張云清，呼彩蓮，黃劍林，劉東利

（延安大學附屬醫(yī)院呼吸科，陜西延安716000）

氨茶堿在臨床中的合理應用

張云清，呼彩蓮，黃劍林，劉東利

（延安大學附屬醫(yī)院呼吸科，陜西延安716000）

目前隨著新型平喘藥物逐漸占據市場背景下，茶堿作為一種非特異性磷酸二酯酶抑制劑（PDF）傳統(tǒng)藥物，在近年研究中發(fā)現，除擴張氣道平滑肌作用外，還具有抗炎、調節(jié)免疫、擴張血管、中樞興奮等作用，而氨茶堿作為一種常規(guī)，廉價的臨床藥物，掌握好在臨床中的用藥劑量、時間、個體化差異及與其他藥物的聯(lián)合應用中注意事項，既可增加藥物的臨床療效，又可減少不良反應，降低醫(yī)療費用等好處，故有必要進一步的綜合分析。

氨茶堿；劑量；夜間用藥；個體化用藥；聯(lián)合用藥

氨茶堿是茶堿與乙二胺的復合鹽，屬于黃嘌呤類藥物，產生主要藥理作用成分為茶堿，乙二胺增強水溶性，茶堿是黃嘌呤類生物堿中松弛支氣管平滑肌最強的一種藥物［1］，在臨床上其舒張支氣管平滑肌，解除支氣管痙攣得到了認可，從發(fā)現至今已持續(xù)應用有60余年，在這過程中有不斷有新的平喘藥物的出現。但近期研究發(fā)現茶堿還具有抗炎、免疫調節(jié)等作用，而在小劑量、個體化用藥原則、夜間應用、合理的聯(lián)合用藥，可以提高藥物療效，減少不良反應。

1 藥理作用

1.1 擴張支氣管平滑肌

直接舒張氣道平滑肌作用。作用機制①對磷酸二酯酶（PDE）非選擇性抑制，減少環(huán)磷腺苷（cAMP）的水解，提高胞漿內cAMP、cGMP的水平，從而降低細胞內的鈣離子內流，釋放細胞內鈣離子，使細胞內Ca2＋濃度下降，達到氣道平滑肌松弛的作用［2］。②阻斷腺苷受體腺苷能使氣道內炎細胞釋放炎性物質如：組胺和白三烯等，引起氣道收縮。氨茶堿可以阻斷嘌呤受體，阻止引起支氣管痙攣的內源性腺苷［3］。氨茶堿小劑量使用可作為哮喘患者氣道痙攣的預防用藥。③氨茶堿還可以間接舒張支氣管，通過增加釋放內源性腎上腺素與去甲腎上腺素，興奮支氣管平滑肌β受體。

1.2 抗炎及免疫調節(jié)

研究中在監(jiān)測氨茶堿血藥濃度時發(fā)現，當氨茶堿達到峰濃度時主要發(fā)生直接擴張支氣管作用，而達到谷濃度時就有抗炎及免疫調節(jié)的作用，其血藥濃度為（5 mg／L－1）。主要原理是小劑量氨茶堿可以直接激活組蛋白去乙酰酶（HDAC），作用其去乙?；?，并可以使糖皮質激素的抗炎藥理作用增強，但糖皮質激素本不能直接活化HDAC，而是結合后才能對HDAC受體有激活作用，抑制炎癥基因的表達［4］。據研究，應用小劑量氨茶堿當血藥濃度達到（5 mg／L－1）后，在支氣管鏡下取活檢，經檢測證明HDAC在支氣管粘膜內活性水平明顯增高，這說明腺苷阻滯劑及磷酸二酯酶抑制劑不能產生茶堿的上述作用［5］；并可阻止支氣管黏膜的嗜酸性粒細胞浸潤；降低肥大細胞釋放致炎因子，緩減氣道平滑肌收縮；可使外周血T淋巴細胞（CD＋3）提高，抑制ⅠgE的釋放。

1.3 增強呼吸肌的收縮力

氨茶堿通過加強呼吸肌的運動強度和效能及膈肌的血流，還能刺激腎上腺釋放兒茶酚胺，在膈肌長期疲勞，增強收縮力。

1.4 興奮呼吸中樞

氨茶堿也是一種呼吸興奮劑，能在中樞起到增加中樞驅動力的作用，在不增加呼吸頻率時，加強呼吸深度，起到緩減呼吸機疲勞及防止呼吸衰竭。

1.5 利尿作用

增加水鹽排出，通過提高腎臟血流量和腎小球濾過率，降低腎近曲小管和髓袢對鈉、水重吸收。

1.6 擴張血管及強心作用

氨茶堿可以擴張肺血管、冠狀動脈和全身外周血管，提高心肌收縮力及心輸出量，能減輕心臟負擔，預防肺源性心臟病及心絞痛，提高和改善COPD患者的生活質量。

2 氨茶堿的藥代動力學

氨茶堿通過口服后胃腸道及直腸給藥后能在體內被快速吸收，并釋放出茶堿，茶堿約有60%的蛋白結合率，分布容積（vd）約為0.5 L·kg－1，半衰期（t1／2）為3～9 h，靜注氨茶堿6 mg·kg－1，30 min內血藥濃度可達10μg·ml－1。生物轉化率存在個體差異，空腹時服用氨茶堿，血藥濃度在2小時左右達到峰值，約85%～90%經過肝臟微粒體酶系統(tǒng)經細胞色素p450作用后，轉化為相對無活性的代謝產物通過尿液排出，10%以原形排出，茶堿在有效藥物濃度內呈一級動力學消除過程，血藥濃度與劑量呈線性關系；當血藥濃度大于30μg·m l－1時非線性動力學表現，t1／2較原來明顯延長［6］。

3 臨床適應癥

①可用于治療喘息性疾病，如喘息性支氣管炎、支氣管哮喘，COPD等，氨茶堿大劑量應用可用于急性肺損傷的治療。②用于治療心源性哮喘及急性心功能不全等。③治療肺動脈高壓，通過改變肺動脈壁Ca2＋濃度，松弛平滑肌，減低肺動脈高壓和肺動脈血管阻力，降低血液外滲，減輕肺水腫。④治療早產兒窒息和睡眠呼吸暫停綜合征等，刺激呼吸中樞及釋放兒茶酚胺，使患者的膈肌收縮力加強及耐受低氧血癥，興奮心肌及預防心動過緩。⑤用于全麻后昏睡和呼吸抑制的防治，興奮呼吸中樞，減低由CO2而誘發(fā)呼吸閾值啟動，患者對疼痛反應性的耐受及調節(jié)神經肌肉傳導功能與肌張力，防止呼吸抑制。⑥用于治療特發(fā)性毛細血管滲漏綜合癥［7］，國外Spina等研究發(fā)現，氨茶堿可以活化血管內皮細胞的CAMP，并抑制磷酸二酯酶，使毛細血管通透性降低，減輕患者癥狀［8］。⑦在心肺復蘇中的應用，搶救過程中加用氨茶堿，可促使腎上腺髓質增加兒茶酚胺的釋放，增強心肌的收縮力和傳導力等，Timothy｜［9］等認為可以更容易的提高心臟停跳患者自主心律的恢復，能有效的增加患者搶救成功率和存活率［10］，但Abu－Laban等［11］持有不同的觀點，認為在此過程中不易加用氨茶堿。⑧癥報道稱還可以用于膽絞痛，蕁麻疹，嬰兒猝死綜合征及急性腎炎，腎出血熱綜合性的治療；對頑固性咳嗽，治療心律失常，及再生障礙性貧血，治療移植排斥反應等也有治療作用。另據報道，氨茶堿對于急性乙醇中毒，原發(fā)性震顫，腦血栓形成，等疾病的治療作用。以上研究中見到多種疾病，但在明確疾病發(fā)病原因并作相應的治療后，需要時僅作為輔助治療或常規(guī)治療無效時謹慎用藥［12］。

4 不良反應與注意事項

4.1 氨茶堿的不良反應

監(jiān)測氨茶堿血藥濃度可以判斷預測療效，因為其治療量和中毒量很接近，有效藥物的安全血藥濃度范圍較窄，血茶堿濃度大于5μg／ml，即有治療作用，茶堿在較高的血清水平時，有一種劑量—治療效應的相應關系，但是當茶堿血清水平上升15～20 μg／ml之后，癥狀便不在改善，而毒副作用會顯著增加，部分患者甚至在治療范圍內也會出現毒副作用，對氨茶堿過敏者小劑量應用也可能出現嚴重的不良反應，大體表現為：①消化道癥狀如出現惡心、嘔吐、食欲不振、胃脹胃痛等胃腸道激惹癥狀；②中樞神經癥狀，如患者出現失眠、煩躁不安、譫妄、精神失常，如血藥濃度超過40μg·L－1，患者可無惡心嘔吐及頭痛等一般毒性癥狀；突然發(fā)生中樞性抽搐，病死率高極高。③心血管癥狀，患者出現心慌、心律失常，血壓下降，脫水多尿及休克，有基礎心臟病及低氧血癥患者可也會發(fā)生死亡；④過敏反應，出現蕁麻疹、濕疹及多形紅斑樣藥疹伴氣喘。高度過敏患者，有時在靜脈輸液過程中突發(fā)口唇紫紺、躁動不安、意識喪失或昏迷，繼而呼吸心跳停止。⑤個別患者應用氨茶堿也加重支氣管痙攣癥狀，長期服用氨茶堿的患者可對其產生耐藥作用。

4.2 如何判斷氨茶堿中毒

出現中毒癥狀后，首先詢問患者及家屬是否服用過氨茶堿，及是否正規(guī)服用，與其他影響氨茶堿代謝藥物的聯(lián)合使用情況，并排除其他藥物引起的中毒癥狀，檢測氨茶堿血藥濃度明顯超過正常范圍，停止用藥后中毒癥狀緩減或消失。

4.3 氨茶堿使用的注意事項

①氨茶堿盡量減少靜脈注射，已有導致患者死亡的病例報道。②血壓顯著過低或患者伴有急性心肌梗死等禁用；③氨茶堿靜脈制劑不能暴露于空氣中，會導致氧化變黃，藥物失效；④氨茶堿為強堿性藥物，靜脈用藥局部刺激性大，滲漏后局部紅腫疼痛，要及時處理防止皮膚壞死，靜脈用藥時需注意觀察；⑤患者如有癲癇發(fā)作史、心律不齊及肝腎臟疾病等疾病，要避免使用氨茶堿，防止以上病情加重或復發(fā)。⑥用藥過程中出現中毒癥狀，要立即停藥，一旦出現心慌氣短、煩躁不安、血壓下降及心律紊亂等休克癥狀及體征時，應馬上進行搶救，使用腺苷拮抗氨茶堿引起的心血管系統(tǒng)的副作用，吸氧、輸血、糾正低鉀血癥，積極保護神經系統(tǒng)，病情嚴重時要血液透析。

5 氨茶堿的合理應用

臨床醫(yī)生要正確掌握氨茶堿的常用劑量與注射速度，以及影響氨茶堿藥理學的因素和個體差異。用藥前必需綜合分析患者的年齡、性別、病理生理情況及可能會影響茶堿血藥濃度的檢測，還有氨茶堿與很多藥物發(fā)生相互作用，影響茶堿代謝消除改變，如應用常規(guī)劑量時，血藥濃度升高會出現中毒反應，降低則起不到治療效果。如所在醫(yī)院無氨茶堿血藥濃度的條件，可結合患者年齡、心、肺、腎功能、酸堿平衡紊亂以及聯(lián)合用藥等影響因素，考慮患者綜合因素，制定安全有效的個體化用藥方案。

5.1 口服用藥

氨茶堿口服吸收完全，生物利用度高，約為96%，但胃腸道刺激性較大，可有惡心、嘔吐及胃痛等不良反應，適宜在飯后服用；成人口服用量每次0.1～0.2 g，Tid；兒童按公斤體重計算，每次3～5 mg／kg，Tid；成人每日用藥總量不超過0.75～1.0 g；老年人伴有心腎等重要器官功能不全、酸堿平衡失調，嚴重病毒感染時總量可減半；口服患者要避免靜脈聯(lián)合用藥；茶堿緩釋片口服1～2次／d，能比較穩(wěn)定的維持有效血藥濃度，并利于夜間哮喘發(fā)作的控制。

5.2 靜脈給藥

成人每次為0.25～0.5 g，溶入5%葡萄糖注射液250 ml中稀釋緩慢靜滴，每日總量控制在1 g以內；小兒每次2～3 mg／kg，每日1－2次；臨床必要時靜脈推注，可稀釋于50%葡萄糖注射液20～40 ml，時間不少于20 min，嚴禁快速推注；部分患者在常規(guī)劑量中由于個體差異或靜脈給藥過快，導致血藥濃度突然升高出現中毒癥狀，嚴重者甚至猝死。

5.3 個體化給藥

由于氨茶堿的藥代動力學個體化差異性較大，如有條件可結合血藥濃度監(jiān)測，并制定個體化用藥，將茶堿濃度控制在5～15μg／ml之間。要是患者喘息嚴重，并近期未用過氨茶堿，首次靜脈給藥負荷劑量控制在5～6 mg·kg－1，快速達到治療血藥濃度；若近期用過氨茶堿使用劑量減半，但必須緩慢給藥；如病情需繼續(xù)用藥，則只能用維持劑量，在監(jiān)測血藥濃度下，成人患者控制在0.7～0.9 mg·kg－1；老年患者按0.5～0.7 mg·kg－1；伴有肝硬化、充血性心功能不全、肺源性心臟病、腎功能不全等患者按0.3～0.5 mg·kg－1。氨茶堿由于局部反應較重，不適于肌肉注射。

5.4 小劑量用藥

近期在臨床研究中發(fā)現，在治療支氣管哮喘、COPD及其喘息型、緩減期等患者，在低于氨茶堿有效血藥濃度是，就出現平喘作用，其谷濃度可維持在5～10μg／ml就有抗炎作用，并可以減少炎細胞對支氣管粘膜的浸潤，給予氨茶堿小劑量應用每次0. 125 g溶入5%葡萄糖250 ml緩慢靜滴，2 Bid；或口服氨茶堿0.2 g，Bid，使血藥濃度控制在5～10μg／ml之間，達到其抗炎調節(jié)免疫的作用，因個體差異大，采用小劑量的氨茶堿在治療哮喘時與吸入低劑量的糖皮質激素聯(lián)合應用；在慢性阻塞性肺疾病治療中小劑量氨茶堿合并酚妥拉明及肝素［13］，利用其抗炎，調節(jié)免疫的優(yōu)點，用藥安全有效，副作用少，患者耐受性好，依從性高，收到良好的效果。

5.5 夜間用藥

另據一些研究中發(fā)現，在對哮喘持續(xù)狀態(tài)治療中，將氨茶堿的給藥時間選擇性的向夜間推移，維持夜間氨茶堿有效血藥濃度療效很好，治療后患者喘息、咳嗽及肺部哮鳴音等癥狀消失效果均好，由于人體內夜間腎上腺皮質激素的分泌，兒茶酚胺的水平等因素的生理性波動，夜間更易使小氣道收縮痙攣，而氨茶堿的解痙、抗炎作用，有利于氣道的假復層纖毛柱狀上皮的擺動，起到清除痰液，增加呼吸機收縮等作用，有效的控制夜間哮喘的發(fā)作［14］。

5.6 聯(lián)合用藥

與氨茶堿聯(lián)合用藥的藥代動力學影響：在一些藥物和氨茶堿聯(lián)合使用時，能減少茶堿代謝，影響藥物代謝過程，增加體內蓄積，升高血藥濃度后而發(fā)生中毒反應；這些藥物有喹諾酮類藥物［15］、大環(huán)內脂類藥物［16，17］、林可霉素、氯霉素，氟康唑、H2受體阻斷劑、美西律、氨溴索、沙丁胺醇、口服避孕藥、異煙肼、噻咪唑、別嘌醇、大蒜素、西咪替丁、新諾明、地爾硫卓、硝苯地平及維拉帕米等，與這些藥物合用時，應減少至氨茶堿常用量的1／3～1／2。還一些藥物可加速機體對氨茶堿的清除，如利福平、利福噴丁、苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、咖啡因、兩性霉素、強的松及異丙腎上腺素等藥物［18］，可降低氨茶堿的血藥濃度，在常規(guī)劑量下達不到有效地治療水平，應根據情況適當增加氨茶堿用量。以上這些藥物在與氨茶堿聯(lián)合使用的過程中，有效控制其血藥濃度的最好辦法，就是進行臨床檢測血藥濃度，制定個體化的用藥比較安全。其外氨茶堿注射液為強堿性藥物，PH值為9.0，遇酸有茶堿沉淀析出，靜脈注射避免與酸性藥物配伍，如維生素C，腎上腺素、四環(huán)素、促腎上腺皮質激素等藥物；忌與麻黃堿、咖啡因、可拉明等同用，與β－受體激動劑合用應慎用，減少劑量［19］。

5.7 謹慎用藥

一般情況下，要注意氨茶堿的代謝清除率，其個體差異表現在男性比女性代謝快、青年人快于老年人；而患者伴有肥胖、肝病、心衰、持續(xù)發(fā)熱、慢性阻塞性肺疾病、低氧血癥、酸中毒和高碳水化合物飲食等均可影響茶堿的代謝［20］，延長其半衰期，如按常規(guī)劑量長期應用時，亦可是茶堿在體內蓄積，引起中毒；吸煙患者可使茶堿分解代謝速度加快，使血藥濃度降低，而戒煙后的患者則相反應加注意［21］。

5.8 特殊用藥

患者合并有低血壓、休克、心肌梗死等疾病時禁用氨茶堿；伴有甲亢、活動性消化性潰瘍、癲癇病等病時應慎用；1歲以內嬰兒盡量避免使用或緊急情況下慎用；孕婦和哺乳婦女慎用，孕婦使用氨茶堿后，藥物可通過胎盤屏障進入胎兒體內致使中毒；氨茶堿還可通過母乳喂養(yǎng)，間接授予幼兒，因幼兒發(fā)育不完善，而對藥物代謝清除能力差，容易蓄積中毒，在必須服用氨茶堿時，要在服藥后避開血藥濃度高峰，盡量減少嬰兒攝入；靜脈使用氨茶堿可引起虛脫、休克等反應，如患者有脫水癥狀時、應在擴充血容量的基礎上應用。

6 展望

在目前隨著新型平喘藥物逐漸占據市場背景下，氨茶堿作為一種傳統(tǒng)藥物，在發(fā)現新的藥理作用后，重新煥發(fā)青春，近年來在各個領域的研究中逐漸增多，而在小劑量，個體化用藥的合理規(guī)范下，明顯減少了用藥后的不良反應，降低了醫(yī)療成本，減輕了患者負擔，也給基層醫(yī)生在沒有血藥濃度監(jiān)測的情況下提供了安全有效的指導用藥范圍，取得了良好的社會效果。

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A

1672－2639（2012）04－048－04

2012－10－10；責任編輯 王景鴻］