肖 瀟(綜述)，陳東風(fēng)(審校)

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶400042)

肝癌是全球常見的十種惡性腫瘤之一，全世界每年約有25萬人死于肝癌，中國因肝癌死亡的人數(shù)占全球死亡人數(shù)的45%～50%［1］。其特點為發(fā)病率高，病死率高，且日趨年輕化，如何早期診斷肝癌成為眾多學(xué)者研究的熱點。血清甲胎蛋白(a-fetoprotein，AFP)是目前應(yīng)用最廣泛的肝癌腫瘤標(biāo)志物，但仍有20%的肝癌血清AFP正常，所以尋找新的血清腫瘤標(biāo)志物仍是許多學(xué)者致力研究的方向［2］。隨著基因技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)、腫瘤免疫等相關(guān)研究的快速發(fā)展，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了一些可能有前景的肝癌血清標(biāo)志物，其中高爾基體糖蛋白73(Golgi protein 73，GP73)，又稱2型高爾基體膜蛋白，是最值得期待的血清標(biāo)志物之一。目前，已有多項研究證實了它的價值，并發(fā)現(xiàn)在肝癌患者中GP73較AFP出現(xiàn)更早、更靈敏［3-5］。

1 GP73概述

GP73因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中相對分子質(zhì)量為73 ×104，所以稱為 GP73［6］。2000 年，美國學(xué)者Kladney等［6］在研究成人巨細胞性肝炎時首次發(fā)現(xiàn)了定位在高爾基體上GP73蛋白。GP73基因位于第9號染色體，全長3042 bp，根據(jù)基因序列推測其蛋白相對分子質(zhì)量為4.5×104。它是高爾基體順面膜囊上的一種整合膜蛋白，疾病狀態(tài)時可分泌到達細胞內(nèi)及表面，并可進入血清。研究表明，GP73存在于人體的多個器官組織中，其表達水平各不相同，主要是在上皮細胞進行表達［7］。結(jié)腸組織中，腺體表面高分化結(jié)腸細胞中GP73的表達最高;肺組織中，支氣管纖毛柱狀上皮細胞呈主要表達;腎臟組織中，腎小球不表達，遠曲小管和集合管表達較高;前列腺組織中，僅前列腺腺體上皮細胞有表達。上述研究表明，GP73主要存在于結(jié)腸、胃、前列腺、氣管等器官。對于肝臟，正常肝細胞不表達GP73，僅在少量位于匯管區(qū)周圍肝細胞的細胞質(zhì)中可以檢測到，其特點為緊鄰膽管面的細胞質(zhì)中有GP73表達，緊鄰膜竇面的細胞質(zhì)中無表達。這種在不同組織中表達水平的明顯差異說明該蛋白可能具備有效的調(diào)控能力以及多種功能。

2002年，Kladney等［8］通過對70例正常與非正常的肝組織研究后發(fā)現(xiàn)病變肝組織中的GP73表達水平超過正常肝組織的70倍，肝臟處于疾病狀態(tài)時，肝細胞必然表達 GP73。2004年，Iftikhar等［9］研究也發(fā)現(xiàn)GP73在急性肝炎和活動性肝硬化時表達明顯增高。隨后，Maitra等［10］提出GP73在急性及慢性肝臟疾病中都呈高水平表達。2009年，Wright等［11］研究發(fā)現(xiàn)在肝豆?fàn)詈俗冃缘母渭毎?，GP73表達升高，肝細胞修復(fù)后GP73逐漸恢復(fù)正常。綜上所述，GP73是一種可用于判斷肝臟疾病的血清標(biāo)志物。

2005年，Block等［12］研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者血清中的GP73含量明顯升高。同年，Marrero等［3］通過對144例肝癌、152例肝硬化、56例正常血清標(biāo)本進行處理分析后，發(fā)現(xiàn)GP73用于診斷肝癌的靈敏度和特異度均超過70%，診斷早期肝癌的靈敏度為AFP的2.55倍，在AFP＜20 ng/L的肝癌患者中，超過一半的人群GP73明顯升高。因此，對AFP陰性的肝癌患者，GP73的應(yīng)用能夠明顯提高肝癌的檢出率。

隨著蛋白組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了另一種蛋白，其分子結(jié)構(gòu)在GP73的基礎(chǔ)上被巖藻糖基化，是GP73的異質(zhì)體。Drake等［13］在對80例存在肝病及正常患者進行對比研究后發(fā)現(xiàn)，巖藻糖基化GP73診斷肝癌的靈敏度及特異度均優(yōu)于GP73，前者的靈敏度為90%，特異度為100%，后者靈敏度僅為65%，特異度為90%;少數(shù)GP73正常的肝癌患者中也可檢測出多巖藻糖化GP73。因此，血清中多巖藻糖基化GP73是更好的肝癌血清標(biāo)志物。

2 GP73與腫瘤關(guān)系的研究進展

2.1 GP73與肝癌的關(guān)系 近年來，國內(nèi)關(guān)于GP73與肝癌的研究報道逐漸增多。2008年，毛一雷等［14］對收集的173例血清中(健康人99例、非肝病患者12例、HBV攜帶者25例、乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者37例)的AFP及GP73蛋白進行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GP73在健康人群和非肝病患者的水平相當(dāng)且均很低;HBV攜帶者的水平雖高于上述兩組人群，但遠低于肝癌患者;肝癌患者中的水平最高;GP73診斷肝癌的靈敏度為76.9%，特異度為92.8%，AFP的靈敏度僅為48.6%。2009年，李利軍等［15］通過檢測分析45例原發(fā)性肝癌組織、癌旁組織(肝細胞癌39例、膽管細胞癌6例)及14例正常肝組織中的GP73、AFP及血管內(nèi)皮生長因子的表達，發(fā)現(xiàn)GP73高表達于原發(fā)性肝癌組織中，可成為原發(fā)性肝癌較好的診斷標(biāo)志物，聯(lián)合VEGF、AFP有助于原發(fā)性肝癌的診斷，尤其是AFP陰性的肝癌患者。2010年，張祖平等［16］研究了GP73聯(lián)合AFP對原發(fā)性肝癌的早期診斷價值，結(jié)果表明血清GP73可能是診斷肝癌一個血清標(biāo)志物，聯(lián)合檢測血清GP73和AFP對肝癌的早期診斷具有良好的臨床應(yīng)用價值。劉樹業(yè)等［17］通過定量技術(shù)檢測患者血清中GP73的含量，并對比AFP含量，證明了GP73用于診斷肝癌效果明顯，可以顯著提高肝癌診斷的靈敏度和特異度，而且GP73受炎癥影響較小。朱國民等［18］探討了定量測定血清中的GP73對肝癌診斷的臨床意義，發(fā)現(xiàn)GP73可以作為肝癌的獨立指標(biāo)與AFP互補應(yīng)用于臨床。付超等［19］分析了GP73在肝細胞癌患者血清中濃度及其對肝細胞癌的診斷價值，結(jié)果顯示肝細胞癌組GP73濃度顯著高于肝臟良性疾病組、其他惡性腫瘤組和對照組，證明GP73是一項較好的肝細胞癌診斷標(biāo)志物，與AFP聯(lián)合應(yīng)用可提高其診斷價值。2011年，李淑群等［20］通過觀察原發(fā)性肝癌組織中GP73的表達變化情況，發(fā)現(xiàn)癌組織中GP73陽性率較AFP高，提示GP73是一種較AFP敏感性更高的腫瘤標(biāo)志物，兩者聯(lián)合檢測診斷肝癌的陽性率高達90%，證明GP73是肝癌的一種新的腫瘤標(biāo)志物，可使肝癌患者得到早期診斷和及時治療。

2.2 GP73與其他腫瘤的關(guān)系 GP73對肝癌的特異性高，在其他惡性腫瘤組織中卻表達不一。前列腺癌的患者，其腺體組織中存在GP73，尿液中可檢測出GP73蛋白和mRNA，血清中未檢測出［21-23］。Fritzsche等［24］研究發(fā)現(xiàn)在大部分透明細胞腎癌組織中GP73的表達不高，因此用于腎細胞癌診斷價值不大。Block等［12］發(fā)現(xiàn) GP73在直腸癌中無表達。Fritzsche等［25］研究發(fā)現(xiàn)GP73在89.9%的精原細胞瘤中表達，特異性較高。Riener等［4］發(fā)現(xiàn)GP73在約85%的膽管癌組織中呈高表達。Zhang等［26］檢測178例肺癌組織發(fā)現(xiàn)所有腺癌組織中GP73都為強表達，與正常血清對照后發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清中GP73比正常人高30%。

3 結(jié)語

GP73進入臨床廣泛應(yīng)用還有一段時間，需要開展更廣泛的研究和臨床對照實驗來確立其有效性。目前存在的問題有:①GP73在肝癌、肝硬化進展期或急性肝炎時均呈高表達，使得上述三種疾病難以區(qū)分。②GP73在其他系統(tǒng)腫瘤中表達也升高，干擾早期診斷肝癌的敏感性和特異性。GP73與AFP以及其他血清肝癌標(biāo)志物聯(lián)合檢測用于診斷肝癌是未來的發(fā)展趨勢，是否會大幅度提高早期肝癌的診斷率，尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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