劉洪超，楊小龍，蔡林衡，王靜怡，馮艷銘

關(guān)于代謝酶基因多態(tài)變異性與肺癌易感性的相關(guān)性研究，其中有關(guān)細胞色素P4502D6 (CYP2D6)的基因多態(tài)性[1]與肺癌易感性的研究報道已有不少，但各研究結(jié)果卻不完全一致。本文采用Meta分析方法對中國5地區(qū)的相關(guān)研究進行了綜合客觀的評價，以期為肺癌的防治策略提供有意義的參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1一般資料所選研究對象(包括病例與對照)均為性別、年齡、民族及職業(yè)不限，每個研究病例與對照者均居住在同一地區(qū)，所有病例均為經(jīng)病理學診斷以及肺部重復X線攝片或CT診斷確診的肺癌患者，對照者均為非腫瘤和非肺部其他疾病者。

1.2文獻檢索通過數(shù)據(jù)庫檢索(包括萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed)途徑收集國內(nèi)1999～2010年公開發(fā)表的關(guān)于肺癌基因多態(tài)性的研究文獻共6篇，檢索策略為“肺癌 and CYP2D6 and 基因多態(tài)性”。

1.3文獻資料入選標準肺部原發(fā)癌，病理學診斷確診；有關(guān)CYP2D6 T188T基因多態(tài)性與各型肺癌易感性的病例對照研究；研究方法相似；有綜合的統(tǒng)計指標：比值比(OR)；匯總的結(jié)果可用相應的統(tǒng)計指標表達。根據(jù)以上納入標準，共納入5篇文獻，分別發(fā)表于《環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學》[2]、《腫瘤》[4]、《中國肺癌雜志》[5-6]、《Mutation Research》[7]，累積病例557例，對照603例。

1.4統(tǒng)計分析方法以比值比(OR)[6]作為評價肺癌與易感基因型聯(lián)系強度指標，采用Meta分析進行數(shù)據(jù)合并。異質(zhì)性檢驗采用Q統(tǒng)計量法[8]，若研究間無顯著異質(zhì)性(P>0.05)，采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并；若存在顯著異質(zhì)性(P<0.05)，則采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)的合并分析。發(fā)表性偏倚的評估采用繪制漏斗圖評價。

2 結(jié)果

按照材料與方法所述，共5篇文獻入選，這些文獻均報道了CYP2D6 C188T基因型和肺癌易感性的關(guān)系，入選文獻共有557例病人，對照603例，基因多態(tài)型檢測采用聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)。各文獻研究方法均為病例對照研究，肺癌診斷標準明確，肺癌患者吸煙狀況、年齡均與對照均衡匹配，對照均來源于健康人群，5個研究的地區(qū)分布有一定代表性，各研究特點及基因型分布，見表1，其中文獻將雜合子C188T和純合子C188C基因型合并作為野生型與突變型T188T進行對比分析。

表1 病例組與對照組CYP2D6 非T188T單核苷酸基因多態(tài)性與肺癌關(guān)系

分別對病例組和對照組CYP2D6非T188T單核苷酸基因多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系進行Meta分析，結(jié)果顯示：不考慮是否吸煙時，5個研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果具有同質(zhì)性(Q值=0.32，df=4，P=0.99，I2=0%)，采用固定效應模型進行合并效應量的分析，OR合并=1.59，95%CI為1.25～2.01，病例組與對照組非T188T基因型差異有統(tǒng)計學意義(Z =3.80，P<0.05)，非T188T基因型與肺癌呈正相關(guān)，提示非T188T基因型是肺癌發(fā)生的危險因素，突變型T188T成為保護因素，而降低肺癌發(fā)生的易感性。

發(fā)表性偏倚的評估，采用繪制漏斗圖評價，由于納入的研究數(shù)量較少，樣本量小的研究精度低，分布在漏斗圖底部，樣本量較大的研究精度高，分布在漏斗圖頂部，向中間集中，基本對稱，無明顯發(fā)表性偏倚，但納入的研究存在樣本量少的問題。

3 討論

吸煙和環(huán)境化學致癌物是肺癌的主要誘因，它們多為間接致癌物，需經(jīng)Ⅰ相酶如細胞色素P450代謝活化生成終致癌物，與DNA等生物大分子結(jié)合并啟動致癌過程，CYP2D6為肝臟中重要的Ⅰ相代謝酶，參與煙草中特異性亞硝胺類及煙堿的代謝，由于其對環(huán)境致癌物的生物轉(zhuǎn)化作用決定了個體對肺癌的易感程度[9]。CYP2D6表型和基因型有顯著的種族差異，亞洲人常見的單核昔酸多態(tài)之一是CYP2D6外顯子1 C188→T 突變，造成Pro34被ser氨基酸取代，導致編碼的酶不穩(wěn)定，降低CYP2D6 的活性，減少對前致癌物的代謝，從而可能影響個體肺癌易感性。利用病例對照研究方法和PCR-RFLP技術(shù)，分析遺傳變異在病例與對照中的分布差異，進行肺癌的遺傳關(guān)聯(lián)性研究，篩選肺癌高危人群的易感基因[12]。本研究通過對中國河南、四川、江蘇、北京、廣東5地區(qū)人群CYP2D6 C188T位點單核昔酸多態(tài)性與肺癌易感性的研究進行了Meta分析，提示攜帶CYP2D6非T188T基因型的個體屬肺癌高危險人群，突變型T188T基因型在肺癌發(fā)生中可能作為保護因素而降低肺癌的易感性。

Meta分析通過增大樣本含量，減少隨機誤差所致的差異，從而增大了檢驗效能和效應量的估計精度。同時探討多個研究結(jié)果間的異質(zhì)性，將不一致的研究結(jié)果進行定量綜合，解決了分歧問題，通過該研究了解了腫瘤遺傳關(guān)聯(lián)性研究的常用方法，掌握了Meta分析的基本方法，為進一步分析CYP2D6 C188T位點單核昔酸多態(tài)性與肺癌的易感性和吸煙狀態(tài)的研究打下基礎。

參考文獻：

[1] 陶恩祥,劉焯霖,邵明,等.中國漢族人細胞色素P450 2D6基因特點研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,1998,6(6):16-17.

[2] 燕貞,吳擁軍,吳逸明.CYP2D6 C188T單核苷酸多態(tài)與肺癌易感性[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學,2007, 24(2): 167-169.

[3] 陳森清,許林,馬國建,等.CYP2D6遺傳多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的研究[J].腫瘤,2004,24(2):167-169.

[4] 郭占林,周清華,朱文,等.代謝酶CYP2D6基因多態(tài)性與肺癌易感性的病例對照研究[J].中國肺癌雜志,2005,8(2):89-94.

[5] Gao Y,Zhang Q.Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese[J].Mutation Research,1999,444 (2):441-449.

[6] 王建華.流行病學[M].第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:59-72.

[7] 顧艷斐,張樹才,賴百塘,等.代謝酶基因多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的研究[J].中國肺癌雜志,2004,7(2):112-117.

[8] 王家良.循證醫(yī)學[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:54-65.

[9] Zienolddiny S,Campa D,Lind H,et al.A comprehensive analysis of phase I and phase II metabolism gene polymorphism s and risk of non small cell lung cancer in smokers[J].Carcinogenesis,2008,29(6):1164-1169.