周亮亮綜述，王 璟審校

0 引 言

人類EAT是指位于心肌和臟層心包之間的脂肪，包括冠狀動脈周圍脂肪。正如同其他內(nèi)臟脂肪組織(visceral adipose tissue，VAT)，EAT是一個能量蓄積器官和內(nèi)分泌器官，其病理生理學行為如同一個處于前炎癥狀態(tài)的內(nèi)分泌組織，能分泌多種促炎及抗炎細胞因子［1］。由于EAT在解剖位置上接近冠狀動脈管壁和心肌層，因此可能在動脈粥樣硬化和心肌脂肪變性中發(fā)揮重要作用。目前，隨著兒童和成年人肥胖率的增高，VAT異常增多已成為心血管疾病的重要危險因素。因此，EAT及其釋放脂肪因子與冠心病進展之間的關系已越來越受到關注。

人類研究證實，心外膜脂肪作為內(nèi)臟脂肪的一部分，與人體脂肪總量沒有明確的相關性。因此，體重指數(shù)(body mass index，BMI)這種反映全身脂肪含量的指標已不能準確反映內(nèi)臟脂肪的數(shù)量［2］，更不能準確反映心外膜脂肪的數(shù)量。肥胖的其他體表測量指標，如腰圍、腰臀比等受大量皮下脂肪的干擾，且個體誤差較大，也不能很好反映內(nèi)臟脂肪數(shù)量。因此，包括超聲、MRI、多層螺旋CT(multi-slice spiral computed tomography，MSCT)等在內(nèi)的能夠直接評估心外膜脂肪及內(nèi)臟脂肪的影像學測量工具倍受青睞。

1 測量EAT數(shù)量的影像學方法

1.1 心臟超聲檢查 在患者保持左側(cè)臥位時，于標準胸骨旁左室長軸切面，超聲波探頭中線垂直于右室游離壁(解剖上垂直于主動脈瓣環(huán)處)，通常測量(心外膜脂肪厚度＜15 mm時)心肌外層和臟層心包膜之間的無回聲區(qū)空間厚度(因心室舒張期心外膜脂肪受到壓縮，故選取心室收縮末期測量心外膜脂肪最大厚度)，但在心外膜厚度＞15 mm時心外膜在超聲中可顯示為高回聲區(qū)［3］，測量中需注意鑒別。也由學者提出測量前室間溝、左心室游離壁、心尖部ETA厚度優(yōu)于右室游離壁［4］。但這一觀點缺少資料支持。每次需測量至少3～5個心動周期的EAT厚度，并由2名富有經(jīng)驗的技師讀圖，以使得2次讀圖的變異系數(shù)控制在3%以內(nèi)，取各數(shù)據(jù)平均值［3，5］。此方法評估脂肪組織簡單、易行、臨床應用較多。與MRI或CT比較，它是一種無創(chuàng)、迅速且費用相對低廉的測量內(nèi)臟脂肪方法［5］，但因心外膜脂肪厚度在心動周期中處于變化狀態(tài)，其精確性及可重復性難以控制，并且脂肪組織呈三維分布，二維超聲不能完全評估其總量［3，6］。

1.2 MRI檢查 通過快速自旋回波T1加權序列斜軸位掃描，結(jié)合離線工作站半自動程序測量心外膜脂肪的數(shù)量。在心臟舒張末期短軸圖像獲取整個左、右心室EAT的輪廓。手工確定每個掃描層，通過軟件逐層累加產(chǎn)生脂肪量。所有掃描層的數(shù)據(jù)求和后得到總心外膜脂肪量。心外膜脂肪體積乘以密度(0.92 g/cm3)獲得心外膜脂肪重量。通過上述方法評價心外膜脂肪數(shù)量的方法安全、準確、可靠、可重復性較好［7－9］，其與右室游離壁測量的EAT厚度具有較好的相關性［4］。MRI因其在軟組織顯像方面的獨特優(yōu)勢被認為是EAT測量的“金標準”操作［6，10－11］。但其缺點在于較低的空間分辨率，特別在平面尺度上(Z維)，且成像掃描時間長、費用較高，不適合較大樣本的臨床研究。

1.3 CT檢查 掃描時，囑患者屏氣至掃描結(jié)束，保證盡可能小的呼吸運動偽影。掃描范圍:從主動脈弓下開始掃描，包括整個心臟，經(jīng)半自動離線工作站Vollime Viewer專用程序逐層手動跟蹤心包，提取心臟，大多數(shù)學者使用－250～－30 HU這個閾值測量心外膜脂肪體積［12］。隨著低放射劑量“綠色”掃描模式的開發(fā)應用，其掃描時間明顯縮短，同時相比于心臟超聲和MRI檢查，CT掃描可精確到毫米級的心臟薄層，構建心肌和心臟表面三維結(jié)構，且CT可進一步評價冠狀動脈的阻塞程度并對斑塊非鈣化、混合、鈣化的性質(zhì)做出判斷，結(jié)合斑塊鈣化積分等定量積分有助于評價EAT體積和冠脈病變的關系。但是CT不允許非鈣化病變的進一步準確分類，在薄纖維帽的非鈣化斑塊易損性評價方面難以處理。綜上所述，MSCT是一種經(jīng)濟、準確、可靠、可重復性較好且較安全的脂肪測量工具。

1.4 多層單源螺旋CT和雙源CT的比較 傳統(tǒng)的單源CT依賴于掃描時心率必須完全一致，心率有變化的患者即受到限制［13］;其在鑒別不同的組織密度上有一定的限度，不能充分區(qū)分病變的組織特性，使臨床診斷存在一定難度。雙源CT通過2個X射線源和2個探測器采集CT圖像，通過雙源不同能量下的數(shù)據(jù)采集，即2個X射線源以不同的能量設置來工作，成像的時間分辨率達到0.083 s，低于心臟成像要求的0.1 s，使得心臟尤其是冠狀動脈成像不再受到心率的影響。其經(jīng)濟成本與單源CT相當且曝光劑量比傳統(tǒng)CT少50%［14］，在顯示圖像的細節(jié)方面也有明顯的提高。雙源CT對冠心病伴隨心律失常、支架后再狹窄等患者的心臟EAT和血管影像的顯示方面更加出色［15］;可有效擴大臨床研究的樣本量并提高測量精確度。

2 EAT數(shù)量與心血管危險因素及冠心病發(fā)生的關系

2.1 EAT厚度研究 在心外膜脂肪與冠心病相關的臨床研究中，Chaowalit等［16］首次在139例冠心病患者的樣本中證實了心外膜脂肪厚度與冠心病的發(fā)生具有相關性。Eroglu等［17］研究了150名行冠脈造影患者，并認為與冠狀動脈正常者相比，冠心病患者EAT厚度顯著增加，且EAT厚度與冠心病的嚴重程度呈正相關。Iacobellis和Sharma［18］通過超聲測量心外膜脂肪厚度證明其和代謝綜合征及其危險因素VAT數(shù)量、腰圍、血壓、空腹胰島素水平具有相關性［19］。Nelson等［20］分析了 356 例同時行超聲心動圖檢查和CT評價冠脈鈣化積分的患者，相比于EAT厚度 ＜5.0 mm的患者，EAT厚度≥5 mm的患者頸部動脈粥樣硬化斑塊更明顯，但2組的鈣化積分并無顯著區(qū)別，從而提示超聲心動圖測量EAT可以評估動脈粥樣硬化負荷，可成為預測亞臨床冠心病的一個指標。

2.2 EAT體積研究 “Framingham心臟研究”通過對1267名參與者的分析顯示心外膜脂肪及內(nèi)臟脂肪(而非皮下脂肪)與冠心病危險因素、冠狀動脈鈣化積分獨立相關，并認為心外膜脂肪促成冠心病的發(fā)生［21］。在573例健康的絕經(jīng)后女性中發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪與冠心病危險因素和冠狀動脈鈣化積分有較強的相關性［9］;Flüchter 等［6］在使用 MRI 測量EAT的研究中得出了相同的結(jié)論。完全非鈣化斑塊的患者EAT體積顯著小于有斑塊負擔的患者。這些結(jié)果表明，EAT量的積累在已經(jīng)存在的斑塊鈣化發(fā)生之前，也可能先于一般的動脈粥樣硬化的發(fā)展［11，21］。最近國內(nèi)也有研究顯示，冠心病患者心外膜脂肪體積明顯高于非冠心病組，心外膜脂肪體積與冠狀動脈粥樣硬化病變程度高度相關，且與性別相關［22－24］。但也有少數(shù)國外學者認為，在冠心病患者與非冠心病患者之間，心外膜脂肪體積無差異［25］。該項研究發(fā)現(xiàn)，在體重正常的患者中，冠心病患者心外膜脂肪顯著高于非冠心病患者，繼而認為在非肥胖患者中，心外膜脂肪直接影響冠心病的進展。

近年來由于研究方法的改進，運用雙源CT(dual source computed tomography，DSCT)評估 EAT含量與冠狀動脈粥樣硬化的關系［11，22，24，26］。結(jié)果顯示，心外膜脂肪體積與心血管危險因素和冠心病的發(fā)生率以及冠狀動脈病變程度存在較強的相關性，可作為一個新的評估冠心病風險和病變程度的指標［26］。綜合目前各項研究，心外膜脂肪數(shù)量與冠心病的發(fā)生有顯著的相關性［27］。

3 EAT數(shù)量與冠狀動脈病變程度之間的關系

3.1 EAT與冠狀動脈病變程度正相關 在確診冠心病患者中，EAT與冠狀動脈狹窄和粥樣硬化評分呈正相關。Silaghi等［28］對尸體進行研究分析顯示，EAT前后面積在冠心病患者顯著增加且與冠心病的分期呈正相關。Jeong等［29］的研究進一步證實，心外膜脂肪厚度與冠狀動脈狹窄程度有較強的相關性。Ito等［30］在對117例患者的研究中利用MSCT測量EAT體積，光學相關層析技術(optical coherence tomography，OCT)評價動脈粥樣斑塊薄脂質(zhì)斑塊纖維帽(thin-capped fibroatheroma，TCFA)性質(zhì)，結(jié)果顯示心外膜脂肪體積與冠狀動脈斑塊易損性相關，且EAT體積的增加可以作為冠心病患者急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)發(fā)生的預測因素［30］。EAT體積與冠心病的發(fā)生、分型，冠狀動脈病變支數(shù)、鈣化積分存在較強的相關性，是影響Gensini積分的獨立危險因素［23］。

3.2 EAT與冠狀動脈病變程度不相關 少數(shù)研究提示心外膜脂肪的數(shù)量與動脈粥樣硬化的嚴重程度沒有顯著的相關性。Djaberi等［31］對190名行MSCT冠脈檢查患者進行研究認為，冠狀動脈正?；颊叩钠骄耐饽んw積較冠脈粥樣硬化患者心外膜體積顯著減少，但心外膜脂肪的數(shù)量與動脈粥樣硬化的嚴重程度沒有顯著的相關性。Gorter等［25］研究顯示，只有在低體重指數(shù)的患者中，冠脈粥樣硬化及冠脈鈣化的程度越嚴重，心外膜脂肪及冠脈周圍脂肪越多;高體質(zhì)指數(shù)的患者中兩者無明顯相關性。

絕大多數(shù)研究結(jié)果提示，EAT和冠脈硬化嚴重程度具有顯著的相關性，量化EAT對判斷冠心病嚴重程度具有重要意義。Djaberi、Gorter等［25，31］人的研究亦應引起學者們的重視，復查原始資料，分析其統(tǒng)計人群和方法，尋找其結(jié)果差異的可能原因。

4 心外膜脂肪研究前景

4.1 基本研究方法 的改進 選取進行過CT冠脈造影和介入冠脈造影(coronary arteriography，CAG)檢查的病例，以更加準確的測量心外膜脂肪體積，雙重評價以便更準確的評估冠狀動脈狹窄程度;EAT與冠脈斑塊的類型和穩(wěn)定性的關系可通過使用血管內(nèi)超聲和光學相關層析技術對斑塊性質(zhì)進行準確判斷。

4.2 引入系統(tǒng)評分 如使用Syntay評分定量評價EAT數(shù)量與冠狀動脈病變程度的關系，而非簡單定性病變的輕、中、重度。

4.3 明確EAT分泌炎性因子參與動脈粥樣硬化機制 對EAT促進/抑制冠心病發(fā)生及進展的分子機制尚待深入研究，以明確EAT分泌炎性因子(脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、血管內(nèi)皮生長因子及腫瘤壞死因子等)如何參與冠脈硬化內(nèi)皮損傷-反應過程，并明確其在冠脈粥樣硬化形成過程中的作用。近期有學者認為由于冠狀動脈周圍脂肪位置緊鄰冠狀動脈，分泌的炎性介質(zhì)更易直接作用于冠狀動脈，故其與冠狀動脈粥樣硬化的相關性更強，介導冠狀動脈粥樣硬化和斑塊易損的作用更直接［32－33］。

4.4 針對EAT的靶點治療 目前關于EAT與冠心病相關性研究的部分臨床研究忽視了患者使用藥物控制血糖、血脂以及使用β受體阻滯劑的事實，但EAT堆積作為循環(huán)脂質(zhì)在內(nèi)臟沉積的過程必然受此類藥物的影響［34－35］;降脂(如他汀類可修復病理狀態(tài)下EAT釋放舒血管物質(zhì)的缺陷)、降糖(如噻唑烷二酮使糖尿病及代謝綜合征患者全身脂肪減低)、β受體阻滯劑(其對循環(huán)血脂的降低作用)、血管緊張素受體拮抗劑(使過氧化物酶體增值物激活受體基因表達)等藥物對ETA數(shù)量如何產(chǎn)生影響，以及基于這些機制使EAT成為冠心病治療的潛在靶點的價值值得探討［32，35］。

5 結(jié) 語

綜上所述，雖然近年來大量研究表明EAT數(shù)量與冠狀動脈粥樣硬化具有明確的相關性，EAT與冠脈狹窄程度的相關性也得到證實，但這些研究大多為回顧性研究，大樣本的前瞻研究仍然缺乏，關于EAT對冠心病患者長期預后影響的跟蹤研究尚未報道。盡管現(xiàn)階段分子水平的研究得到重視，但仍未能從分子水平闡釋心外膜脂肪代謝在冠狀動脈硬化形成中的機制。因此未來前瞻性的大樣本研究設計(排除服用藥物等臨床干擾因素)或是借助新的影像學工具(如血管內(nèi)超聲、OCT、成像等)考察冠狀動脈硬化斑塊易損性以及從分子水平解釋脂肪因子參與冠狀動脈粥樣硬化形成的機制將成為這一課題的研究熱點;從基礎到臨床對EAT的研究將對冠心病的診斷，預測冠狀動脈事件的發(fā)生、冠心病的靶向治療產(chǎn)生積極意義。

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