程 龍

(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心中藥民族藥臨床部，北京 100032)

有效性是藥品的生命力，如何認(rèn)識(shí)其有效性?如何避免錯(cuò)誤評(píng)價(jià)?如何排除混雜的干擾因素，這都是臨床試驗(yàn)的出發(fā)點(diǎn)。本文結(jié)合新法規(guī)的制定中藥有效性研究的一般原則，不當(dāng)之處敬請(qǐng)指正。

1 如何認(rèn)識(shí)有效性

近些年若有閑暇時(shí)間，作者會(huì)看一些中醫(yī)的醫(yī)案。不輕信“效如桴鼓”的評(píng)價(jià)，用藥品評(píng)價(jià)的角度來看，別有一番風(fēng)味。如“石淋”按照西醫(yī)疾病可能是泌尿系結(jié)石，僅僅癥狀消失并沒有很大的臨床意義，而是“石出”有效。名老中醫(yī)岳美中有幾例醫(yī)案確實(shí)用藥數(shù)劑有“沙石隨尿而下”，并有 X線為證，反映了中藥的一定療效。

鑒于中藥臨床特點(diǎn)，作為診斷制劑研發(fā)中成藥的案例較少，為便于理解筆者將中藥有效性集中在“某種干預(yù)措施給患者帶來的好處”這一方面進(jìn)行討論。

有效性研究和評(píng)價(jià)是一個(gè)非常復(fù)雜的課題。因?yàn)樗^的干預(yù)可以是單獨(dú)的，也可以是聯(lián)合的。帶來的好處可以是長(zhǎng)期的，也可以是臨時(shí)的。好處也許是可以感知的，也許從疾病的角度看是對(duì)患者有益的。總之，患者的受益是第一位的。

因此，從有效性評(píng)價(jià)角度來看，所謂的“好處”有可能混雜了許多干擾因素，評(píng)價(jià)的目的就是排除干擾因素，得出確定干預(yù)(試驗(yàn)藥物)，在適當(dāng)?shù)娜巳荷?，通過適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶?，得到好處，這個(gè)“好處”是可以重復(fù)的。同時(shí)，這個(gè)“好處”與可能存在的安全隱患來說，是可以接受的。這就是我們進(jìn)行試驗(yàn)的目的。

2 為什么無效的藥物被認(rèn)為“有效”

我們究竟需要了解哪些因素影響有效性的評(píng)價(jià)，使大家對(duì)“無效”的藥物產(chǎn)生“有效”的幻覺［1］。我們?cè)谂R床有效性研究的過程中，一定要避免這樣的情況發(fā)生。

2.1 診斷不確實(shí)和缺乏可信的評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)

如冠心病心絞痛僅憑癥狀和心電圖判斷可能存在假陽(yáng)性診斷，心臟官能征患者可能會(huì)被以冠心病心絞痛患者納入研究。所謂的有效其實(shí)是不可靠的。同樣，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不被認(rèn)可，得出的療效也是不可靠的。

2.2 疾病的自限性與自發(fā)緩解

有些疾病有自限性可以自發(fā)緩解，如感冒和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作。納入病程限定為5d，則疾病存在緩解的情況，說明是藥物的療效。由于古代醫(yī)案多記錄治療前后的比較，缺乏安慰劑對(duì)照，是否真是藥物的療效還是疾病的自發(fā)緩解，我們?cè)谠u(píng)價(jià)時(shí)還應(yīng)有所甄別。如有些醫(yī)案因缺乏安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，臨床證據(jù)等級(jí)就沒有RCT試驗(yàn)的證據(jù)等級(jí)高，讓人產(chǎn)生若不服藥可能疾病也能痊愈的想法。

2.3 安慰效應(yīng)

很多疾病存在安慰劑效應(yīng)，如冠心病心絞痛、婦女更年期綜合征等。尤其是對(duì)疼痛的評(píng)價(jià)，安慰劑的確具有一定的療效。

2.4 “張冠李戴”

有些臨床試驗(yàn)不重視合并治療的限定。疾病的好轉(zhuǎn)也許并非是試驗(yàn)藥物的作用，而是合并治療的效果，可能出現(xiàn)張冠李戴的情況。

反過來看，也許本來是一個(gè)有效的藥物，但是由于我們臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)忽視了這4個(gè)問題，無法排除過多的混雜干擾因素，便無法得出可信的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

3 有效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮

3.1 確定“試驗(yàn)?zāi)康摹睘樵囼?yàn)設(shè)計(jì)的首要問題

建議臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)人員可以從以下流程考慮:“藥物研發(fā)背景→臨床試驗(yàn)定位→臨床試驗(yàn)?zāi)康?→臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)→療效評(píng)價(jià)→說明書撰寫→指導(dǎo)臨床用藥”。

目前申報(bào)資料多數(shù)案例存在試驗(yàn)?zāi)康牟磺?、主觀臆斷性強(qiáng)的情況，研制者沒有考慮到藥品研發(fā)的規(guī)律。如劑量的確定，目前研究通常會(huì)忽視劑量的考察，所謂的劑量確定，只是在研發(fā)的初期基于藥材處方工藝得率結(jié)合制劑的要求得出的，劑量的設(shè)置往往缺乏臨床依據(jù)，臨床試驗(yàn)對(duì)此考慮不足。按照法規(guī)的要求完成最少病例數(shù)，并且統(tǒng)計(jì)結(jié)果 P≥0.05就得出療效與陽(yáng)性對(duì)照藥相當(dāng)，試驗(yàn)藥品有效的結(jié)論。這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)具有代表性，反映了目前臨床試驗(yàn)研究水平仍有待進(jìn)一步提高的現(xiàn)狀。

本文強(qiáng)化試驗(yàn)?zāi)康牡闹匾裕腔凇皬呐R床中來、到臨床中去”的指導(dǎo)思想。試驗(yàn)?zāi)康囊团R床定位緊密結(jié)合，才能研發(fā)出有臨床價(jià)值的好藥。所以進(jìn)行有效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一定要重視藥品的研發(fā)背景，如果藥物來源于臨床，要重視藥物在臨床中是如何應(yīng)用的、劑量多少、藥物的療效特點(diǎn);若藥品來源于科研，就要重視藥物的藥效學(xué)資料，若缺乏臨床背景的信息就需要通過臨床探索試驗(yàn)得到，并結(jié)合處方和適應(yīng)證特點(diǎn)，盡可能反映藥物的臨床特點(diǎn)。

我們要確定試驗(yàn)?zāi)康氖紫纫私庥行缘膶?shí)質(zhì)——臨床價(jià)值，因?yàn)橛行匝芯恐攸c(diǎn)在于發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證藥物的臨床價(jià)值。作為藥品臨床價(jià)值是多方面的，如治療疾病、改善癥狀、改善證候、延緩疾病進(jìn)展、預(yù)防疾病發(fā)生、防止疾病復(fù)發(fā)、減少不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量、減少死亡等不良事件發(fā)生、延長(zhǎng)壽命、診斷疾病等等。定位于不同的臨床價(jià)值，就會(huì)有不同的試驗(yàn)?zāi)康?，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)就會(huì)有區(qū)別。

如冠心病心絞痛臨床治療的主要目的有:緩解心絞痛急性發(fā)作;減少心絞痛的發(fā)作頻率、減輕疼痛程度，改善癥狀與證候;防止心肌梗死等心血管事件發(fā)生。不同的臨床治療目的，所需要的藥物的特性就不同，臨床試驗(yàn)就是要反映藥物的不同特性，用于指導(dǎo)臨床用藥(圖1)。

3.2 分期試驗(yàn)，由未知到已知、由探索到驗(yàn)證

為什么要進(jìn)行臨床分期，這是基于我們認(rèn)識(shí)未知事物所必須經(jīng)歷的一個(gè)過程，是一個(gè)由未知到已知、由探索到驗(yàn)證的過程。

我們進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，每個(gè)試驗(yàn)都只有一個(gè)主要目的，只回答部分臨床問題。在有效性方面，我們一定要重視II期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵作用。

圖1 試驗(yàn)?zāi)康牡闹匾?/p>

ICH E8《臨床研究的一般考慮》指出，“II期研究對(duì)于目標(biāo)適應(yīng)證的作用，為后續(xù)研究估計(jì)給藥方案，為療效確證研究的設(shè)計(jì)、終點(diǎn)、方法學(xué)提供依據(jù)。Ⅱ期研究的重要目標(biāo)是為III期臨床確定給藥劑量和給藥方案。Ⅱ期臨床的早期研究常采用劑量遞增設(shè)計(jì)，以初步評(píng)價(jià)藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系;后期研究采用公認(rèn)的平行劑量-效應(yīng)設(shè)計(jì)，確定藥物對(duì)擬定適應(yīng)證的劑量關(guān)系。Ⅱ期臨床研究的其他目的包括對(duì)潛在研究終點(diǎn)、治療方案(包括合并給藥)和目標(biāo)人群(如輕度、重度疾患比較)的評(píng)價(jià)?！?/p>

從ICH指南可以看到，Ⅱ期臨床試驗(yàn)可有多個(gè)研究目的并分為不同的試驗(yàn)。對(duì)中藥、天然藥物來說，可以探索納入人群特點(diǎn)、病情程度、中醫(yī)證候、劑量(濃度)、療程、用法等。而是否進(jìn)行探索和如何探索，應(yīng)結(jié)合藥物的特點(diǎn)和研究背景來確定。尤其是缺乏臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的品種、劑量和療程等均需要探索。若有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的品種，藥物的工藝與既往臨床用的工藝基本一致，可參考既往劑量經(jīng)驗(yàn)使用，省略劑量探索過程。

3.3 遵循隨機(jī)、對(duì)照和盲法原則

良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥品有效性的基礎(chǔ)。盲法是防止出現(xiàn)偏倚的重要手段，目前的試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本遵照這一原則。對(duì)照的選擇方面新法規(guī)有很明確的要求，將在第三部分中詳細(xì)討論。

4 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理的主要表現(xiàn)

近年來中藥新藥臨床研究申報(bào)資料中，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理主要表現(xiàn)在以下8個(gè)方面:(1)臨床試驗(yàn)?zāi)康牟磺?設(shè)計(jì)模式化;(2)試驗(yàn)分期無區(qū)別，缺乏邏輯性;(3)未關(guān)注假設(shè)檢驗(yàn)類型;(4)納入人群不合理;(5)對(duì)照選擇不合理;(6)觀察時(shí)點(diǎn)和療程、劑量、服藥方法不合理;(7)療效判定標(biāo)準(zhǔn)落后、不合理;(8)臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制存在問題。

這8個(gè)方面存在的主要問題，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中一定要給予關(guān)注，避免發(fā)生。

5 假設(shè)檢驗(yàn)類型

新法規(guī)強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)病例數(shù)需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，首次明確提出“臨床試驗(yàn)結(jié)果具有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”的技術(shù)要求。這就對(duì)我們目前采用的假設(shè)檢驗(yàn)類型提出了明確的要求。

目前的臨床試驗(yàn)多采用傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)(又稱顯著性檢驗(yàn))，這種檢驗(yàn)在臨床試驗(yàn)中用于判斷藥物療效是不合理的，它不能準(zhǔn)確區(qū)分兩藥療效差異的方向性和體現(xiàn)差異大小所揭示的臨床實(shí)際意義［2］。傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)推斷2個(gè)總體均數(shù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)是否不相等，是純粹的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢驗(yàn)結(jié)論不能反映臨床意義。如果得出P＞0.05，尚不能下結(jié)論。此時(shí)有可能兩藥療效的總體均數(shù)確實(shí)相似，也有可能是把握度(檢驗(yàn)效能)不夠，尚需更大樣本量進(jìn)行檢驗(yàn)。如P≤0.05說明兩藥療效的總體均數(shù)確實(shí)不相等。但這種統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異不一定具有實(shí)際的臨床意義，也可能其臨床意義是優(yōu)效、等效或非劣效的，也可能劣于對(duì)照藥。

因此，國(guó)際上根據(jù)研究目的不同，普遍采用非劣效檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)和等效性檢驗(yàn)。近期又有專家提出不存在等效性檢驗(yàn)的觀點(diǎn)。非劣效試驗(yàn)指主要研究目的是顯示對(duì)試驗(yàn)藥的反應(yīng)，在臨床意義上不差于(非劣于)對(duì)照藥的試驗(yàn)。等效性試驗(yàn)指主要研究目的是要顯示2種或多種處理的反應(yīng)間差異的大小，在臨床上并無重要性的試驗(yàn)，通常通過顯示真正的差異、在臨床上可以接受的等效的上下界值間來證實(shí)。優(yōu)效性試驗(yàn)指主要研究目的是顯示所研究的藥物反應(yīng)由于對(duì)比制劑(陽(yáng)性或安慰劑對(duì)照)的試驗(yàn)。因此，我們?cè)诹㈨?xiàng)的時(shí)候就應(yīng)該根據(jù)不同的研究目的，選擇適當(dāng)?shù)难芯勘容^類型，注意非劣效、等效和優(yōu)效性設(shè)計(jì)三者之間的聯(lián)系和區(qū)別，選擇合適的對(duì)照組。

以上討論了中藥新藥臨床有效性研究的一般原則。由于按照新法規(guī)進(jìn)行審評(píng)的經(jīng)驗(yàn)不足，尚存在不當(dāng)之處，敬請(qǐng)各位同仁指正。

［1］祖述憲.為什么無效的藥物治療會(huì)被認(rèn)為有效［J］?醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(人文社會(huì)醫(yī)學(xué)版)［J］，2007，28(4):6-9.

［2］黃欽，趙明.對(duì)臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)中非劣效、等效和優(yōu)效性設(shè)計(jì)的認(rèn)識(shí)［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2007，23(1):63-67.