陳昭陽，楊德智，馬薇，胡亞婷，石艷麗，趙實(shí)，劉獻(xiàn)增

1.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局 專利審查協(xié)作中心，北京 100083；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100044

CHEN Zhao-yang1,YANG De-zhi1, MA Wei1,HU Ya-ting1, SHI Yan-li1,ZHAO Shi1, LIU Xian-zeng2

1.Patent Examination Cooperation Center, State Intellectual Property Office,Beijing 100083, China; 2.Department of Neurology, People’s Hospital of Peking University, Beijing 100044, China

癲癇（Epilepsy）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾患，癲癇發(fā)作是癲癇的表征，表現(xiàn)為大腦神經(jīng)元興奮性增高以及過度同步化放電，并導(dǎo)致短暫性神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，其發(fā)作具有不可預(yù)知的突然性。因此，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作，為患者贏取保護(hù)措施或治療的時(shí)間具有重要意義[1-2]。

關(guān)于癲癇的研究有很多報(bào)道，腦電圖分析方法是最重要也是最基本的研究方法[3-4]。區(qū)別于傳統(tǒng)腦電成分（60Hz以下），如尖波、棘波的研究，癲癇發(fā)作前后和間期出現(xiàn)的中間頻率的振蕩信號(hào)（80～500Hz）的漣波和快速漣波，近幾年來日益受到研究人員的重視。漣波和快速漣波是產(chǎn)生癲癇發(fā)作區(qū)域的病理神經(jīng)元超同步的結(jié)果，對(duì)癲癇發(fā)作源有指示效應(yīng)[5]。癲癇發(fā)作的預(yù)測(cè)方法主要集中低頻和高頻成分，將其總能量作為癲癇發(fā)作的預(yù)測(cè)指標(biāo)[6]。本文采用小波包分析提取癲癇發(fā)作前的 波、 波、漣波和快速漣波，通過計(jì)算其小波方差，獲得腦電波的平均能量變化趨勢(shì)，不僅能更好地解釋了癲癇疾病潛伏的動(dòng)力學(xué)機(jī)制，而且能更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作，為預(yù)測(cè)、診斷、和控制癲癇探索了新的方法。

1 材料與方法

選用清潔級(jí)SD（Sprague Dawley）癲癇大鼠8只（人民醫(yī)院動(dòng)物房提供，由人民醫(yī)院劉獻(xiàn)增醫(yī)生建立癲癇模型），8～9周齡，體重150～200g。腹腔注射10%水合氯醛（400mg/kg），麻醉滿意后置于立體定向架上，門齒固定器和雙耳骨窩三點(diǎn)固定。備皮，消毒，沿中線切開頭皮暴露頭骨，止血，用雙氧水去除骨膜。用立體定向架定位雙側(cè)齒狀回和雙側(cè)內(nèi)鼻皮質(zhì)，在頭骨相應(yīng)位置鉆孔并插入深部測(cè)量電極，取額區(qū)皮層作為參考電極，取枕區(qū)皮層作為地電極，用牙科水泥（自凝牙托粉和牙托水混合調(diào)制而成）將各電極固定。最后，給大鼠腹腔注射青霉素1mL（80萬單位粉狀青霉素用5mL生理鹽水溶解），以防止大鼠術(shù)后感染。

大鼠立體定向手術(shù)約1周后恢復(fù)正常，采用氯化鋰-匹羅卡品聯(lián)合腹腔注射建立急性致病大鼠顳葉癲癇模型。誘發(fā)前16h注射氯化鋰（127mg/kg），誘發(fā)前30min注射阿托品（atropine，1mg/kg），誘發(fā)時(shí)開始給藥匹羅卡品（30mg/kg）。給藥后約20min出現(xiàn)點(diǎn)頭、跌到等癲癇行為表征，行為表征達(dá)到5級(jí)發(fā)作1h后注射安定（diazepam，20mg/kg）抑制發(fā)作，再過10min后再次注射安定（diazepam，10mg/kg）抑制發(fā)作，防止動(dòng)物發(fā)作過激死亡。

建立大鼠癲癇模型后，采用Axon腦電儀記錄各大鼠癲癇模型發(fā)作前1h到發(fā)作后2h的4導(dǎo)深部腦電信號(hào)（兩側(cè)齒狀回和兩側(cè)內(nèi)鼻皮質(zhì)）。采樣頻率為1000Hz，大鼠癲癇信號(hào)測(cè)試系統(tǒng)，見圖1。

圖1 大鼠癲癇信號(hào)測(cè)試系統(tǒng)圖

2 結(jié)果與分析

獲得的大鼠癲癇發(fā)作原始腦電圖，見圖2。選用db5小波對(duì)原始信號(hào)的第4通道進(jìn)行小波包變換，提取其中的

波（0.5～3Hz）、 波（4～7Hz）、 漣波（80～200Hz）和快速漣波（200～500Hz）的各個(gè)頻段。

圖2 大鼠癲癇發(fā)作原始腦電圖

由Parsevals定理可知，正交小波基下的小波變換具有能量守恒的性質(zhì)。定義某個(gè)尺度m下的小波能量為：

則尺度m下的小波方差為：

對(duì)隨機(jī)信號(hào)進(jìn)行小波包分析，使其經(jīng)正交小波變換分解為不同尺度下的各個(gè)分量。各尺度的小波方差形成尺度域的能譜，是基于尺度的方差分析，可以描述單一尺度下的信號(hào)特征，也可以弱化低頻噪聲。

對(duì)所獲取的各尺度信號(hào)分解后進(jìn)行小波方差分析，截取癲癇發(fā)作前和發(fā)作開始階段的小波方差，見圖3～6。

圖3 波的小波方差圖

圖4 的小波方差圖

圖5 漣波的小波方差圖

圖6 快速漣波的小波方差圖

由此8例動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的處理結(jié)果可得出，大鼠癲癇腦電的小波方差可以作為癲癇發(fā)作的特征量去表征癲癇發(fā)作的能量變化，是處理非平穩(wěn)腦電信號(hào)的特征提取的有效手段，漣波的小波方差可以作為預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作的預(yù)測(cè)方法。

3 討論與展望

本研究結(jié)果顯示：作為癲癇發(fā)作能量平均變化的特征量，小波方差的變化與癲癇發(fā)作的狀態(tài)十分吻合，對(duì)癲癇發(fā)作有指示性作用。癲癇發(fā)作時(shí)， 波、 波、漣波和快速漣波的小波方差都明顯增加，變化規(guī)律基本相同。其中，漣波和快速漣波與 波和 波相比較，頻率更高，幅值相對(duì)小，能量低； 波和 波等低頻波的累積能量過大，受噪聲影響嚴(yán)重，不利于癲癇的預(yù)測(cè)，而漣波和快速漣波對(duì)噪聲不敏感，能清楚的指示癲癇發(fā)作的改變點(diǎn)，用于癲癇發(fā)作的預(yù)測(cè)。

過去很少研究癲癇發(fā)作中的較高頻率的腦電波，主要是因是：

（1）腦電儀的采樣頻率低，頻帶過窄，有的甚至低于30Hz，以至于不能滿足采樣定理的最低頻率，不能有效采集高頻腦電信號(hào)。隨著數(shù)字電子技術(shù)的進(jìn)步，10kHz采樣的高頻腦電描記系統(tǒng)得以發(fā)展，使得對(duì)腦電高頻波的研究有了新的突破。

（2）常規(guī)腦電為頭皮腦電記錄，由于顱骨和皮膚對(duì)高頻的濾波作用，使得頭皮腦電的高頻成分信息不完整。近年來，在腦電描記系統(tǒng)和醫(yī)學(xué)技術(shù)的共同發(fā)展基礎(chǔ)上，較高頻的漣波和快速漣波才開始被認(rèn)識(shí)和研究[7]。

有研究表明，漣波也可以在正常大鼠的腦電圖上被記錄到，而快速漣波通常只出現(xiàn)在癲癇患者或癲癇大鼠的海馬結(jié)構(gòu)和內(nèi)嗅皮質(zhì)上，且與產(chǎn)生自發(fā)放電的區(qū)域有關(guān)。因此，快速漣波被認(rèn)為是更具有與癲癇發(fā)作相關(guān)的特征量[8]。基于對(duì)癲癇發(fā)作元的指示效應(yīng)，快速漣波還可以應(yīng)用于外科手術(shù)切除病灶定位，還可以為預(yù)測(cè)癲癇、癲癇分類以及抗癲癇藥物的篩選提供更經(jīng)濟(jì)有效的方法。

目前，國(guó)、內(nèi)外關(guān)于漣波和快速漣波的研究報(bào)道比較少，國(guó)外的研究主要集中在規(guī)律的統(tǒng)計(jì)和產(chǎn)生機(jī)制的探討上。本實(shí)驗(yàn)用小波方差對(duì)漣波和快速漣波進(jìn)行了分析，通過其平均能量的變化來指示和預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作。實(shí)驗(yàn)分析方法簡(jiǎn)單，結(jié)果明顯、有效，與實(shí)際情況和相關(guān)報(bào)道相符合，后期還需要繼續(xù)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)掘其在癲癇的實(shí)際臨床診斷和治療上的應(yīng)用前景。

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