寫作組組長(zhǎng)：董強(qiáng) 黃家星 黃一寧 徐安定 曾進(jìn)勝

執(zhí)筆人：陳向燕△ 程忻* 范玉華＃ 劉亞杰◎ 孫葳※ 譚澤峰▲ 徐蔚?！瘢ò葱帐鲜鬃制匆襞帕校?/p>

癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄（symp?tomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS）是指由于動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，并在狹窄動(dòng)脈供血區(qū)域發(fā)生過(guò)缺血性卒中或短暫腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）。sICAS是全球范圍內(nèi)腦卒中的重要病因［1-2］，尤其在中國(guó)和亞洲人群中更為突出［3-7］。

1 流行病學(xué)

在中國(guó)，33%～50%腦卒中和50%以上的TIA存在sICAS［3-4］。其他亞洲國(guó)家如泰國(guó)、韓國(guó)和新加坡的腦卒中病例中，sICAS的比例也分別高達(dá)47%、28% ～ 60%和 48%［3，5-7］。 而美國(guó)每年腦卒中或TIA病例中，僅10%由sICAS所致［8］。美國(guó)非洲裔、亞裔和西班牙裔也是sICAS的高危人群。由于亞裔、非洲裔和西班牙裔占世界人口的大部分，sICAS成為全球范圍內(nèi)最常見的血管病變，而顱外血管閉塞性病變?cè)诎追N人中較為多見［3］。

香港、臺(tái)灣和中國(guó)大陸的尸解資料均顯示，顱內(nèi)動(dòng)脈硬化嚴(yán)重程度明顯高于顱外血管病變，顱內(nèi)大動(dòng)脈病變還累及血管遠(yuǎn)端［9-11］。數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）研究顯示中國(guó)腦梗死和TIA患者中43%～50.9%有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，而在白人患者僅占14%［12-14］。在中國(guó)、韓國(guó)、日本和新加坡人群的經(jīng)顱多普勒超聲（transcra?nial dopplere，TCD）、磁共振血管成像（magnetic res?onance angiography，MRA）研究均發(fā)現(xiàn)，sICAS比率高于顱外動(dòng)脈狹窄，其中以大腦中動(dòng)脈狹窄（middle cerebral artery，MCA）為最常見［4，15-18］。

2 危險(xiǎn)因素

由于評(píng)估顱內(nèi)腦動(dòng)脈的血管影像學(xué)技術(shù)的局限性，有關(guān)sICAS危險(xiǎn)因素的研究比顱外動(dòng)脈狹窄的相關(guān)研究少得多。近年來(lái)，直接、無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)顱內(nèi)血管系統(tǒng)狀態(tài)的影像學(xué)技術(shù)，包括TCD、MRA和計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computer tomo?graphic angiography，CTA）等的不斷發(fā)展，促成了越來(lái)越多的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究。

sICAS的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括：年齡、性別、高血壓、糖尿病和高脂血癥等。Solberg等［19］提出顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生較頸動(dòng)脈顱外段晚十年。sICAS與性別的關(guān)系存在爭(zhēng)議，有研究表明女性sICAS發(fā)病率高［1］，但也有研究認(rèn)為男性更容易罹患 sICAS［20］。還有研究顯示男性發(fā)病年齡較女性早，但女性病情進(jìn)展較男性迅速［1］。早期的尸解研究發(fā)現(xiàn)高血壓可能對(duì)顱內(nèi)腦動(dòng)脈粥樣硬化存在重要影響［19，21］，之后許多臨床研究也認(rèn)為高血壓與sICAS間關(guān)系密切［22-25］。糖尿病也被認(rèn)為是sICAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9，24，26-27］，還被認(rèn)為是顱內(nèi)外動(dòng)脈復(fù)合病變的重要危險(xiǎn)因素［28］。雖然高脂血癥是頸動(dòng)脈粥樣硬化明確的危險(xiǎn)因素，然而，其對(duì)sICAS的影響尚存在爭(zhēng)論［25-26］。

新近研究認(rèn)為代謝綜合征也是sICAS的危險(xiǎn)因素，它與sICAS的相關(guān)性比其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)更為明顯［5，29］；代謝綜合征異常代謝因素越多，sICAS 程度越重，累及的動(dòng)脈數(shù)也增加［5，29］。 癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈疾病華法林與阿司匹林比較（Warfarin?asprin for symptomatic intracranial disease，WASID）研究的亞組分析也發(fā)現(xiàn)，sICAS患者中約一半存在代謝綜合征［30］。

許多研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)不同動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化的危險(xiǎn)因素可能有所不同。針對(duì)中國(guó)人群的研究顯示，男性、高齡、高血壓以及糖尿病是MCA狹窄的危險(xiǎn)因素［4］。 對(duì)基底動(dòng)脈（basilar artery，BA）狹窄的危險(xiǎn)因素，研究結(jié)論不一致，有認(rèn)為BA粥樣硬化與高血壓和糖尿病相關(guān)［22］。 而 Caplan 等［1］發(fā)現(xiàn)，高脂血癥和缺血性心臟病對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈 （internal carotid artery，ICA）顱外段和BA粥樣硬化有影響。

3 自然病程與預(yù)后

sICAS的自然病程具有進(jìn)展性和多部位損害的特點(diǎn)。較早應(yīng)用DSA的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，ICA顱內(nèi)段狹窄在隨訪7年時(shí)間內(nèi)20%有進(jìn)展，而大腦前動(dòng)脈（anterial cerebral artery，ACA）、MCA 和大腦后動(dòng)脈（posterial cerebral artery，PCA）狹窄 61%有進(jìn)展，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于逆轉(zhuǎn)的比率（ICA顱內(nèi)段為14%，而ACA、MCA 和 PCA 各為 28%）［31］。隨后的兩項(xiàng)應(yīng)用TCD前瞻性長(zhǎng)期隨訪也顯示，癥狀性MCA狹窄是動(dòng)態(tài)病變，可隨著時(shí)間進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)［32-33］，其中巴塞羅那研究報(bào)告進(jìn)展率為32.5%［32］，高于香港研究的9%［33］。西洛他唑預(yù)防癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄進(jìn)展的研究（Trial of cilostazol in symptomatic intracranial arterial Stenosis，TOSS）中［34］，阿司匹林單藥治療6個(gè)月，隨訪期間利用MRA發(fā)現(xiàn)28.8%進(jìn)展，逆轉(zhuǎn)15.4%。聯(lián)合西洛他唑診療有6.7%進(jìn)展，24.4%逆轉(zhuǎn)。sICAS也是一種多部位疾病，相當(dāng)一部分患者同時(shí)存在責(zé)任病灶以外的無(wú)癥狀性狹窄［35］。組織病理學(xué)研究也進(jìn)一步肯定了sICAS影響多條顱內(nèi)動(dòng)脈，其中無(wú)癥狀性狹窄的進(jìn)展比癥狀性狹窄者少。

sICAS有很高的臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)高低因其狹窄部位不同而異。ICA顱內(nèi)段狹窄患者，狹窄血管區(qū)域缺血性卒中的年復(fù)發(fā)率約為8%，任何血管區(qū)缺血性卒中的年發(fā)生率為4%～12%［36］。癥狀性MCA狹窄患者，狹窄區(qū)域缺血性卒中的年復(fù)發(fā)率為7.8%，任何血管區(qū)缺血腦卒中的年發(fā)生率為9.5%［37］。 WASID 研究發(fā)現(xiàn)，BA 區(qū)的 sICAS患者的臨床復(fù)發(fā)率也很高，其中癥狀性BA、顱內(nèi)椎動(dòng)脈（vertebral artery，VA）和PCA癥狀性狹窄的卒中復(fù)發(fā)率分別為10.7%、7.8%和6%；任何血管區(qū)缺血性卒中的年發(fā)生率分別為15%、13.7%和6%［38］。

4 病理與病理生理

4.1 病理特點(diǎn) sICAS的常見部位是ICA起始部和竇內(nèi)段、MCA第一段、VA起始部和遠(yuǎn)端以及BA中段。歐洲人常在ICA的起始段發(fā)生嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化，而非洲或亞洲人動(dòng)脈粥樣硬化多見于顱內(nèi)動(dòng)脈，尤其是 MCA［1，12，20，39-40］。 在中國(guó)人群進(jìn)行的尸解研究顯示，病變最常見部位是中等管徑的顱內(nèi)動(dòng)脈以及其主要分支［41］。MCA粥樣硬化常見于第一段，可從起始段延伸到外側(cè)裂的分支處；其次是第一段的遠(yuǎn)端或者M(jìn)CA主要分支的近端［42］。大多數(shù)狹窄長(zhǎng)度上少于7 mm［43］。在香港中國(guó)人群的尸解研究發(fā)現(xiàn)：粥樣硬化斑塊導(dǎo)致的管腔狹窄、斑塊中脂質(zhì)成分所占比例和斑塊內(nèi)新生血管形成對(duì)導(dǎo)致臨床缺血事件起重要作用［44］。

4.2 導(dǎo)致腦卒中的機(jī)制

4.2.1 MCA區(qū)域 心臟或者動(dòng)脈粥樣硬化性ICA源性的MCA栓塞性閉塞是該區(qū)域缺血性卒中的主要原因，但MCA動(dòng)脈粥樣硬化也是腦卒中的一個(gè)重要原因。MCA動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生腦卒中的類型取決于血流變化、側(cè)支循環(huán)的代償程度以及腦梗死的發(fā)病機(jī)制。Wong等［45］應(yīng)用TCD監(jiān)測(cè)微栓子信號(hào)（micro?embolic signal，MES）聯(lián)合彌散加權(quán)磁共振成像（diffusion weighted imaging，DWI），探討中重度MCA狹窄發(fā)生急性腦梗死的病理生理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)最常見的是單個(gè)穿通動(dòng)脈閉塞，導(dǎo)致小的皮層下梗死；動(dòng)脈至動(dòng)脈栓塞伴栓子清除障礙，主要導(dǎo)致分水嶺區(qū)的多發(fā)小灶梗死。MCA狹窄的嚴(yán)重程度是預(yù)示腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示低灌注對(duì)于腦梗死發(fā)生的重要性［46］。

持續(xù)超過(guò)12個(gè)月的慢性無(wú)癥狀MCA狹窄患者，無(wú)論是否使用藥物治療，很少被檢測(cè)到MES［47-48］。因而這種MCA狹窄可能并不是栓子來(lái)源。隨訪研究也證實(shí)這些患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)很低［49］。

突發(fā)血栓形成性MCA閉塞可在MCA區(qū)域產(chǎn)生相對(duì)較大的梗死灶。但與心源性栓塞性梗死相比，MCA粥樣硬化很少引起累及整個(gè)MCA區(qū)域的惡性MCA梗死，可能與側(cè)支循環(huán)建立較好有關(guān)。

4.2.2 ACA區(qū)域 ACA區(qū)腦梗死較少，占所有腦卒中3%以下［50-51］。同MCA區(qū)域腦梗死一樣，來(lái)自心臟和近端ICA動(dòng)脈粥樣硬化病變的栓子，被認(rèn)為是該區(qū)域梗死的重要原因。然而在亞洲人群中，ACA動(dòng)脈粥樣硬化似乎是該區(qū)域梗死的更重要原因［51］。側(cè)支循環(huán)和血流動(dòng)力學(xué)因素也共同決定梗死灶的大小和部位。但與MCA區(qū)域腦梗死不同，來(lái)源于心臟或ICA病變的栓子并不一定導(dǎo)致大范圍的ACA區(qū)域梗死，可能與雙側(cè)ACA之間有充分側(cè)支循環(huán)有關(guān)。

4.2.3 VA區(qū)域 VA粥樣硬化的最常見部位是顱外第一段，其次為第二段和第三段或者毗鄰小腦后下動(dòng)脈起始的顱內(nèi)段遠(yuǎn)端［52-53］。VA顱內(nèi)段動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致供應(yīng)延髓的分支閉塞，是延髓梗死最重要的原因［54-55］。顱內(nèi)外VA嚴(yán)重粥樣硬化時(shí)，血管壁的血栓可導(dǎo)致動(dòng)脈至動(dòng)脈栓塞，從而引起遠(yuǎn)端分支閉塞，如大腦后動(dòng)脈、小腦上動(dòng)脈、小腦后下動(dòng)脈、基底動(dòng)脈或這其中的幾條動(dòng)脈［56-57］。

4.2.4 BA區(qū)域 BA中部是發(fā)生嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化的常見部位。嚴(yán)重BA狹窄有局部血栓形成的危險(xiǎn)。急性BA血栓形成性閉塞可引起多條穿支動(dòng)脈閉塞，導(dǎo)致雙側(cè)腦橋梗死，臨床上可表現(xiàn)為昏迷、四肢癱及眼球運(yùn)動(dòng)障礙。然而，慢性閉塞如果側(cè)支循環(huán)充分，可不產(chǎn)生明顯的神經(jīng)系統(tǒng)損害。

4.2.5 PCA區(qū)域 有關(guān)PCA粥樣硬化發(fā)生率和機(jī)制的研究很少。PCA區(qū)域梗死主要由來(lái)自心臟或近端椎基底動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的栓塞引起，PCA粥樣硬化被認(rèn)為很少發(fā)生［50，58-59］。 PCA 栓塞性閉塞最常累及枕葉，而PCA粥樣硬化血栓形成更常導(dǎo)致皮層下（如丘腦腹外側(cè)）梗死。PCA粥樣硬化導(dǎo)致分支閉塞是中腦和丘腦梗死的一個(gè)重要機(jī)制［60］。盡管不常見，但PCA狹窄患者也像MCA狹窄一樣，可出現(xiàn)反復(fù) TIA［61］。

5 sICAS的評(píng)估和診斷

sICAS的評(píng)估內(nèi)容包括血管病變的形態(tài)學(xué)、側(cè)支循環(huán)和血流動(dòng)力學(xué)。評(píng)估方法包括無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)［TCD／經(jīng)顱彩色多普勒（trans?cranial color doppler，TCCD）、MRI／MRA、CT／CTA／CT 灌注成像（CT per?fusion，CTP）］和有創(chuàng)性檢測(cè)（DSA）。

5.1 TCD與TCCD TCD是一種廉價(jià)、可床旁使用、易重復(fù)操作的檢測(cè)手段。適用于顱內(nèi)高度狹窄／閉塞性血管病變的篩查和診斷。動(dòng)脈粥樣硬化累及顱內(nèi)血管的常見部位以及主要側(cè)支循環(huán)開放等均可以由TCD來(lái)探測(cè)和評(píng)估［62］。根據(jù)美國(guó)心臟學(xué)會(huì)的推薦，TCD探測(cè)后循環(huán)血管狹窄 （敏感度50%～80%，特異度80%～96%）的準(zhǔn)確性低于前循環(huán)（敏感度 70% ～ 90%，特異度 90% ～ 95%）［63］。國(guó)內(nèi)黃一寧等［64］報(bào)告，TCD診斷顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的敏感性是86%，特異性達(dá)98%。SONIA研究（The stroke outcomes and neuroimaging of intracranial atherosclerosis trial）是第一個(gè)多中心、前瞻性、以DSA為金標(biāo)準(zhǔn)與TCD比較的觀察研究［65］，TCD診斷顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為36%，陰性預(yù)測(cè)值為86%。另一項(xiàng)根據(jù)SONIA標(biāo)準(zhǔn)的研究，TCD對(duì)于MCA狹窄＞50%的診斷陽(yáng)性預(yù)測(cè)值73%，陰性預(yù)測(cè)值94%；對(duì)于BA／VA狹窄＞50%的診斷陽(yáng)性預(yù)測(cè)值88%，陰性預(yù)測(cè)值為93%［66］。TCD對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄診斷的敏感性和特異性與所采用的血流速度參數(shù)有關(guān)，同時(shí)也受操作者技術(shù)水平的影響。由國(guó)際專家組制定的TCD操作規(guī)范目前已經(jīng)發(fā)表，按照這一規(guī)范進(jìn)行操作，有助于提高TCD的整體診斷水平［62］。

TCD的MES監(jiān)測(cè)技術(shù)已逐漸成為檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈易損性和卒中事件的重要手段［67-68］。TCD的另一優(yōu)點(diǎn)是便于隨訪評(píng)估sICAS治療效果，Kwon等［34］通過(guò) TCD 動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，西洛他唑可能有預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。在適當(dāng)外源性刺激下 （如乙酰唑胺、二氧化碳吸入），TCD可用于評(píng)價(jià)顱內(nèi)狹窄動(dòng)脈的血管反應(yīng)性［69］。

與傳統(tǒng)的TCD相比，TCCD可以觀察腦的骨性、實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)和血管的走行，便于調(diào)整探頭角度以準(zhǔn)確測(cè)量血流速度［70］。其可直視性使得部分病變血管的診斷可以不通過(guò)壓頸試驗(yàn)來(lái)輔助診斷，從而減少操作的風(fēng)險(xiǎn)［70］。但是，和TCD一樣，TCCD的主要局限在于患者顳窗質(zhì)量的限制和其對(duì)操作者技術(shù)的依賴性。造影劑可以幫助提高TCCD診斷質(zhì)量，但在國(guó)內(nèi)仍未普及使用［70］。

5.2 CT／CTA／CTP 顱腦CT平掃可以觀察到顱內(nèi)動(dòng)脈高密度征，對(duì)于缺血性腦血管病的診斷和預(yù)后判斷具有一定價(jià)值［71-73］。CTA近年來(lái)也逐漸應(yīng)用到sICAS的評(píng)估中。在以DSA為金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照時(shí)，CTA對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄／閉塞的診斷敏感度和特異度可以分別達(dá)到97.1%和99.5%［74］。另一大優(yōu)點(diǎn)是CTA可以將心臟、頸部和顱內(nèi)血管同時(shí)進(jìn)行評(píng)估。在觀察顱內(nèi)動(dòng)脈壁組織改變和鈣化方面［75］，也是其它血管成像技術(shù)所不能比擬的。16排以上CT可以在CTA上很好評(píng)價(jià)顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)，幫助判斷卒中預(yù)后［76-77］。但CTA圖像處理可能使部分血管信息丟失或者誤判，造成診斷不準(zhǔn)確。CTA原始圖像上的血管影減少和相應(yīng)區(qū)域低密度，對(duì)判斷腦梗死面積敏感性更高，也有助于預(yù)后判斷［78］。

CTP經(jīng)靜脈一次性注射造影劑后，選取特定腦組織進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)掃描，經(jīng)后處理得到腦灌注的信息。對(duì)于較大面積的腦缺血灶，CTP可能反應(yīng)半暗帶情況，與MRI的灌注成像密切相關(guān)［79］。CTP的定量評(píng)價(jià)需要雙側(cè)比較，計(jì)算相對(duì)血流量改變，但無(wú)法獲得實(shí)際血流量。因此，多數(shù)CTP的研究都局限于單側(cè)顱外大動(dòng)脈閉塞性病變，對(duì)sICAS，尤其是多發(fā)性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的診斷價(jià)值仍然不明確。

部分患者對(duì)造影劑過(guò)敏影響了CTA／CTP的使用，造影劑對(duì)腎功能的影響也應(yīng)引起重視。對(duì)于需要頻繁隨訪的患者，CTA的放射線暴露劑量值得臨床醫(yī)生關(guān)注［80］。

5.3 MRI／MRA MRI T2*相的 “開花征” 偽差（BloomingArtifact）對(duì)血管內(nèi)血栓形成有提示作用［81］。MRA能很好地顯示腦動(dòng)脈病變，常用的評(píng)估方法是時(shí)間飛躍 MRA（time of flight?MRA，TOF?MRA）和增強(qiáng) MRA（contrast enhanced?MRA，CE?MRA）。在SONIA研究中，TOF?MRA對(duì)于狹窄程度為50%～99%顱內(nèi)動(dòng)動(dòng)脈的檢測(cè)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為66%，陰性預(yù)測(cè)值為87%［65］。MRA有可能過(guò)度估計(jì)顱內(nèi)動(dòng)脈的狹窄度，骨性偽差、血管轉(zhuǎn)折或卷曲以及血流速度緩慢或者太快，都可能造成MRA假陽(yáng)性；CE?MRA是通過(guò)靜脈內(nèi)注射對(duì)比劑，使血流信號(hào)增強(qiáng)而獲取血管的影像，主要用于頸動(dòng)脈的檢查，近年來(lái)也應(yīng)用于顱內(nèi)血管成像。與TOF?MRA相比，CE?MRA縮短了成像時(shí)間，可同時(shí)顱、內(nèi)外血管成像，更清晰地觀察狹窄遠(yuǎn)端的血管，并可輕度提高嚴(yán)重動(dòng)脈狹窄的診斷敏感性和特異性［82-85］。MRA也可以用于隨訪和動(dòng)態(tài)觀察sICAS對(duì)于藥物療效的評(píng)估［86］。

與CTP相比，磁共振灌注成像（perfusion wei?ghted imgaging，PWI）沒有放射線損傷，與 DWI聯(lián)合應(yīng)用可以更好地評(píng)價(jià)腦缺血半暗帶［87］。缺點(diǎn)主要是目前多數(shù)醫(yī)院不能提供急診服務(wù)。動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）PWI不利用對(duì)比劑，而利用特殊序列標(biāo)記自體動(dòng)脈血液作為示蹤劑測(cè)量腦血流量，可實(shí)現(xiàn)單根血管供血區(qū)的灌注評(píng)價(jià)，并且可以評(píng)估顱內(nèi)動(dòng)脈的側(cè)支循環(huán)［88］。

高分辨 MRI（high?resolution MRI，HR?MRI）可以顯示顱內(nèi)動(dòng)脈管壁結(jié)構(gòu)。由于顱內(nèi)動(dòng)脈管腔細(xì)小，需要較高的場(chǎng)強(qiáng)才能獲得好的顯像效果，目前多采用3.0T MRI來(lái)完成。在橫斷面以及病例對(duì)照研究中，HR?MRI所判定的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣斑塊的分布、斑塊內(nèi)出血、顱內(nèi)血管重塑率等與臨床癥狀相關(guān)［89-91］，但其應(yīng)用價(jià)值仍有待前瞻性研究來(lái)證實(shí)。7.0T或更高場(chǎng)強(qiáng)MRI可提供更高的時(shí)間和空間分辨率，觀察到穿支動(dòng)脈等顱內(nèi)動(dòng)脈分支，對(duì)sICAS有更廣泛的應(yīng)用前景［92］。

5.4 DSA DSA是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄／閉塞診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［93］?，F(xiàn)有DSA可以進(jìn)行三維旋轉(zhuǎn)重建，提高了診斷sICAS的敏感性，并且藉此對(duì)顱內(nèi)管壁斑塊形態(tài)進(jìn)行成像［94］。但是，DSA屬于有創(chuàng)性檢查手段。在WASID研究中，DSA在sICAS的評(píng)估時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥率為2%，非神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥率為6.1%［95］。因此，只有介入干預(yù)指征的患者才考慮用DSA進(jìn)行評(píng)估。由于新近的支架和積極藥物治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄預(yù)防卒中（Stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis，SAMMPRIS）研究提示重度sICAS的血管內(nèi)介入治療劣于積極藥物治療，這有可能使DSA的應(yīng)用指征進(jìn)一步下降［96］。

推薦意見：

①中國(guó)缺血性卒中和TIA患者，必須高度重視sICAS的評(píng)估和診斷。

②MRA和CTA是目前臨床上常用的、可以獨(dú)立和準(zhǔn)確地對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄及其側(cè)枝循環(huán)做出評(píng)估的檢查方法，CE-MRA較TOF-MRA準(zhǔn)確性更高。

③TCD是具有良好費(fèi)用－效益比的sICAS篩查工具，準(zhǔn)確性與操作者技術(shù)水平相關(guān)。

④有創(chuàng)的DSA不推薦為一線檢查手段。有條件的單位在考慮血管內(nèi)治療時(shí)可以選用。

6 藥物治療和生活方式改變

6.1 血壓管理

6.1.1 血壓目標(biāo)值 降壓治療可以降低卒中風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)得到眾多研究證實(shí)，但針對(duì)已經(jīng)發(fā)生過(guò)缺血性卒中或TIA的sICAS患者，其血壓控制的目標(biāo)值則存在爭(zhēng)議。關(guān)鍵在于對(duì)sICAS人群尚缺乏前瞻性研究證據(jù)，而現(xiàn)有的回顧性后分析結(jié)果又相互矛盾。

2003年 Rothwell等［97］對(duì)來(lái)自于 3項(xiàng)研究、8328名頸動(dòng)脈狹窄患者血壓與卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行后分析，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄＞70%患者，其收縮壓＜140 mmHg時(shí)卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增高52%，而收縮壓＞160 mmHg者卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低50%；但其他患者包括單側(cè)嚴(yán)重狹窄或雙側(cè)狹窄＜70%者，其收縮壓＜140 mmHg時(shí)卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則明顯降低。美國(guó)和歐洲缺血卒中指南據(jù)此明確指出，“雙側(cè)頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄及低血流動(dòng)力學(xué)梗死的患者不應(yīng)過(guò)強(qiáng)降壓，其血壓目標(biāo)值不清楚，應(yīng)該個(gè)體化”［98-99］。歐洲高血壓指南2009年更新版中也指出，“J型現(xiàn)象一般不太容易發(fā)生，但是在嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化疾病的患者可能存在”，并將卒中二級(jí)預(yù)防血壓目標(biāo)值從2007年的＜130／80 mmHg調(diào)整為“謹(jǐn)慎推薦達(dá)標(biāo)值在 130 ～ 139／80 ～ 85 mmHg”［101，110］。

而sICAS與血壓關(guān)系的臨床研究罕見。WASID研究的血壓水平與卒中復(fù)發(fā)的后分析結(jié)果，成為該領(lǐng)域中唯一有一定說(shuō)服力的證據(jù)［102-103］。結(jié)果表明，血壓控制不良是卒中再發(fā)和其他主要血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，收縮壓＜140 mmHg、舒張壓＜90 mmHg患者，所有卒中再發(fā)及狹窄血管區(qū)的卒中再發(fā)率明顯低于其他血壓控制不良患者，適當(dāng)保持稍高血壓（收縮壓140～159 mmHg）并不能使卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低。這一現(xiàn)象即使在重度狹窄患者中也依然存在。美國(guó)2011年缺血性卒中二級(jí)預(yù)防指南據(jù)此給出了“對(duì)顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄50%～99%導(dǎo)致的卒中或TIA患者，長(zhǎng)期維持BP＜140／90 mmHg可能是合理的”新推薦 （Ⅱb；B）［99］。新近發(fā)表的比較 sICAS 積極藥物治療和支架成形術(shù)對(duì)比的SAMPPRIS研究，根據(jù)WASID后分析所得到的提示，采取了積極干預(yù)危險(xiǎn)因素，包括積極控制血壓，其積極藥物治療組30 d卒中再發(fā)或死亡發(fā)生率及1年主要終點(diǎn)事件發(fā)生率均較WASID結(jié)果低［104］，為針對(duì)sICAS患者積極降壓提供了新的佐證。

然而，必須指出的是，美國(guó)2011年指南給出的sICAS患者血壓目標(biāo)值的推薦和證據(jù)級(jí)別較低（Ⅱb；B）。WASID研究本身不是前瞻性血壓干預(yù)研究，而是血壓的觀察性研究，其樣本量也較?。?27例）。而且與前述雙側(cè)頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄患者血壓水平與卒中復(fù)發(fā)研究出現(xiàn)了矛盾的結(jié)果。因此，對(duì)于sICAS的血壓目標(biāo)值仍需要更多的研究證據(jù)，達(dá)到＜140／90 mmHg目標(biāo)值仍需謹(jǐn)慎，至少其前提是積極降壓同時(shí)保證其安全性［105］。

6.1.2 啟動(dòng)降壓的時(shí)機(jī) 因?yàn)槿狈ο鄳?yīng)的研究，sICAS合并高血壓患者發(fā)生缺血性卒中或TIA后，啟動(dòng)降壓的時(shí)機(jī)尚不清楚，即使是一般缺血性卒中合并高血壓患者的降壓時(shí)機(jī)也依然存在爭(zhēng)議。2011年發(fā)表的斯堪的納維亞坎地沙坦急性卒中研究（the scandinavian candesartan acute stroke trial，SCAST）研究（85%為缺血性卒中，TIA不到1%）未能發(fā)現(xiàn)卒中發(fā)病后30 h內(nèi)使用坎地沙坦降壓（平均基線血壓較高171／90 mmHg）帶來(lái)獲益，反而帶來(lái)早期惡化風(fēng)險(xiǎn)的增高（RR=1.47，95%CI 1.01 ～ 2.13）和更差的功能預(yù)后（RR=1.17，95%CI 1.00 ～ 1.38）［106］。SCAST 研究與之前小規(guī)模降壓臨床研究的薈萃分析，同樣顯示急性期降壓不帶來(lái)臨床獲益［106］。而sICAS可能通過(guò)低血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制導(dǎo)致缺血事件，此時(shí)早期積極降壓可能帶來(lái)災(zāi)難性的后果，啟動(dòng)降壓的時(shí)機(jī)應(yīng)較無(wú)狹窄者更晚。理想的降壓策略可能在幾天或幾周時(shí)間內(nèi)逐步平穩(wěn)而安全地降壓，最好在腦灌注監(jiān)測(cè)條件下進(jìn)行。

6.1.3 降壓藥物選擇 多數(shù)隨機(jī)對(duì)照研究證明，降壓藥物預(yù)防卒中的主要效益來(lái)自降血壓本身。五種常用降壓藥，包括利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶受體阻斷劑（angioten?sin receptor blocker，ARB），均可用于卒中預(yù)防［98-101，107-111］，其中利尿劑，以及利尿劑聯(lián)合ACEI在卒中二級(jí)預(yù)防中的作用得到確證。2009年一項(xiàng)包括95800例高血壓患者M(jìn)eta分析發(fā)現(xiàn)，與其他降壓藥物相比，CCB類降壓藥稍優(yōu)于其他降壓藥（RR=0.91，95%CI 0.84～ 0.98），而 β 受體阻滯劑則稍差（RR＝1.18，95%CI 1.03 ～ 1.36）［112］。

目前尚缺乏專門針對(duì)sICAS特定降壓藥物的干預(yù)研究。其藥物選擇目前整體依從上述卒中的降壓藥物選擇原則，但不同降壓藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響可用于選擇降壓藥時(shí)參考。事實(shí)上，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)CCB、ACEI、ARB不僅有延緩甚至逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）的作用，而且其作用較利尿劑或β受體阻滯劑強(qiáng)［113-115］。2006年一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，CCB在延緩IMT方面的作用要優(yōu)于ACEI［115］。上述研究提示對(duì)于sICAS患者優(yōu)先選擇CCB、ARB作為降壓藥有一定的合理性。

推薦意見：

①sICAS合并高血壓的患者應(yīng)盡可能積極控制血壓。

②急性缺血事件后啟動(dòng)降壓的時(shí)機(jī)、降壓目標(biāo)值應(yīng)該采取個(gè)體化原則。降壓靶目標(biāo)以達(dá)到一定降壓比例比選擇一定的絕對(duì)數(shù)值更為安全。推薦一天內(nèi)降壓水平不要超過(guò)原有血壓的20%。糖尿病合并高血壓患者一般應(yīng)控制血壓在130／80 mmHg或以下。

③五大類降壓藥物均可選用，可在充分考慮病人全身靶器官損害、病人耐受性等情況，可優(yōu)先考慮基于長(zhǎng)效CCB和ARB的降壓策略。

6.2 抗栓治療 sICAS患者癥狀發(fā)生時(shí)間越短，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高，因此應(yīng)該盡早啟動(dòng)抗栓治療［46，116］。由于阿司匹林對(duì)于總體的缺血性卒中二級(jí)預(yù)防治療明確獲益，關(guān)于sICAS的所有的抗凝或抗血小板治療的療效評(píng)價(jià)，都是以阿司匹林為對(duì)照的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。

6.2.1 抗凝治療 WASID是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)［8］。該研究入選年齡≥40歲，癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈（ICA、MCA、VA或 BA）經(jīng) DSA證實(shí)為50%～99%的狹窄，入組前90 d內(nèi)出現(xiàn)相應(yīng)供血區(qū)的TIA或非致殘性腦卒中（mRS≤3分）。隨機(jī)接受阿司匹林 1300 mg／d或華法林（INR 2.0～3.0）治療。該臨床試驗(yàn)由于華法林治療組安全問(wèn)題被提前終止，平均隨訪僅1.8年。研究結(jié)果顯示缺血性卒中、腦出血或非腦卒中的血管性死亡在兩組之間無(wú)顯著性差異，任意血管供血區(qū)缺血性卒中、狹窄顱內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)缺血性卒中、由缺血性卒中、非卒中的血管性死亡和非致死性心肌梗死組成的聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率，在兩組中也無(wú)顯著差異。但華法林組死亡率（5.2／100病人年）顯著高于阿司匹林組（2.4／100病人年，RR=0.46，95%CI 0.23 ～ 0.90），發(fā)生的嚴(yán)重心臟事件（心肌梗死或猝死）和嚴(yán)重出血也顯著增多。結(jié)果顯示華法林在sICAS患者預(yù)防腦卒中或血管性死亡事件方面不優(yōu)于阿司匹林，反而有更高的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，提示在sICAS窄患者應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用阿司匹林而非華法林。

此前有回顧性研究提示VA、BA嚴(yán)重狹窄者最可能從抗凝獲益，但是WASID亞組分析顯示，無(wú)論是顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄還是VA狹窄，華法林的療效并不優(yōu)于阿司匹林［117］。但值得注意的是WASID研究中在缺血事件發(fā)生后至隨機(jī)入組平均時(shí)間為17 d。早期入組患者（≤17 d），阿司匹林組較華法令組發(fā)生主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)增高（RR=1.55，95%CI 0.98～2.44），而較晚入組的患者（≥17 d）阿司匹林組發(fā)生主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低（RR=0.58，95%CI 0.32～1.03）［117］。提示在早期應(yīng)用抗凝治療可能獲益。

速碧林治療卒中研究-缺血性卒中的治療（the Fraxiparin in Stroke Study for the treatment of ischemic stroke，F(xiàn)ISS?tris）是唯一比較大動(dòng)脈閉塞性腦血管疾病、卒中急性期抗凝和抗血小板療效的多中心隨機(jī)對(duì)照研究［118］，缺血性卒中起病 48 h以內(nèi)，患者隨機(jī)接受那屈肝素鈣 （3800 IU／0.4 mL皮下注射2 次／d）或阿司匹林（160 mg1次／d 共 10 d）。10 天后所有患者接受阿司匹林80～300 mg 1次／d共6個(gè)月。6個(gè)月時(shí)主要終點(diǎn)事件那屈肝素鈣治療組73%和阿司匹林治療組69%患者BI≥85分（OR=0.96；95%CI5～13），兩組無(wú)顯著性差異。 次要終點(diǎn)那屈肝素鈣治療組在改良Rankin評(píng)分（mRS）0～1分患者比例優(yōu)于阿司匹林組（那屈肝素鈣組54%，阿司匹林組 44%，OR=1.55，95%CI1.02～2.35）。兩組之間不良事件無(wú)顯著差異，兩組6個(gè)月時(shí)死亡率和梗死區(qū)出血轉(zhuǎn)化率（有癥狀或無(wú)癥狀）也無(wú)顯著差異。該研究的亞組分析提示那屈肝素鈣改善了以下患者的預(yù)后，較老齡患者、發(fā)病時(shí)未持續(xù)服用抗血小板藥物者、癥狀性后循環(huán)動(dòng)脈狹窄患者［119］。但抗凝治療sICAS的有效性和安全性仍有待進(jìn)一步研究。

6.2.2 抗血小板治療

6.2.2.1 單一抗血小板藥物 對(duì)于整體的缺血性卒中／TIA的二級(jí)預(yù)防，目前各國(guó)指南均推薦使用單一抗血小板治療，還沒有針對(duì)sICAS患者進(jìn)行單一抗血小板藥物與安慰劑之間、單一抗血小板藥物與其他藥物之間的比較研究。鑒于雙盲隨機(jī)對(duì)照缺血性事件高危患者的氯吡格雷和阿司匹林研究（Clopi?dogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic Events，CAPRIE）提示對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林［120］，該結(jié)論可能也適合sICAS患者。

6.2.2.2 聯(lián)合抗血小板治療 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林對(duì)于有大動(dòng)脈狹窄和微栓子信號(hào)的急性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者減少梗死的療效比較研究（Clopidogrel plus aspirin for in?farct reduction in acute stroke／TIA patients with large arterystenosis and microembolic signals，CLAIR）［67］對(duì)癥狀性顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄TCD監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)有MES的患者，缺血性卒中（NIHSS≤8分）或TIA發(fā)病7 d內(nèi)，隨機(jī)分為氯吡格雷（300 mg負(fù)荷量，繼以75 mg 1 次 ／d）加阿司匹林（75 ～ 160 mg，1 次 ／d）聯(lián)合治療或者阿司匹林（75 ～ 160 mg，1 次 ／d）單藥治療兩組，療程7 d。該研究發(fā)現(xiàn)第2 d和第7 d時(shí)，聯(lián)合治療組較單用阿司匹林組MES陽(yáng)性率和微栓子數(shù)目顯著下降。但是，DWI上急性梗死灶的數(shù)目在兩組之間無(wú)顯著性差異，NIHSS、MMSE、mRS在兩組之間也無(wú)差異。聯(lián)合治療較單用阿司匹林治療有減少卒中復(fù)發(fā)的趨勢(shì)（單用阿司匹林組腦卒中2例、TIA1例，聯(lián)合治療組TIA 2例），但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)CLAIR研究中70例單純顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行亞組分析，聯(lián)合治療組較單用阿司匹林組顯著降低了第7 d MES陽(yáng)性率（分別為19.4%和 44.4%，RR=56.5%，95%CI 2.5～ 80.6）、第 2 d（P=0.042）和第 7 d （P=0.018）的微栓子數(shù)目［121］。因此在以顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄為主的缺血性卒中或TIA的亞洲患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林可以有效減少M(fèi)ES。這與以往的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林減少癥狀性頸動(dòng)脈狹窄栓子的研究（Clopidogrel and aspirin for reduction of emboli in symptomatic carotid Stenosis，CARESS）結(jié)論相似［122］。如果將2個(gè)研究綜合分析，則卒中復(fù)發(fā)在兩組之間有顯著性差異（P=0.03）。提示在大動(dòng)脈狹窄出現(xiàn)癥狀的早期，如能聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物盡快中止微栓子的繼續(xù)出現(xiàn)，可使早期再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低［67］。

CLAIR研究中無(wú)嚴(yán)重的出血并發(fā)癥和死亡，聯(lián)合治療組有2例皮膚粘膜輕微出血。總體來(lái)說(shuō)，聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷的出血風(fēng)險(xiǎn)有所增加，近期TIA或缺血性卒中高危患者氯吡格雷治療動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成研究（Management of athero?thrombosis with clopidogrel in high?risk patients with recent transient ischaemic attacks or ischaemic stroke，MATCH）和氯吡格雷用于動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成高?；颊叩娜毖€(wěn)定、處理和規(guī)避研究（The clopido?grel for high atherothrombotic risk and ischemic stabi?lization，managementandavoidance，CHARISMA）提示主要出血的風(fēng)險(xiǎn)在聯(lián)用90 d后增加［123-124］。MATCH研究發(fā)現(xiàn)出血并發(fā)癥增多部分原因是由于入選了許多腦小血管病患者，而大動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化患者預(yù)期發(fā)生出血并發(fā)癥較少［123］。此外sICAS卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)遠(yuǎn)高于出血風(fēng)險(xiǎn)，腦卒中早期更為突出。因此，在sICAS腦卒中早期可以考慮聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷治療，聯(lián)合治療持續(xù)時(shí)間不清楚，CLAIR研究中為1周。在SAMMPRIS研究中，積極藥物治療包括氯吡格雷 75 mg／d聯(lián)合阿司匹林 325 mg／d，持續(xù)90天，然后改為單用阿司匹林325 mg／d，可以使主要終點(diǎn)（卒中或死亡）在30 d時(shí)發(fā)生率為5.8%，1年時(shí)的發(fā)生率為12.2%，低于以往的WASID研究中的發(fā)生率（在30 d和1年時(shí)卒中或亡的發(fā)生率分別為10.7%，25%）。由于控制危險(xiǎn)因素可能需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能獲益，30 d時(shí)就可以觀察到的獲益可能主要來(lái)自聯(lián)合抗血小板治療。在SAMMPRIS研究中任何主要出血（定義為任何顱內(nèi)出血或需要住院、輸血或手術(shù)的系統(tǒng)性出血）的發(fā)生率在30 d為0.9%，1 年為 1.8%［96］。

TOSS是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估西洛他唑加阿司匹林聯(lián)合治療sICAS的效果［34］。結(jié)果顯示6個(gè)月后MRA評(píng)價(jià)的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展程度，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（P=0.008），聯(lián)合治療組3例（6.7%）進(jìn)展、11例（24.4%）逆轉(zhuǎn)；阿司匹林單藥治療組15例（28.8%）進(jìn)展、8例（15.4%）逆轉(zhuǎn)。同時(shí)TCD評(píng)估的狹窄進(jìn)展程度顯示出同樣的結(jié)果。隨訪期間沒有卒中發(fā)生，每組各發(fā)生2例急性冠脈綜合征，沒有出現(xiàn)包括出血并發(fā)癥在內(nèi)的嚴(yán)重副作用。研究表明，合用阿司匹林和西洛他唑?qū)p少sICAS進(jìn)展優(yōu)于單用阿司匹林，而且不增加出血并發(fā)癥。因此，可以認(rèn)為西洛他唑加阿司匹林主要是通過(guò)減少相對(duì)遠(yuǎn)期的（如數(shù)月）動(dòng)脈粥樣硬化狹窄進(jìn)展。由于進(jìn)展性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄已被證明是臨床事件發(fā)展的一個(gè)最重要的標(biāo)志，在這些患者合用阿司匹林和西洛他唑似乎是合理的。而氯吡格雷加阿司匹林主要是通過(guò)減少血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)而減少早期缺血性事件復(fù)發(fā)。進(jìn)一步的西洛他唑治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄Ⅱ（TOSS?2）比較了不同的雙聯(lián)抗血小板治療方案對(duì)預(yù)防sICAS進(jìn)展的療效和安全性。457例sICAS患者，缺血性卒中發(fā)病2周之內(nèi)入組，隨機(jī)分組接受西洛他唑（200 mg／d）加阿司匹林或氯吡格雷（75 mg／d）加阿司匹林，阿司匹林劑量為75～150 mg／d，治療7個(gè)月。主要終點(diǎn)是MRA評(píng)價(jià)的癥狀性狹窄的進(jìn)展比率，兩組分別為20／202 和 32／207（OR=0.61；P=0.092）。 次要終點(diǎn)是sICAS的逆轉(zhuǎn)、無(wú)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)、MRI上新發(fā)缺血性病變、sICAS供血區(qū)的新發(fā)缺血性病變、任何卒中復(fù)發(fā)、復(fù)合心血管事件（非致命性卒中、非致命性心梗和血管性死亡）、嚴(yán)重的出血并發(fā)癥（危及生命的出血或大出血），在兩組之間均沒有顯著性差異［86］。

6.2.2.3 有關(guān)“抗栓治療失敗”的問(wèn)題 對(duì)于“抗栓治療失敗”卒中復(fù)發(fā)的患者，推測(cè)其未來(lái)復(fù)發(fā)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)較此前未使用抗栓治療者更高危，尚不清楚是否換用更為“積極”的抗栓治療會(huì)獲益更多，如其它抗血小板藥物、聯(lián)合抗血小板治療、抗凝、聯(lián)合抗血小板加抗凝治療。但是，WASID研究的事后分析提示，對(duì)于阿司匹林“臨床治療失敗”的患者，以后發(fā)生聯(lián)合終點(diǎn)（卒中或血管性死亡）和狹窄動(dòng)脈供血區(qū)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并沒有顯著升高，不支持對(duì)這部分患者采用更為積極的治療包括支架治療［125］。華法林也并非是阿司匹林“臨床治療失敗”患者的有效“補(bǔ)救措施”，而且其出血風(fēng)險(xiǎn)可能抵消了其潛在的獲益。對(duì)于使用抗血小板、抗凝治療仍復(fù)發(fā)缺血性卒中或TIA的患者，有少數(shù)小樣本、回顧性、非連續(xù)性、觀察性研究聯(lián)用阿司匹林加華法林治療，但是目前不推薦在臨床常規(guī)使用，對(duì)于治療困難的病例在充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上慎重使用。

推薦意見：

①對(duì)于sICAS患者，應(yīng)該在發(fā)病后盡早啟動(dòng)抗血小板治療，并長(zhǎng)期使用?？晒┻x擇的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑。

②sICAS發(fā)病早期，病情穩(wěn)定者在發(fā)病1周內(nèi)，推薦聯(lián)用氯吡格雷加阿司匹林以減低血栓栓塞導(dǎo)致的早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。推薦劑量為氯吡格雷（75 mg／d）加阿司匹林（75 ～ 160 mg／d）。 聯(lián)用時(shí)間不宜超過(guò)發(fā)病后3個(gè)月。1周后重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，決定是否繼續(xù)聯(lián)合治療還是換用單一抗血小板治療。單一抗血小板治療時(shí)。氯吡格雷較阿司匹林可能獲益更多。

聯(lián)用西洛他唑（200 mg／d）和阿司匹林（75 ～150 mg／d）較單用阿司匹林可逆轉(zhuǎn)或延緩MRA上sICAS進(jìn)展，與聯(lián)用氯吡格雷和阿司匹林療效相當(dāng)，但長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步研究。

③對(duì)于sICAS患者的二級(jí)預(yù)防不推薦常規(guī)使用抗凝治療。少數(shù)情況下，在充分評(píng)估獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下慎重使用抗凝治療。

④對(duì)于存在阿司匹林 “臨床治療失敗”的患者，不推薦華法林抗凝治療作為補(bǔ)救措施，換用其它抗血小板藥物或聯(lián)合抗血小板治療是可以考慮的選擇。對(duì)于多種抗血小板藥物方案“治療失敗”、又不能進(jìn)行支架治療者的患者，聯(lián)合抗血小板和抗凝治療缺乏充分的研究，應(yīng)在充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的前提下慎重使用。

⑤對(duì)于sICAS合并急性冠脈綜合征的抗栓治療缺乏研究，可以選擇聯(lián)合氯吡格雷加阿司匹林治療。聯(lián)合抗血小板和抗凝治療并非絕對(duì)禁忌。

⑥對(duì)于sICAS合并心房纖顫的抗栓治療缺乏研究?？梢赃x擇華法令抗凝治療（INR 2-3）、氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林或單用阿司匹林治療。

6.3 調(diào)脂治療 SPARCL（stroke prevention by ag?gressive reduction in cholesterol Levels）研究提示，他汀類藥物治療可以顯著降低腦卒中或TIA的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［126］，進(jìn)一步分析表明，強(qiáng)化降脂（LDL?C 較基線下降≤50%）獲益更多［127］。針對(duì)頸動(dòng)脈狹窄的亞組分析提示他汀治療降低心、腦血管事件獲益更為顯著［128］。不管基線的缺血性卒中亞型如何（包括大血管病在內(nèi)）均一致性獲益［129］。但尚沒有針對(duì)sICAS進(jìn)行亞組分析。

WASID研究中，絕大部分入選時(shí)有血脂異常的患者接受了他汀治療，平均LDL?C＜70 mg／dL的患者與≥70 mg／dL的患者相比，主要血管性事件的發(fā)生率有下降趨勢(shì)，但是由于LDL?C達(dá)標(biāo)率低（＜70 mg／dL者僅占10%），結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異［102］。在SAMMPRIS研究中，積極藥物治療組卒中或死亡在30 d時(shí)發(fā)生率為5.8%，1年時(shí)的發(fā)生率為12.2%，低于以往的藥物治療研究中的卒中或死亡的發(fā)生率［104］。WASID研究中發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與患者的主要血管事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，但是未發(fā)現(xiàn)其中的單一組分甘油三酯或HDL?C與主要血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。家族性高膽固醇血癥的患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)該加強(qiáng)其篩查和處理，但是還沒有針對(duì)sICAS中家族性高膽固醇血癥的研究。

一項(xiàng)來(lái)自臺(tái)灣的小樣本觀察性研究，入選40例癥狀性MCA第一段或BA狹窄、缺血性卒中或TIA發(fā)病3個(gè)月內(nèi)（卒中符合TOAST中大動(dòng)脈粥樣硬化性）的患者，合并高脂血癥者（總膽固醇 ＞5.2 mmol／L，LDL?C ＞ 3.6），給予阿托伐他汀 40 mg／d 至少服用6個(gè)月，結(jié)果顯示LDL?C下降47.5%，同時(shí)每6個(gè)月隨訪MRA（初次MRA在發(fā)病后1 w內(nèi)進(jìn)行），觀察 sICAS（43 支 MCA，13 支 BA）的變化，逆轉(zhuǎn)者占58%，穩(wěn)定占38%，進(jìn)展僅4%，在MCA中，逆轉(zhuǎn)59%（24／41例），進(jìn)展1例。結(jié)果較以前的其它觀察性研究顯示了更好的臨床轉(zhuǎn)歸（既往研究進(jìn)展率 9%～ 33%，逆轉(zhuǎn)率 8% ～ 29%）［130］。

此外，很多影像學(xué)隨機(jī)對(duì)照研究表明，他汀類藥物可以逆轉(zhuǎn)冠脈和頸動(dòng)脈粥樣硬化?；谕瑸閯?dòng)脈粥樣硬化在不同血管床的表現(xiàn)，其結(jié)果外推到sICAS患者應(yīng)該也是合理的。其它種類的降血脂藥物對(duì)于sICAS人群缺乏研究。

推薦意見：

①對(duì)sICAS患者，推薦盡早啟動(dòng)他汀類藥物治療，建議目標(biāo) LDL-C 降至 1.81 mmol／L（70 mg／dL）以下或使LDL-C下降幅度＞50%，并長(zhǎng)期維持。

②針對(duì)膽固醇升高的治療都要包括生活方式干預(yù)。

③對(duì)于高甘油三酯血癥及其它血脂異常的處理、其它種類降脂藥物的使用可參考血脂異常處理指南［131］。

6.4 血糖控制 研究表明糖尿病患者血糖控制在HbA1C低于7%或者在7%左右時(shí)，可以預(yù)防各種微血管并發(fā)癥和糖尿病周圍神經(jīng)病，如果一旦診斷糖尿病，即早期開始控制在上述水平，大血管并發(fā)癥也可獲益。但是還沒有研究觀察控制血糖對(duì)sICAS預(yù)防卒中復(fù)發(fā)或?qū)ΚM窄動(dòng)脈本身的療效。目前只能參考對(duì)于整體缺血性卒中和糖尿病的指南中的血糖處理建議［99，111］。

推薦意見：

①sICAS伴糖尿病患者，血糖控制的靶目標(biāo)為HbA1C＜7%是合理的。

②對(duì)于某些患者可以在不產(chǎn)生嚴(yán)重低血糖或其它不良反應(yīng)的前提下，更為嚴(yán)格地控制血糖。

③對(duì)于以下患者血糖控制目標(biāo)宜適當(dāng)放寬，如有嚴(yán)重低血糖病史、有限的預(yù)期存活時(shí)間、有嚴(yán)重的并發(fā)癥或合并癥、長(zhǎng)期糖尿病史盡管采用相應(yīng)的監(jiān)測(cè)和治療措施，血糖控制仍然難以達(dá)標(biāo)者。低血糖對(duì)于卒中患者的危害更大，應(yīng)注意避免。

6.5 戒煙、體育運(yùn)動(dòng)和其他生活方式改善 迄今為止，尚未見針對(duì)sICAS患者戒煙后獲益的研究報(bào)道。但吸煙是卒中明確的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)包括22個(gè)研究的薈萃分析表明，吸煙使缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)加倍［132］。同時(shí)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)吸煙是缺血性卒中患者頸動(dòng)脈及顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄的高危因素［133-134］，主動(dòng)和被動(dòng)吸煙與頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展相關(guān)［134］。日本三項(xiàng)大型隊(duì)列研究的匯總資料顯示，吸煙與血管性死亡密切相關(guān)，其死亡風(fēng)險(xiǎn)在戒煙5年后明顯下降，10年后與非吸煙者風(fēng)險(xiǎn)基本一致［136］。研究表明戒煙是降低卒中風(fēng)險(xiǎn)最有效、最經(jīng)濟(jì)的方法。戒煙一年后，卒中風(fēng)險(xiǎn)減半，其卒中風(fēng)險(xiǎn)在5年內(nèi)接近非吸煙者，每43例永久戒煙者每年可以避免一次卒中［98，137-138］。 因此，應(yīng)鼓勵(lì)所有 sICAS 患者積極戒煙。戒煙困難者，可采取藥物協(xié)助戒煙，尼古丁替代療法是行之有效的協(xié)助戒煙方法之一［139］。

體育運(yùn)動(dòng)和其他生活方式改善可降低卒中或死亡風(fēng)險(xiǎn)，但缺乏針對(duì)sICAS患者的有關(guān)研究。對(duì)所有sICAS患者，應(yīng)提倡體育運(yùn)動(dòng)和其他生活方式的改善，具體可參考2010中國(guó)卒中一級(jí)預(yù)防指南［107］。

推薦意見：

sICAS患者應(yīng)戒煙，并提倡體育運(yùn)動(dòng)和改善其他生活方式。

7 支架成形術(shù)

1985年顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的顱內(nèi)外搭橋外科治療被證明對(duì)預(yù)防卒中復(fù)發(fā)無(wú)效［140］，2005年發(fā)表的WASID試驗(yàn)及其亞組分析顯示，在阿司匹林抗血小板治療或華法林抗凝治療的條件下，某些人群卒中復(fù)發(fā)率非常高，如顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄≥70%的患者，1年內(nèi)相關(guān)區(qū)域內(nèi)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)為 23%［8，46］，這些結(jié)果促進(jìn)了嘗試進(jìn)行顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄血管內(nèi)成形治療。

2005年，在首個(gè)顱內(nèi)專用自膨支架系統(tǒng)的臨床安全性試驗(yàn)（Absolute Pro Vascular Self?Expanding Stent System）［141］中，入選 15 例顱內(nèi)動(dòng)脈硬化患者（狹窄程度 ＞50%），手術(shù)成功率100%（15／15）。 狹窄程度從術(shù)前平均72%下降到術(shù)后平均38%，手術(shù)操作并發(fā)癥6.7%（1／15）。 據(jù)此，美國(guó)FDA于2005年批準(zhǔn)了Wingspan支架系統(tǒng)作為人道主義豁免設(shè)備（Humanitarian Device Exemption）［141］，用于藥物無(wú)效的sICAS治療。此后，進(jìn)行了一系列關(guān)于這種顱內(nèi)自膨支架的安全性研究，兩項(xiàng)多中心研究［142-143］加上其他單中心的病例報(bào)道［144-145］，美國(guó)關(guān)于Wingspan支架治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的病例數(shù)約300例左右。將以上試驗(yàn)明顯較低的圍手術(shù)期并發(fā)癥率與WASID試驗(yàn)中極高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相比，支架術(shù)的安全性似乎得到了證實(shí)。國(guó)內(nèi)早在2002年即有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的血管成形術(shù)報(bào)道，之后很多研究也認(rèn)為使用球囊擴(kuò)張支架治療狹窄是安全的［146-148］。

隨后研究的焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到確定顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的支架術(shù)對(duì)卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防療效，SAMMPRIS研究［149］中，所有患者都進(jìn)行強(qiáng)化藥物治療，在此基礎(chǔ)上，是否進(jìn)行顱內(nèi)支架血管成形術(shù)這進(jìn)行對(duì)照研究，主要終點(diǎn)為狹窄動(dòng)脈供血區(qū)再發(fā)卒中事件。出乎研究者預(yù)料，這項(xiàng)在手術(shù)安全性已被確立的基礎(chǔ)上進(jìn)行的關(guān)于支架術(shù)的有效性試驗(yàn)，卻在入組451例后，因支架組并發(fā)癥過(guò)高（30 d內(nèi)卒中與死亡率14.7%，對(duì)照組僅 5.8%）而被提前中止［96］。

SAMMPRIS試驗(yàn)最引人注意的結(jié)果是支架組出血并發(fā)癥明顯較對(duì)照組高（嚴(yán)重出血發(fā)生率分別為9.8%和2.2%，P＜0.001），不僅與介入操作相關(guān)的顱內(nèi)出血明顯增多，與卒中無(wú)關(guān)的其他部位出血也增多。SAMMPRIS試驗(yàn)中兩組間抗血小板治療方案存在明顯差異：患者入組后立即給予氯吡格雷75 mg及阿司匹林325 mg，支架組患者入組3個(gè)工作日內(nèi)須行手術(shù)，但術(shù)前未能服滿5 d常規(guī)劑量氯吡格雷者，需在術(shù)前6～24 h內(nèi)另外頓服氯吡格雷600 mg，而藥物組則無(wú)需進(jìn)行氯吡格雷負(fù)荷量治療，考慮到支架組224例患者中有79例入組時(shí)未進(jìn)行氯吡格雷治療，其余145例中入組時(shí)還有數(shù)量不詳?shù)奈捶寐冗粮窭谆颊撸梢院侠硗茰y(cè)，支架組相當(dāng)多患者進(jìn)行了上述負(fù)荷劑量治療。這種超大負(fù)荷劑量（氯吡格雷600 mg）治療在冠脈疾病人群中應(yīng)用的合理性已獲承認(rèn)［150］，但在腦卒中急性期（SAMMPRIS試驗(yàn)中自缺血事件到隨機(jī)化入組平均7 d）應(yīng)用的安全性仍然不詳。兩組間氯吡格雷使用方案的差異與支架組出血并發(fā)癥升高的關(guān)系，有待于SAMMPRIS試驗(yàn)亞組分析結(jié)果的公布。

SAMMPRIS試驗(yàn)并發(fā)癥發(fā)生率遠(yuǎn)高于之前的注冊(cè)研究。該試驗(yàn)中，術(shù)者只要有3例Wingspan支架術(shù)的經(jīng)驗(yàn)就可獲得資質(zhì)［151］，相比成熟的頸動(dòng)脈支架術(shù)試驗(yàn)［152］，則要求術(shù)者至少有15例以上的頸動(dòng)脈支架術(shù)的經(jīng)驗(yàn)方可入圍，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步培訓(xùn)后，再完成5～20例操作，方可最終獲得參與試驗(yàn)的資質(zhì)。由NIH資助的Wingspan支架注冊(cè)研究［153］結(jié)果，提示手術(shù)經(jīng)驗(yàn)是決定支架術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要因素。對(duì)頸動(dòng)脈支架術(shù)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)與并發(fā)癥率的系統(tǒng)分析，明確證實(shí)了學(xué)習(xí)曲線的存在。理論上講，更加復(fù)雜的顱內(nèi)支架術(shù)也應(yīng)符合這個(gè)規(guī)律。因此，顱內(nèi)支架術(shù)的臨床療效需要進(jìn)一步進(jìn)行設(shè)計(jì)合理、更令人信服的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

推薦意見：

①對(duì)sICAS患者顱內(nèi)動(dòng)脈支架術(shù)的臨床療效應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

②顱內(nèi)動(dòng)脈支架術(shù)應(yīng)在有條件的單位、由經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者選擇性地進(jìn)行。

8 其他特殊原因的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化，除此之外，需與以下少見病因相鑒別，見附表1。

參與討論專家（按姓氏首字拼音排列）

曹非（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）；陳康寧（第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院）；陳向燕（香港中文大學(xué)威爾斯醫(yī)院）；程忻（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）；楚蘭（貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）；褚曉凡（暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬深圳市人民醫(yī)院）；董可輝（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院）；董強(qiáng)（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）；范薇（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）；范玉華（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；付建輝（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）；何俐（四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院華西醫(yī)院）；賀茂林（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院）；高旭光（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；華楊（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）；黃一寧（北京大學(xué)第一醫(yī)院）；黃家星（香港中文大學(xué)威爾斯醫(yī)院）；焦力群（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）；李才明（中山大學(xué)附屬惠州市中心人民醫(yī)院）；李飛（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院）；李恒（貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）；李紅燕（新疆自治區(qū)人民醫(yī)院）；李呂力（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院）；李威（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院）；李小剛（北京大學(xué)第三醫(yī)院）；藺心敬（廣西自治區(qū)人民醫(yī)院）；劉鳴（四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院華西醫(yī)院）；劉偉民（貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院）；劉新峰（南京軍區(qū)總醫(yī)院）；劉亞杰（南方醫(yī)院大學(xué)附屬珠江醫(yī)院）；呂佩源（河北省人民醫(yī)院）；彭小祥（湖北省中山醫(yī)院）；邵勇（貴陽(yáng)中醫(yī)一附院）；帥杰（第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院）；孫葳（北京大學(xué)第一醫(yī)院）；譚澤峰（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；汪昕（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）；王翠蘭（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）；王麗娟（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬?gòu)V東省人民醫(yī)院）；王淑榮（海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）；吳菲菲（上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院）；吳曉牧（江西省人民醫(yī)院）；徐平（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）；徐安定（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；徐沙貝（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）；徐蔚海（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）；薛蓉（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）；楊潮武（中山大學(xué)附屬汕頭醫(yī)院）；楊東東（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）；楊曉武（貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院）；楊雪霞（貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）；楊志華（廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院）；殷建瑞（廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）；翟明（云南省第一人民醫(yī)院）；曾進(jìn)勝（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；張寶榮（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院）；張蓓（華西醫(yī)科大學(xué)附屬成都市第二人民醫(yī)院）；張杰文（河南省人民醫(yī)院）；張素平（暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院）；張兆輝（武漢大學(xué)人民醫(yī)院湖北省人民醫(yī)院）；張哲成（天津醫(yī)科大學(xué)附屬天津市第三中心醫(yī)院）；張震中（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院）；章軍建（武漢大學(xué)中南醫(yī)院）；趙鋼（第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院）；趙萍（貴陽(yáng)市第二人民醫(yī)院）；周成業(yè)（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）；周東（四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院華西醫(yī)院）；朱遂強(qiáng)（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）；朱榆紅（昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）；祖恒兵（復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院）。

表1 特殊原因的癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄

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