汪秀梅，周 言，李 焱，張致膗，孫長(zhǎng)宇

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科鄭州 450052

#通訊作者，男，1969年10月生，博士，主任醫(yī)師，研究方向:病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制及治療，E-mail:scy691014@yahoo.com.cn

小劑量強(qiáng)的松治療慢性重型乙型肝炎效果觀察*

汪秀梅，周 言，李 焱，張致膗，孫長(zhǎng)宇#

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科鄭州 450052

#通訊作者，男，1969年10月生，博士，主任醫(yī)師，研究方向:病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制及治療，E-mail:scy691014@yahoo.com.cn

慢性重型乙型肝炎;肝功能衰竭;強(qiáng)的松

目的:觀察小劑量強(qiáng)的松在慢性重型乙型肝炎中的應(yīng)用效果。方法:將40例慢性重型乙型肝炎患者分為治療組(20例)和對(duì)照組(20例)，2組均給予常規(guī)保肝、抗病毒及對(duì)癥支持治療。在此基礎(chǔ)上治療組給予強(qiáng)的松，對(duì)照組給予安慰劑，初始劑量20 mg/d，后每2周減量5 mg，直至停藥。觀察治療前及治療后第2、4、6、8周血清總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原活動(dòng)度、乙肝病毒載量及患者不適癥狀緩解時(shí)間。結(jié)果:與對(duì)照組相比，治療組總膽紅素(F組間=52.743，F(xiàn)時(shí)間=1 110.318，P＜0.001)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(F組間=26.898，F(xiàn)時(shí)間=927.736，P＜0.001)下降，治療組的不適癥狀消失時(shí)間縮短，轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率提高(χ2=15.000，P＜0.001)，但8周后2組間HBV-DNA及凝血酶原活動(dòng)度變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論:小劑量強(qiáng)的松的應(yīng)用可改善慢性重型乙型肝炎患者的早期不適癥狀，促進(jìn)黃疸的消退，加速轉(zhuǎn)氨酶的復(fù)常，安全性較好，花費(fèi)少，但不能明顯改善患者的凝血功能。

慢性重型乙型肝炎病死率高，無(wú)特異性治療方法，隨著抗病毒藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用，其病死率有所下降，但仍然存在很多難以解決的問(wèn)題。近年來(lái)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科在常規(guī)抗病毒、保肝、

*國(guó)際交流與合作基金資助項(xiàng)目 IHECC-005防治感染、輸注血漿、蛋白及其他對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上加用強(qiáng)的松治療慢性重型乙型肝炎［1］，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選擇2009年5月至2011年5月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科住院治療的慢性重型乙型肝炎患者40例，其中男24例，女16例，年齡24～58歲，均符合《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊呔鵋BsAg陽(yáng)性＞6個(gè)月，伴有乏力、納差、腹脹、惡心、嘔吐等不適癥狀，經(jīng)維生素K1治療1周后仍存在20%≤凝血酶原活動(dòng)度(PTA)＜40%，血清總膽紅素高于正常值上限10倍以上。影像學(xué)檢查排除阻塞性黃疸(結(jié)石、腫瘤等)。患者均無(wú)肝性腦病、消化道出血、大量腹水、肝腎綜合征、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及合并細(xì)菌和真菌感染等并發(fā)癥，無(wú)其他類型病毒性肝炎的重疊感染及自身免疫性肝炎等，無(wú)損肝藥物應(yīng)用史，并除外其他激素應(yīng)用禁忌證。在簽署知情同意書后將納入患者用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(20例)和對(duì)照組(20例)。

1.2 治療方法 治療組患者除常規(guī)保肝(復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿及還原性谷胱甘肽等)、抗病毒(恩替卡韋片，0.5 mg/d，空腹時(shí)服用)及必要的對(duì)癥支持治療外，在治療起點(diǎn)(入院治療7 d后患者總膽紅素下降＜10%或不降反升被納入該研究，入院時(shí)29位患者病程在1周內(nèi)，11位患者病程1～2周)給予強(qiáng)的松片20 mg(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H33021207)，每日清晨頓服，后每2周減藥5 mg，8周后停藥。對(duì)照組患者在常規(guī)保肝、抗病毒的基礎(chǔ)上給予安慰劑，用法同治療組。2組患者均給予預(yù)防上消化道出血、感染、電解質(zhì)紊亂及監(jiān)測(cè)血糖水平等處理，以避免出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。2組患者均未給予腺苷蛋氨酸及苯巴比妥等有明顯退黃作用的藥物。

1.3 觀察項(xiàng)目及方法 ①癥狀和體征:記錄皮膚及鞏膜顏色、乏力、納差、腹脹、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛等不適癥狀的變化。②評(píng)價(jià)指標(biāo):血清總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、PTA、HBV-DNA。③在治療過(guò)程中觀察患者是否有出血傾向、肝性腦病、腹水、感染等并發(fā)癥及不良反應(yīng)。治療后每周檢測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)和PTA，每4周檢測(cè)HBV-DNA(實(shí)時(shí)熒光定量PCR法)。采用羅氏(COBAS 800)生化分析儀檢測(cè)肝功能相關(guān)指標(biāo)。采用上海艾測(cè)電子科技有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)凝血分析儀(A3722425)檢測(cè)PTA。

1.4 療效判斷 顯效:療程結(jié)束后，肝功能正?；蚪咏?，不適癥狀基本消失，HBV DNA無(wú)升高;有效:療程結(jié)束后，總膽紅素下降＞50%，肝功能及臨床癥狀、體征等均有好轉(zhuǎn)，HBV DNA無(wú)升高;無(wú)效:療程結(jié)束后，總膽紅素下降＜50%或不降反升，肝功能及癥狀體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或死亡。以(顯效+有效)/總例數(shù)×100%來(lái)計(jì)算總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0進(jìn)行分析，提前退出觀察的患者按最后一次化驗(yàn)結(jié)果參與統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析比較2組患者各時(shí)間點(diǎn)總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶的變化，應(yīng)用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)比較2組治療前與治療8周后PTA的變化程度及不適癥狀消失時(shí)間的差異，應(yīng)用秩和檢驗(yàn)比較2組治療前與治療8周后HBV-DNA變化程度的差異，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較2組的療效，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療期間血清總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶比較 見(jiàn)表1、2。

表1 2組患者治療不同時(shí)間血清總膽紅素水平比較 μmol·L－1

表22 組患者治療不同時(shí)間血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平比較 U·L－1

2.2 2組患者治療前與治療8周后HBV-DNA、PTA差值比較 見(jiàn)表3。

2.3 2組患者不適癥狀消失時(shí)間比較 見(jiàn)表4。

2.4 療效比較 8周后治療組和對(duì)照組的總有效率分別為95%(19/20)和85%(17/20)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.278，P=0.598)。轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率分別為70%(14/20)和15%(2/20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.000，P＜0.001)。

表3 2組患者治前與治療8周后HBV-DNA、PTA差值比較

表4 2組患者不適癥狀消失時(shí)間及總消失率比較

2.5 不良反應(yīng) 治療組1例患者因發(fā)生“大皰-表皮松解型藥疹”病重出院，2例患者出現(xiàn)胃部不適，加大質(zhì)子泵抑制劑用量后緩解;對(duì)照組1例患者因病危出院。余均未出現(xiàn)上消化道出血、重癥細(xì)菌感染及真菌感染、高血糖及嚴(yán)重低鉀血癥等明顯不良反應(yīng)。

3 討論

慢性重型乙型肝炎為慢性肝病中最嚴(yán)重的一類，病情兇險(xiǎn)，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜［2］。張南等［3］認(rèn)為血清總膽紅素的高低間接反映肝細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度，是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。因此，抗炎治療，阻斷肝細(xì)胞進(jìn)一步變性、壞死及降低血清膽紅素水平是治療慢性重型乙型肝炎的關(guān)鍵。一直以來(lái)肝病專家都在尋求既能控制肝細(xì)胞炎癥損傷又能促進(jìn)黃疸消退的治療方法，許多降黃藥物相繼應(yīng)用于臨床［4-5］，在一定程度上可促進(jìn)黃疸的消退，但阻斷肝細(xì)胞炎性損傷作用較弱且價(jià)格昂貴，有些新技術(shù)尚不成熟，易導(dǎo)致較多并發(fā)癥，因此作者探討了激素在慢性乙型肝炎中的應(yīng)用。

腎上腺皮質(zhì)激素有導(dǎo)致重癥感染、上消化道出血、誘發(fā)電解質(zhì)異常及糖、脂、蛋白質(zhì)代謝紊亂等不良反應(yīng)，其中最為嚴(yán)重的是免疫抑制，可加速病毒復(fù)制、加重肝細(xì)胞損傷，使其在重型病毒性肝炎中的應(yīng)用受到極大限制。近年來(lái)核苷類似物在臨床中的廣泛應(yīng)用，有效地抑制了乙型肝炎病毒的復(fù)制［6］，克服了由于病毒復(fù)制導(dǎo)致病情加重，所以腎上腺皮質(zhì)激素在慢性重型乙型肝炎中的抗炎作用再度引起許多專家的關(guān)注。腎上腺皮質(zhì)激素可減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)、降低免疫損傷、保護(hù)肝細(xì)胞溶酶體和線粒體［7］、疏通膽道、加速膽汁排泄。與地塞米松相比，強(qiáng)的松為中效腎上腺皮質(zhì)激素，半衰期為12～36 h，水鈉潴留及排鉀作用均較小，抗炎及抗過(guò)敏作用較強(qiáng)，不良反應(yīng)較少，在慢性重型乙型肝炎的治療中有潛在地推廣價(jià)值。該研究結(jié)果提示:腎上腺皮質(zhì)激素可促進(jìn)黃疸的消退，加速轉(zhuǎn)氨酶的復(fù)常;縮短乏力、納差、腹脹的消退時(shí)間，安全性好，價(jià)格低，但對(duì)HBV-DNA、PTA及治療總有效率的改善無(wú)明顯影響，與文獻(xiàn)［8］報(bào)道相近。推測(cè)小劑量強(qiáng)的松雖然不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的肝細(xì)胞壞死，不能加快肝細(xì)胞的生長(zhǎng)和凝血因子的產(chǎn)生，但它的抗炎作用抑制了炎癥細(xì)胞的破壞作用，為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)重建打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

總之，腎上腺皮質(zhì)激素在慢性重型乙型肝炎中的應(yīng)用尚無(wú)統(tǒng)一定論，對(duì)強(qiáng)的松的用量、療程，病理過(guò)程中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及對(duì)疾病預(yù)后的影響尚未認(rèn)識(shí)全面，所以，要得到廣大學(xué)者的一致認(rèn)可尚需要長(zhǎng)期、大樣本的臨床研究。

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Clinical efficacy of low-dose prednisone in treatment of chronic severe Hepatitis B

WANG Xiumei，ZHOU Yan，LI Yan，ZHANG Zhihao，SUN ChangyuDepartment of Infectious Diseases，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052

chronic severe hepatitis B;hepatargia;prednisone

Aim:To study the clinical efficacy of low-dose prednisone in treatment of chronic severe Hepatitis B.Methods:The enrolled patients accepting low-dose prednisone treatment were allocated into two groups.Patients in the control group

protecting liver，antiviral therapy，and other symptomatic supportive treatment as well as the placebos.Patients in the treatment group received prednisone 20 mg on the basis of control group，then reduce the dose by 5 mg every two weeks，until be stopped.The changes of clinical symptoms of the 2 groups were observed.Before and at the second，fourth，sixth，and eighth week after the therapy，the aminotransferase(ALT)，the serum total bilirubin(TBil)，and the prothrombin activities(PTA)were recorded.Results:After the treatment，compared with the control group，TBil(Fgroup= 52.743，F(xiàn)time=1 110.318，P＜0.001)and ALT(Fgroup=26.898，F(xiàn)time=927.736，P＜0.001)descended significantly，the clinical symptoms improved，and the normalization rate of ALT increased in the treatment group(χ2=15.000，P＜0.001).But it was not helpful to change the HBV-DNA and PTA level(P＞0.05).Conclusion:Low-dose prednisone is safe and economical，and has a remarkable effect on improving the clinical symptoms of the chronic severe hepatitis B patients with early symptoms，decreasing the level of serum TBil and recovery of ALT，but could not significantly improve patients’blood clotting.

R512.6

10.3969/j.issn.1671-6825.2012.06.024

(2011-11-01收稿 責(zé)任編輯趙秋民)