劉書琴，章科娜，鄭慧霞，梅汝煥，張 雄，丁悅敏

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系，浙江杭州 310058;2.浙江大學(xué)城市學(xué)院生物技術(shù)系，浙江杭州 310015)

各種病因誘導(dǎo)的腦水腫或腦脊液積聚均可造成急性顱內(nèi)高壓。顱內(nèi)高壓可降低腦的灌流壓，引起繼發(fā)性的腦缺血，嚴(yán)重的顱內(nèi)高壓甚至?xí)?dǎo)致腦疝而致患者的呼吸和循環(huán)衰竭。目前，降低顱內(nèi)高壓的首選方案是建立跨血腦屏障的滲透梯度以減少腦組織含水量，甘露醇和高滲鹽水是使用的兩種主要的高滲脫水劑，但由于兩者均無統(tǒng)一的劑量使用標(biāo)準(zhǔn)，不同的機(jī)構(gòu)和個人對它們降低顱內(nèi)壓力效果的認(rèn)識存在著很大的分歧。2007年版的美國創(chuàng)傷性腦損傷救治指南認(rèn)為，甘露醇能降低創(chuàng)傷性顱腦損傷引起的顱內(nèi)高壓，但高滲鹽水效果不確定［1］。而 Kamel等［2］和 White 等［3］綜合了大量臨床數(shù)據(jù)認(rèn)為，高滲鹽水比甘露醇的降顱內(nèi)壓效果好。2010年Hays等［4］對全美神經(jīng)急癥學(xué)會的醫(yī)師進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)首選高滲鹽水或甘露醇治療顱內(nèi)高壓的醫(yī)師分別是 54.9%和45.1%，醫(yī)師完全憑個人的經(jīng)驗和喜好而選擇高滲脫水劑。因此，有必要在等滲透摩爾濃度的條件下比較當(dāng)前最常使用的高滲鹽水7.5%NaCl溶液與20%甘露醇降顱內(nèi)高壓的效果。并且，在等體積量的條件下，明確是否更高摩爾濃度的高滲鹽水23.4%NaCl溶液降顱內(nèi)高壓的效果要好于7.5%NaCl溶液。

1 材料與方法

1.1 動物及實驗分組 家兔，雌雄不限，體重(2.33 ±0.22)kg，由浙江大學(xué)實驗動物中心提供，術(shù)前12 h禁食，自由飲水。家兔隨機(jī)分成5組:正常顱內(nèi)壓力組，給予5 ml/kg體重生理鹽水對照的顱內(nèi)高壓模型組，顱內(nèi)高壓經(jīng)20%甘露醇以5 ml/kg體重靜脈注射組，顱內(nèi)高壓經(jīng)7.5%NaCl溶液以2.2 ml/kg體重靜脈注射組，顱內(nèi)高壓經(jīng) 23.4%NaCl溶液以2.2 ml/kg體重靜脈注射組。其中，甘露醇和7.5%NaCl溶液采用不同的注射劑量是為了確保單位體重的家兔在體內(nèi)能獲得等滲透摩爾濃度的溶質(zhì)，所有溶液均在2 min內(nèi)注射完。每組5只動物。

1.2 顱內(nèi)高壓模型的建立 參照文獻(xiàn)［5］，家兔耳緣靜脈注射氨基甲酸乙酯1 g/kg體重進(jìn)行麻醉，室溫下分別經(jīng)氣管插管和一側(cè)股動脈插管監(jiān)測潮氣量，呼吸頻率和動脈血壓，同時監(jiān)測肛溫。頭部經(jīng)立體定位儀固定，沿顱骨正中矢狀縫切開皮膚，暴露顱骨和頸后肌群，用一鈍性穿刺針在第一頸椎與顱骨之間經(jīng)枕骨大孔刺入小腦延髓池，監(jiān)測顱內(nèi)壓力。在Sawyer圖譜的指導(dǎo)下，以冠狀縫和矢狀縫的交點為零點，在零點前1 mm，矢狀縫右側(cè)3 mm處鉆孔，靜脈留置針從腦表面垂直向下刺入5 mm進(jìn)入右側(cè)側(cè)腦室，牙科水泥封口固定，留置針尾端連結(jié)裝有人工腦脊液的灌流瓶。人工腦脊液的組成為(mmol/L):NaCl 145，KCl 3.0，CaCl21.5，MgCl21.8，pH值為7.35。通過改變灌流瓶內(nèi)的液面與側(cè)腦室頂平面之間的高度差可調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓力，用以建立顱內(nèi)高壓模型。術(shù)中出現(xiàn)大出血或體溫不恒定者舍棄。

1.3 腦含水率的測定 家兔在建立顱內(nèi)高壓后90 min，迅速斷頭，開顱取大腦，用濾紙吸干腦表面血液，稱濕重。然后把家兔大腦放置于110℃烘箱烘烤24 h，稱得干重。根據(jù)公式:含水率=(濕重-干重)/濕重×100%，計算腦含水率。

1.4 數(shù)據(jù)分析 所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，為了消除家兔個體差異，血壓和呼吸指標(biāo)進(jìn)行了數(shù)據(jù)百分化轉(zhuǎn)換。應(yīng)用SigmaStat統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)做單因素方差分析，兩兩比較采用Student-Newman-Keuls檢驗，以 P ＜0.05表示差異顯著，P＜0.01表示差異非常顯著。

2 結(jié)果

2.1 家兔顱內(nèi)高壓的建立 在本實驗條件下，測得家兔麻醉狀態(tài)下的顱內(nèi)壓力值為(10.75±4.36)cmH2O。為了平衡所有家兔的起始顱內(nèi)壓力，把灌流瓶的高度控制在15 cm建立的顱內(nèi)壓力值作為正常的顱內(nèi)壓對照，爾后逐步升高灌流瓶，發(fā)現(xiàn)灌流瓶高度在15 cm～95 cm范圍內(nèi)，測得的顱內(nèi)壓力值與灌流瓶高度呈直線正相關(guān)，相關(guān)系數(shù) r=0.9998 ±0.2523，P ＜0.01。并且，可通過擬合的直線公式:顱內(nèi)壓力(cmH2O)=0.92 × 灌流瓶高度(cm)+3.22，用灌流瓶的高度計算顱內(nèi)壓力值。既然灌流瓶的高度能精確地控制家兔的顱內(nèi)壓力，本研究采用灌流瓶高度代表相應(yīng)的顱內(nèi)壓力值。

2.2 顱內(nèi)壓力變化對血壓和呼吸的影響 為了了解家兔對顱內(nèi)高壓的敏感性，我們觀察了家兔的平均動脈壓、呼吸頻率和潮氣量隨顱內(nèi)壓力升高的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著灌流瓶的升高，家兔的平均動脈壓和呼吸頻率均逐漸升高，而潮氣量則逐漸降低，當(dāng)灌流瓶高度達(dá)到75 cm～95 cm時，平均動脈壓和潮氣量均比灌流瓶高度為15 cm時有顯著改變(P＜0.05)。而當(dāng)灌流瓶高度超過95 cm時，大部分家兔出現(xiàn)爆發(fā)式的呼吸增強(qiáng)，并很快轉(zhuǎn)為呼吸衰竭(如圖1)。所以，本研究把灌流瓶高度控制在75 cm以建立嚴(yán)重的顱內(nèi)高壓模型，這樣可避免家兔由于過高的顱內(nèi)壓力導(dǎo)致呼吸衰竭。

圖1 顱內(nèi)高壓對家兔平均動脈壓和呼吸的影響Fig.1 Effect of intracranial hypertension on mean arterial pressure，respiratory rate and tidal volume of rabbits

2.3 三種高滲溶液對顱內(nèi)高壓期的血壓和呼吸的影響 為了衡量20%甘露醇、7.5%NaCl溶液和23.4%NaCl溶液對顱內(nèi)高壓期家兔血壓和呼吸的改善作用，在建立家兔的顱內(nèi)高壓后，分別靜脈注射三種高滲溶液，觀察平均動脈壓、呼吸頻率和潮氣量在顱內(nèi)高壓前后的變化率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三種高滲溶液均不能逆轉(zhuǎn)顱內(nèi)高壓所致的平均動脈壓和呼吸頻率的增加、潮氣量的減少，與僅給予生理鹽水的模型組相比，效果無顯著性差異(P＞0.05，圖2)。

2.4 三種高滲溶液對腦脊液灌流速度的影響家兔分別經(jīng)三種高滲溶液靜脈注射，觀察灌流瓶升高到75 cm后的第一個30 min內(nèi)灌流瓶中人工腦脊液的減少量，計算平均灌流速度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)高壓模型組的灌流速度為(0.50 ± 0.25)ml/min，20% 甘露醇和 23.4%NaCl溶液治療組的灌流速度分別達(dá)到(1.15±0.38)ml/min 和(1.04 ± 0.52)ml/min，均比模型組有顯著地增加(P＜0.05)，說明兩者均能促進(jìn)液體從腦組織重吸收。而7.5%NaCl溶液治療組的灌流速度與模型組相比無顯著差異(P ＞0.05)。

2.5 三種高滲溶液對腦含水率的影響 本實驗測得的正常家兔大腦的含水率為(78.50±0.44)%。在經(jīng)過持續(xù)的顱內(nèi)高壓90 min后，家兔大腦含水率達(dá)到了(79.40±0.24)%，比正常組顯著升高(P＜0.05)。經(jīng)20%甘露醇和23.4%NaCl溶液治療后，家兔大腦含水率分別降到(78.70 ±0.57)%和(78.64 ±0.39)%，比模型組顯著地下降(P ＜0.05)，7.5%NaCl溶液治療組的腦含水率與模型組相比無顯著差異(P ＞0.05)。

3 討論

急性的顱內(nèi)壓力增高往往是由于血液中的水通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)造成的。因為在容積相對恒定的顱腔內(nèi)腦組織體積不能擴(kuò)展，這些積聚的水分就會造成顱內(nèi)高壓，所以，清除這些水分是降低顱內(nèi)高壓的最直接手段。由于甘露醇和NaCl均不能自由地通過血腦屏障［6］，臨床上通常利用高滲的甘露醇或高滲鹽水來增加血液的滲透壓，從而阻止水分繼續(xù)滲進(jìn)腦組織和促進(jìn)水分重吸收。目前高滲鹽水和甘露醇誰能更明顯地降低顱內(nèi)壓力一直存在爭論［7-8］，所以，本研究選用了廣泛使用的高滲鹽水7.5%NaCl溶液與20%甘露醇進(jìn)行比較。由于20%甘露醇和7.5%NaCl溶液分別可產(chǎn)生1098 mOsm和2566 mOsm 的滲透壓［3］，為了平衡兩者本身的滲透壓差異，我們在血腦屏障完整的動物模型上分別給予了等滲透摩爾濃度的劑量。結(jié)果顯示，20%甘露醇在給藥后的30 min內(nèi)能顯著地促進(jìn)水分的重吸收，降低腦的含水率，而7.5%NaCl溶液卻沒有作用。說明在等滲透摩爾濃度下，20%甘露醇降顱內(nèi)高壓的效果要好于高滲鹽水。

一直以來，甘露醇被臨床作為降顱內(nèi)高壓的“金標(biāo)準(zhǔn)”［9］，但它引起的一些副作用使近年來越來越多的人傾向于使用高滲鹽水來替代［10］，可是選用何種濃度的高滲鹽水和采用何種劑量卻一直沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這也造成了目前臨床療效的不確定和多樣化［11］。如Cooper等［12］用7.5%NaCl溶液，對 226 例顱腦損傷伴低血壓的患者進(jìn)行入院前的治療，發(fā)現(xiàn)并不能改善患者的格拉斯哥評分和神經(jīng)學(xué)癥狀，與本研究得出的7.5%NaCl溶液沒有作用相近。但我們的結(jié)果也顯示，當(dāng)采用更高滲透摩爾濃度的23.4%NaCl溶液后，能產(chǎn)生與20%甘露醇相似的降顱內(nèi)高壓效應(yīng)，這一結(jié)果與Ware等人的臨床報道相似［13］。說明高滲鹽水可以替代甘露醇用于降低顱內(nèi)高壓，但是在給藥時，應(yīng)當(dāng)采用比甘露醇更高的滲透摩爾濃度和使用較高的劑量，這樣才能充分發(fā)揮它降顱內(nèi)高壓的效應(yīng)。

綜上所述，在較低濃度的等滲透摩爾濃度下，20%甘露醇比高滲鹽水有更好的降顱內(nèi)壓力的效果，甘露醇仍不失為治療顱內(nèi)高壓的高效脫水劑;在采用較高滲透摩爾濃度和相對較大劑量的前提下，高滲鹽水可以替代甘露醇治療顱內(nèi)高壓。

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