賀立新，盧大華

（1.湘潭職業(yè)技術學院，湖南 湘潭 411104；2.中南大學，湖南 長沙 410006）

大腦海馬位于腦顳葉，因彎曲形狀似海馬而得名，它的主要功能有：學習、記憶、空間導航以及調節(jié)神經內分泌和自主神經活動[1]。目前，海馬是大腦研究最多最廣泛的區(qū)域，CA3區(qū)錐體神經元發(fā)育的研究已經得到了相當?shù)年P注，突觸活性的長時程增強[2]（1ong-term potentiation，LTP）是對海馬突觸可塑性研究的經典模型，是與學習記憶密切相關的神經突觸可塑性的生物學基礎[3]。

海馬體是大腦中興奮發(fā)作閾值很低的部位，很多精神性疾?。ū热绨d癇）的發(fā)作與其關系較大，另外，在阿茲海默病中，海馬也是首先受到損傷的區(qū)域：表現(xiàn)癥狀為記憶力衰退以及方向知覺的喪失，這類患者非常“健忘”[4]。相關損害可引起海馬區(qū)錐體神經元萎縮（樹突長度縮短）、樹突棘密度降低，從而導致出現(xiàn)記憶問題和迷惑癥狀[5]；雙側海馬損害則無法形成或保留新的記憶，導致順行性遺忘。在海馬神經元樹突尤其是樹突棘上，存在有大量小電導鈣激活鉀通道，這種通道可能與超極化后電位相關，對錐體神經元的興奮起非常重要的作用，而且這種通道的分布密度決定興奮性的大小，很多神經精神性疾病與錐體神經元樹突上的這種鉀離子通道有關[6]，樹突上鉀通道數(shù)目的減少與活性降低可以導致樹突神經元興奮性增高，從而產生神經元的持續(xù)放電，在慢性應激模型的研究中，應激組大鼠海馬CA3錐體細胞數(shù)量明顯減少，樹突總長度明顯縮短，不僅如此，CA3區(qū)錐體細胞的超微結構也有明顯改變：細胞體積變小、固縮、胞漿凝固、密度增加、細胞器模糊不清，數(shù)量減少。這些結構的改變，表明海馬CA3區(qū)錐體細胞功能的降低。但是這種慢性應激對海馬損傷的具體機制尚不清楚，這種損傷機制目前認為可能與高糖皮質激素血癥有關。有報道從化學介質角度研究研究海馬神經元結構發(fā)現(xiàn)：鈣結合素（calbindin，CB）與人胎海馬結構內含神經元的發(fā)育有關[7]，其中鈣結合蛋白：小白蛋白（parvalbumin）可以影響免疫反應性（PV-IR）神經元的發(fā)育，PV-IR神經元染色及突起分支隨著胎齡增大而逐漸增加，與此同時多極神經元的數(shù)量也逐漸增加。小白蛋白（PV）的含量在老年性癡呆、癲癇等疾病中發(fā)生明顯變化，PV含量的變化可通過調節(jié)GABA神經元的放電活動來改變局部區(qū)域神經元的活動，PV在特定神經元內的存在具有重要的機能意義。有實驗通過免疫組織化學技術對正常大鼠海馬的光鏡觀察，發(fā)現(xiàn)在海馬錐體神經元內廣泛分布有5-羥色胺（5-HT）遞質，該遞質可影響神經元突觸結構的改變，產生突觸前易化和長時敏感化，并可以使神經元內的c-AMP濃度明顯升高，進而激活有關調節(jié)基因和效應的轉錄和表達，使細胞合成更多的蛋白質及調節(jié)突觸結構的變化。因此，當神經活動時，在固定的神經環(huán)路，只要改變遞質的表型而無需形成新的突觸就可以改變信息的交流，在腦缺血動物模型中，短暫性腦缺血可導致海馬區(qū)神經元發(fā)生遲發(fā)型死亡，引起海馬區(qū)錐體神經元發(fā)生不同程度的病理生理改變：錐體細胞排列疏松，層數(shù)減少，胞漿內尼氏體消失、神經纖維排列紊亂、細胞核變小、核仁消失，海馬區(qū)有明顯變性、壞死的錐體細胞；海馬錐體細胞的這種結構改變影響其正常功能。

1 海馬分區(qū)

海馬皮質根據(jù)其形態(tài)結構差異，可分為四個亞區(qū)：即CA1、CA2、CA3、CA4，其中CA4區(qū)與齒狀回緊密相鄰，CA1區(qū)與下托相連接，錐體神經元是海馬神經元中的主神經元，分布于海馬CA1～CA4區(qū)內[8]。錐體神經元長徑20～30μm，短徑10～20μm。CA1區(qū)排列2～3層，CA3區(qū)的細胞數(shù)是CA1區(qū)的1.5～2.0倍，排列疏松，最多可達10層；CA2區(qū)排列緊密，但不與苔蘚纖維（mossy fiber）形成突觸，只接受下丘腦乳頭上區(qū)的傳入纖維。海馬本部CA3區(qū)的錐體神經元不僅能夠接受來自于苔狀纖維的傳入沖動外，還能夠接受其他皮質（比如內嗅皮質Ⅱ層）或皮質下結構的傳入信息[8]。CA3區(qū)的主神經元錐體神經元數(shù)量多，且功能完善，是大腦海馬中重要的神經元。

2 結構發(fā)育

探索人體大腦海馬CA3區(qū)錐體神經元的發(fā)育過程及其規(guī)律對研究大腦海馬的發(fā)育及其功能具有重要意義。CA3區(qū)神經元錐體神經元結構發(fā)育是一個研究重點。Seress等[9]觀察了猴子海馬CA3區(qū)錐體神經元的發(fā)育，錐體神經元呈現(xiàn)增長性趨勢。賀曉舟等[13]通過電子顯微鏡對成年和老齡Wistar大鼠海馬CA3區(qū)錐體神經元的微細研究發(fā)現(xiàn)：老齡組大鼠與成年組大鼠相比，其海馬CA3區(qū)錐體神經元出現(xiàn)明顯的形態(tài)學變化：核仁體積減少，核膜出現(xiàn)內陷，線粒體腫脹、變性。該研究認為：大鼠海馬CA3區(qū)錐體神經元的微細結構在衰老過程中有退行性改變。李長雨等[10]通過HE和硫堇染色方法，觀察人胎海馬組織形態(tài)學發(fā)育，研究結論為：人體胎兒從17孕周開始錐體神經元內細胞層開始出現(xiàn)小部分尼氏體；尼氏體數(shù)量隨胎齡及細胞胞體體積增大而增加，顏色逐漸變深。寧薇等[11]通過對大鼠海馬CA3區(qū)椎體神經元的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠神經元樹突發(fā)育的關鍵時期是胚胎的第7－14天，在這一發(fā)育時期內，錐體神經元樹突干上的生長錐和樹突絲生長發(fā)育比較活躍，相互之間逐漸形成觸，因而隨胎齡增長整個樹突樹逐漸復雜并發(fā)育成熟；錐體神經元在發(fā)育早期可以產生相對多的樹突絲以及生長錐，樹突絲和生長錐可以進行活躍的伸縮運動并與軸突相接觸，從而促使突觸的形成，突觸形成以后，樹突絲逐漸變粗變短，構成相對穩(wěn)定的樹突棘，與此同時也形成了大量的興奮性突觸[12]?？傊谡麄€樹突的發(fā)育過程中：樹突絲、樹突棘、樹突樹的發(fā)育關聯(lián)密切而且至關重要。

3 功能

CA3區(qū)錐體神經元相關功能作用也是一個研究重點。Seress等[13]報道了猴子海馬CA3區(qū)錐體神經元形態(tài)的發(fā)育，海馬CA3錐體神經元隨胎齡呈現(xiàn)增長性趨勢。吳金英等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠發(fā)育早期階段，腦源性神經營養(yǎng)因子分布于海馬CA3錐體神經元細胞間質，而生后10～20天的發(fā)育期內，海馬CA3區(qū)錐體神經元可合成腦源性神經營養(yǎng)因子，并且該營養(yǎng)因子可沿錐體神經元軸突順行運輸、傳遞信息。王斌等研究發(fā)現(xiàn)，延遲整流鉀電流（IK）在大鼠海馬錐體神經元的發(fā)育過程中逐漸增加，并伴隨有通道激活動力學和藥理學特性的改變，這種變化可能對促進海馬錐體神經元的形態(tài)結構發(fā)育成熟以及逐步增強海馬神經元相應的認知功能密切相關。

海馬錐體神經元形態(tài)結構的發(fā)育、軸突的生長以及突觸形成與修飾過程中另外一個非常重要的因素是：一氧化氮，一氧化氮可以引導神經元軸突向靶細胞遷移并影響鄰近神經元的生長發(fā)育與突觸形成[15]；與此同時，在海馬神經元生長發(fā)育過程中，還伴隨磷酸化周期素依賴激酶2（CDK2）與磷酸化視網膜母細胞瘤（Rb）蛋白的相應增加，研究發(fā)現(xiàn)這些磷酸化細胞周期相關蛋白可能參與了海馬神經元的凋亡，從而導致海馬神經元數(shù)量隨年齡增加而逐漸減少。另外海馬內的應激性調節(jié)因子促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）也可能通過加速樹突棘的退縮，導致神經元樹突丟失。吳金英等研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)育早期大鼠海馬CA3區(qū)腦源性神經營養(yǎng)因子分布于細胞周圍間質，而生后10～20天發(fā)育期間，CA3區(qū)錐體神經元合成腦源性神經營養(yǎng)因子并可沿神經元軸突順行運輸、傳遞信息。王斌等研究發(fā)現(xiàn)，延遲整流鉀電流（IK）在大鼠海馬錐體神經元的發(fā)育過程中逐漸增加，并伴隨有通道藥理學特性以及激活動力學特點的改變，這些特征性變化也在促進海馬錐體神經元形態(tài)結構成熟以及逐步增強認知功能有關。

4 結語

CA3區(qū)錐體神經元是是海馬中的重要神經元，數(shù)量多，功能完善。探索人體大腦海馬CA3區(qū)錐體神經元的發(fā)育過程及其規(guī)律對研究大腦海馬錐體神經元的形態(tài)發(fā)育及其功能的完善具有非常重要的意義。然而，在現(xiàn)階段有關海馬神經元發(fā)育的研究對象主要集中于大鼠、猴、兔等動物方面，而在人胎海馬CA3區(qū)錐體神經元形態(tài)發(fā)育過程的研究卻十分缺乏，隨著科學研究的進一步深入，人胎海馬CA3區(qū)錐體神經元發(fā)育過程及其相關功能將逐漸得以闡明。

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