王 馳綜述，李 強(qiáng)審校

綜述

視黃醇結(jié)合蛋白4與妊娠糖尿病相關(guān)性的研究進(jìn)展

王 馳綜述，李 強(qiáng)審校

視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein4，RBP4)是一種新發(fā)現(xiàn)的的脂肪因子，其在脂代謝和能量平衡中發(fā)揮重要作用。目前多數(shù)研究表明，RBP4是胰島素抵抗的獨(dú)立相關(guān)因素。妊娠糖尿病患者糖耐量異常和胰島素抵抗均高于正常妊娠者，許多研究顯示，妊娠糖尿病患者血清RBP4明顯升高，但亦有不同觀點(diǎn)，RBP4與妊娠糖尿病相關(guān)性受到了人們的關(guān)注。

視黃醇結(jié)合蛋白4;妊娠糖尿病;胰島素抵抗

0 引 言

脂肪組織是一個(gè)內(nèi)分泌器官，它分泌的具有活性的因子稱為脂肪因子，它在局部和外周組織均起作用。無(wú)論是成人、兒童還是青少年，脂肪因子在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。RBP4是最近新發(fā)現(xiàn)的與肥胖癥有關(guān)的一種脂肪因子，尤其在妊娠糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征方面有著一定的關(guān)系，也有些臨床數(shù)據(jù)對(duì)此有所爭(zhēng)議。本文概述了RBP4與妊娠糖尿病以及與胰島素抵抗相關(guān)性的內(nèi)容。

1 RBP4結(jié)構(gòu)及其胰島素抵抗相關(guān)性

RBP4基因位于10q，mRNA全長(zhǎng)941bp，其編碼的蛋白質(zhì)由181個(gè)氨基酸組成，主要由肝分泌，廣泛分泌于人體血清、腦脊液、尿液及其他體液中。RBP4是一種在循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)視黃醇(Retinol)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它將視黃醇從肝轉(zhuǎn)運(yùn)到外周組織中［1］。在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，視黃醇結(jié)合蛋白與視黃醇、甲狀腺素運(yùn)載蛋白形成三聚體，將視黃醇運(yùn)送至體內(nèi)特定的靶組織和器官，發(fā)揮其主要作用［2］。

Abel等［3］2001年首次發(fā)現(xiàn)特異性敲除葡萄糖運(yùn)載體4(glucose transporter 4，GLUT4)的小鼠在肌肉和肝組織中，發(fā)生了胰島素抵抗［3］。Yang等［4］在制作脂肪組織胰島素抵抗模型的過程中則首次發(fā)現(xiàn)，在特異性GLUT4基因小鼠的脂肪組織中 RBP4 mRNA較野生型高2～3倍，而在過表達(dá)GLUT4小鼠的脂肪組織中，RBP4 mRNA較野生型降低54%。在多種遺傳和飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠模型中，血清RBP4水平均顯著升高，且血清RBP4水平與胰島素水平呈顯著正相關(guān)。在高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠中也同樣觀察到其附睪脂肪組織的RBP4表達(dá)明顯增加，這提示RBP4也由脂肪組織分泌。Yang等［4］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，RBP4促使肌肉組織發(fā)生胰島素抵抗，此外，RBP4還可直接誘導(dǎo)肝磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因的表達(dá)，增加肝糖輸出，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生。由此發(fā)現(xiàn)RBP4參與了肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

2 RBP4與妊娠糖尿病的關(guān)系

2.1 RBP4與妊娠糖尿病的正相關(guān) 與正常妊娠者相比，研究發(fā)現(xiàn)，妊娠糖尿病患者血清RBP4濃度高于正常妊娠對(duì)照組婦女的血清RBP4［5］。在2組間糖篩檢查孕周、血壓、胎次及被動(dòng)吸煙史等無(wú)明顯差異(均P＞0.05)情況下，可以發(fā)現(xiàn)血清RBP4水平與孕期體重指數(shù)、三酰甘油、糖篩檢查1 h血糖、空腹血糖及糖負(fù)荷后2 h血糖、空腹胰島素及糖負(fù)荷后2 h胰島素、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、以及胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)呈正相關(guān)，而與早期相胰島B細(xì)胞分泌功能無(wú)明顯相關(guān)性［5－6］。除了與正常的妊娠者相比，妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)患者與妊娠期糖耐量異常的孕婦相比，血清RBP4亦有明顯的增加。

從體重增加角度研究，可以發(fā)現(xiàn)超重［體重指數(shù)(bady mass index，BMI)≥27］孕婦的血清RBP4含量明顯高于體重正常的孕婦［7］。有研究發(fā)現(xiàn)孕前肥胖的孕婦，無(wú)論是否患有GDM，其血清RBP4水平均高于孕前BMI正常的孕婦［8］。

Ortega-Senovilla等［9］發(fā)現(xiàn)，GDM患者RBP4的增高不僅體現(xiàn)在母體的血清中，與正常妊娠者相比，在臍血中GDM患者RBP4也出現(xiàn)了一定的升高，這種升高同時(shí)伴有著母體血清中血清葡萄糖、胰島素、胰島素葡萄糖比值、HOMA的增高［9］，說明RBP4的增高可能與胰島素抵抗有一定的相關(guān)性。

對(duì)妊娠孕婦循環(huán)中RBP4含量增加的原因上分析可見，與正常妊娠者相比，在GDM患者中血清RBP4的濃度和RBP4在皮下脂肪組織的表達(dá)均有明顯增加，在內(nèi)臟組織與胎盤組織中與健康對(duì)照組相比無(wú)明顯不同，并且在胎盤組織中RBP4的含量要比皮下脂肪組織和內(nèi)臟脂肪組織中RBP4的含量要少。孕婦循環(huán)中的RBP4的含量與其皮下脂肪組織中mRNA表達(dá)的程度正相關(guān)，即在GDM患者中，皮下脂肪組織的RBP4的表達(dá)增加，可能是引起循環(huán)中RBP4增加的相關(guān)因素［10］。

不僅在適齡的妊娠糖尿病產(chǎn)婦中，血清RBP4水平高于血糖正常的適齡產(chǎn)婦，即使在高齡產(chǎn)婦中，無(wú)論其是否患有妊娠糖尿病，其血清中的RBP4水平均高于血糖正常的適齡產(chǎn)婦［11］。

將妊娠期婦女作為一個(gè)整體，與非妊娠期健康對(duì)照組的婦女相比，妊娠期婦女HOMA-IR顯著升高，在校正了年齡、體重指數(shù)及血壓等情況后可以得出妊娠期婦女的血清RBP4顯著高于非妊娠期婦女［5］。而這個(gè)結(jié)果與Su等［12］在比較妊娠期婦女與非妊娠期婦女血清RBP4濃度的結(jié)論相一致。

胰島素治療糖尿病的過程中，血糖、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白水平均會(huì)有明顯的改變［13］。Klein等［14］研究發(fā)現(xiàn)，確診GDM后使用胰島素治療的孕婦，血清RBP4出現(xiàn)明顯增高，回歸分析發(fā)現(xiàn)，此時(shí)RBP4與GDM患者血清葡萄糖、糖化血紅蛋白有著密切的相關(guān)性。這說明，RBP4對(duì)妊娠糖尿病的診斷有著一定的指導(dǎo)意義。因此與其他危險(xiǎn)因素一樣，積極測(cè)量RBP4濃度會(huì)有助于預(yù)測(cè)婦女發(fā)展為妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)［14］。Maghbooli等［15］在實(shí)驗(yàn)中不僅發(fā)現(xiàn)，GDM患者的RBP4水平明顯高于正常妊娠者，并且當(dāng)妊娠者RBP4≥42 μg/ml時(shí)，可預(yù)測(cè)發(fā)展為妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，并且產(chǎn)后有32.6%的妊娠糖尿病患者患有代謝綜合征，而10.5%的健康的妊娠婦女概率患有代謝綜合征。

2.2 RBP4與妊娠糖尿病的胰島素抵抗之間存在的爭(zhēng)議 通過對(duì)HOMA-IR的檢測(cè)，Saucedo等［16］發(fā)現(xiàn)與正常妊娠者相比，GDM患者在孕中確實(shí)有著明顯胰島素抵抗，在產(chǎn)后，部分GDM患者瘦素的分泌和胰島素抵抗仍繼續(xù)增加，并且葡萄糖耐量繼續(xù)惡化。雖然在孕中與產(chǎn)后胰島素抵抗增加，但GDM患者的RBP4濃度卻始終無(wú)明顯改變。相反，RBP4在糖耐量正常妊娠者的孕中和產(chǎn)后，均與胰島素抵抗有著明顯的正相關(guān)。

妊娠婦女于孕期總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白等水平升高［17］。Khovidhunkit等［18］研究發(fā)現(xiàn)，RBP4與三酰甘油正相關(guān)，但穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估與胰島素敏感性定量檢查指數(shù)顯示，RBP4與胰島素抵抗無(wú)關(guān)。其分析認(rèn)為之所以與其他評(píng)估結(jié)論不同，是因?yàn)楹笳邩颖玖坎蛔恪⒃囼?yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷、檢測(cè)方法過于單一的原因［18］。

Krugluger等［19］為了防止檢測(cè)方法單一，通過EIA和Western blot 2種方法檢測(cè) RBP4水平，在GDM患者中仍較正常妊娠者低。實(shí)驗(yàn)中GDM組的年齡和BMI、HOMA-IR等各項(xiàng)較正常妊娠組均高，這可能是導(dǎo)致RBP4水平下降的原因之一。但即使進(jìn)一步調(diào)整了以上因素后，結(jié)果仍無(wú)明顯改變。

臨界肥胖的妊娠婦女，也應(yīng)用EIA和Western blot 2種方法來檢測(cè)血清RBP4，糖尿病組和非糖尿病組的妊娠婦女其RBP4濃度無(wú)明顯的差別［20］，而這個(gè)與Krugluger等［19］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。檢測(cè)了視黃醇數(shù)值，數(shù)據(jù)證實(shí)無(wú)論是視黃醇，還是循環(huán)中的RBP4在GDM和正常妊娠者中均無(wú)明顯的不同，而這些數(shù)據(jù)再一次認(rèn)為RBP4與胰島素抵抗無(wú)明顯的相關(guān)性［21］。

RBP4在動(dòng)物模型中，是一種與肥胖和胰島素抵抗有密切聯(lián)系的脂肪因子［3－4］。它也被認(rèn)為是一個(gè)對(duì)肥胖、胰島素抵抗、妊娠糖尿病和代謝綜合征聯(lián)［5－6，9－12，14－15］系有著深遠(yuǎn)影響的脂肪因子。然而也有研究認(rèn)為RBP4水平或RBP4基因表達(dá)與胰島素抵抗、肥胖等方面無(wú)明顯聯(lián)系［22］，這與Van Eynatten等［23］研究相一致。這很可能某些因素影響了實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)及結(jié)果，從而影響了對(duì)二者關(guān)系的判斷，譬如，篩選人口的不同遺傳背景、年齡、家族史等，均會(huì)成為干擾數(shù)據(jù)的因素。而收集及檢測(cè)樣本方法的不同，標(biāo)本的數(shù)量也一定會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)有所干擾［18］，在應(yīng)用數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)盡量考慮可能出現(xiàn)的影響因素。

3 RBP4影響妊娠糖尿病的機(jī)制

妊娠糖尿病與胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能缺陷有關(guān)，而RBP4不僅與胰島素抵抗有關(guān)，還影響胰島素分泌功能，其可能是誘發(fā)妊娠糖尿病的重要因素之一，現(xiàn)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與以下因素有關(guān):①RBP4破壞了肌肉組織中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑，RBP4可能主要通過降低磷脂酰肌醇-3激酶的活性和胰島素受體底物-1的磷酸化，而破壞了即溶組織中胰島素的作用［19］;②RBP4促進(jìn)肝糖原輸出，磷酸烯醇式丙酮酸激酶(phosphoenolpyruvate carboxkinase，PEPCK)是肝臟葡萄糖異生的關(guān)鍵酶之一，RBP4直接或間接調(diào)節(jié)使肝PEPCK的表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)糖異生［4］;③還有學(xué)者從基因水平進(jìn)行研究，推測(cè)RBP4的遺傳變異與胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生有密切的聯(lián)系［24］。

綜上所述，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同并證明了RBP4與妊娠糖尿病及胰島素抵抗有著明顯的正相關(guān)性，RBP4是胰島素抵抗和代謝綜合征發(fā)展早期的重要影響因素之一。盡管有學(xué)者存在不同的觀點(diǎn)，但還需在今后的研究中進(jìn)一步討論與研究。RBP4推動(dòng)了對(duì)妊娠糖尿病、胰島素抵抗的研究，并已成為現(xiàn)今最受人關(guān)注的脂肪因子之一。

［1］ Newcomer ME，Ong DE.Plasma retinol binding protein:structure and function of the prototypic lipocalin［J］.Biochim Biophys Acta，2000，1482(1-2):57-64.

［2］ Naylor HM，Newcomer ME.The structure of human retinolbinding protein(RBP)with its carrier protein transthyretin reveals an interaction with the carboxy terminus of RBP［J］.Biochemistry，1999，38(9):2647-2653.

［3］ Abel ED，Peroni O，Kim JK，et al.Adipose-selective targeting of the GLUT4 gene impairs insulin action in muscle and liver［J］.Nature，2001，409(6821):729-733.

［4］ Yang Q，Graham1 TE，Mody N，et al.Serum retinol binding protein 4 cont ributes to insulin re2 sistance in obesity and type 2 diabetes［J］.Nature，2005，436(7049):356-362.

［5］ 蘇玉霞，晏 裙，洪 杰，等.血清視黃醇結(jié)合蛋白4在妊娠糖尿病患者中顯著升高［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26(6):468-470.

［6］ Choi SH，Kwak SH，Youn BS，et al.High plasma retinol binding protein-4 and low plasma adiponectin concentrations are associated with severity of glucose intolerance in women with previous gestational diabetes mellitus［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93(8):3142-3148.

［7］ 宮云霞，李增彥.視黃醇結(jié)合蛋白4與妊娠糖尿病的關(guān)系［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2010，19(3):212-213.

［8］ 陳震宇，杜 鵑.妊娠肥胖、妊娠期糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4水平的變化及其相關(guān)影響因素［J］.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，40(5):465-468.

［9］ Ortega-Senovilla H，Schaefer-Graf U，Meitzner K，et al.Gestational diabetes mellitus causes changes in the concentrations of adipocyte fatty acid-binding protein and other adipocytokines in cord blood［J］.Diabetes Care，2011，34(9):2061-2066.

［10］ Kuzmicki M，Telejko B，Wawrusiewicz-Kurylonek N，et al.Retinol-binding protein 4 in adipose and placental tissue of women with gestational diabetes［J］.Gynecol Endocrinol，2011，27 (12):1065-1069.

［11］ Mazaki-Tovi S，Romero R，Vaisbuch E，et al.Retinol-binding protein 4:a novel adipokine implicated in the genesis of LGA in the absence of gestational diabetes mellitus［J］.J Perinat Med，2010，38(2):147-155.

［12］ Su YX，Hong J，Yan Q，et al.Increased serum retinol-binding protein-4 levels in pregnant women with and without gestational diabetes mellitus.Diabetes Metab［J］.2010，36(6 Pt 1):470-475.

［13］ 張 穎，李冬梅，李 倩，等.甘精胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者丙二醛及C反應(yīng)蛋白水平的影響［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2011，24(1):49-54.

［14］ Klein K，Bancher-Todesca D，Leipold H，et al.Retinol-binding protein 4 in patients with gestational diabetes mellitus［J］.J Womens Health(Larchmt)，2010，19(3):517-521.

［15］ Maghbooli Z，Hossein-Nezhad A，Mirzaei K，et al.Association between retinol-binding protein 4 concentrations and gestational diabetes mellitus and risk of developing metabolic syndrome after pregnancy［J］.Reprod Sci，2010，17(2):196-201.

［16］ Saucedo R，Zarate A，Basurto L，et al.Relationship between circulating adipokines and insulin resistance during pregnancy and postpartum in women with gestational diabetes［J］.Arch Med Res，2011，42(4):318-323.

［17］ 張 承，李翰卿，梁元姣，等.妊娠婦女血清脂類及氧化性型低密度脂蛋白濃度的動(dòng)態(tài)變化和臍血血脂特征［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2011，24(4):364-367.

［18］ Khovidhunkit W，Pruksakorn P，Plengpanich W，et al.Retinolbinding protein 4 is not associated with insulin resistance in pregnancy［J］.Metabolism，2012，61(1):65-69.

［19］ Krugluger W，Krzyzanowska K，Zemany L，et al.Serum concentrations of retinol2 binding protein 4 in women with and without gestational diabetes［J］.Diabetologia，2008，51(7):1115-1122.

［20］ Ueland T，Dalsoren T，Voldner N，et al.Retinol-binding protein-4 is not strongly associated with insulin sensitivity in normal pregnancies［J］.Eur J Endocrinol，2008，159(1):49-54.

［21］ Tepper BJ，Kim YK，Shete V，et al.Serum retinol-binding protein 4(RBP4)and retinol in a cohort of borderline obese women with and without gestational diabetes［J］.Clin Biochem，2010，43(3):320-323.

［22］ Qi Q，Yu Z，Ye X，et al.Elevated retinol-binding protein 4 levels are associated with metabolic syndrome in Chinese people［J］.J Clin Endoerinol Metab，2007，92(12):4827-4834.

［23］ Van Eynatten M，Lapper PM，uu D，et al.Retinol-binding protein 4 is associated with components of the metabolic syndrome，but not with insulin resistance，in men with type 2 diabetes or coronary artery disease［J］.Diabetologia，2007，50(9):1930-1937.

［24］ Craig RL，Chu WS，Elbein SC.Retinol binding p rotein 4 as a candidate gene for type 2 diabetes and p rediabetic inter mediate traits［J］.Mol GenetMetab，2007，90(3):338-344.

Research progress on the relationship between retinol binding protein 4 and gestational diabetes

WANG Chireviewing，LI Qiangchecking
(Department of Endocrine and Metabolic Diseases，The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin150001，Heilongjiang，China)

Retinol binding protein 4(RBP4)is a newly discovered adipocytokine that plays an important role in lipid metabolism and energy balance.At present，most studies have shown that RBP4 is an independent factor associated with insulin resistance.The incidences of impaired glucose tolerance and insulin resistance in patients with gestational diabetes are higher than those in normal pregnancy，many studies have shown that patients with gestational diabetes have significant high level of serum RBP4，but different points of view also exist.The role of RBP4 in gestational diabetes is drawing attentions.

Retinol binding protein 4;Gestational diabetes mellitus;Insulin resistance

R587.1

A

1008-8199(2012)08-0868-04

教育部博士學(xué)科點(diǎn)科研基金(200802260007)

150001哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科［王 馳(醫(yī)學(xué)碩士研究生)、李 強(qiáng)］

李 強(qiáng)，E－mail:hrblq@yahoo.com.cn

2012-01-30;

2012-03-28)

(責(zé)任編輯:繆 琴;英文編輯:郭聯(lián)慶)