周文霞，程肖蕊，張永祥

(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，北京 100850)

過去十余年來，新藥候選物轉(zhuǎn)化成臨床有效新藥的速率顯著下降，而在Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中因缺乏有效性和出現(xiàn)非預(yù)期的毒性所導(dǎo)致的損耗呈現(xiàn)令人擔(dān)憂的增長趨勢(shì)，約占研發(fā)失敗原因的60%［1］。2007年，英國Dundee大學(xué)藥理學(xué)家Hopkins［2-3］認(rèn)為，造成上述失敗的主要原因并不是技術(shù)和條件方面的因素，甚至也不是科學(xué)的因素，而是哲學(xué)(或理念)的因素(may not be technological，environmental or even scientific but philosophical)，因此，他率先提出并系統(tǒng)地闡述了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)(network pharmacology)的概念［3］，為從新的角度認(rèn)識(shí)藥物作用機(jī)制、以新的策略發(fā)現(xiàn)新藥提供了新的思想、理論及方法，在生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。

與傳統(tǒng)藥理學(xué)的最大區(qū)別在于，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是從系統(tǒng)生物學(xué)(systems biology)和生物網(wǎng)絡(luò)平衡的角度闡釋疾病的發(fā)生發(fā)展過程、從改善或恢復(fù)生物網(wǎng)絡(luò)平衡的整體觀角度認(rèn)識(shí)藥物與機(jī)體的相互作用并指導(dǎo)新藥發(fā)現(xiàn)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)緊緊圍繞系統(tǒng)生物學(xué)、生物網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析、連接性、冗余性和多效性等進(jìn)行藥物有效性、毒性、代謝特性的揭示，是建立在高通量組學(xué)數(shù)據(jù)分析、計(jì)算機(jī)虛擬計(jì)算及網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫檢索基礎(chǔ)上的生物信息網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析策略和技術(shù)基礎(chǔ)上的科學(xué)思想和研究策略［2-3］，代表了現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究的全新理念和模式，使以“一個(gè)藥物，一個(gè)靶標(biāo)，一種疾病(one drug，one target，one disease)”為主導(dǎo)的傳統(tǒng)新藥研發(fā)理念產(chǎn)生了革命性轉(zhuǎn)變，對(duì)認(rèn)識(shí)藥物及發(fā)現(xiàn)藥物的理念、策略和方法具有深刻影響。

1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的理論基礎(chǔ)

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的產(chǎn)生離不開基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等組學(xué)技術(shù)以及高通量、高內(nèi)涵篩選等現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)的發(fā)展，也離不開生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)及計(jì)算生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的基礎(chǔ)理論和研究技術(shù)的發(fā)展，可以說，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是生命科學(xué)發(fā)展到系統(tǒng)生物學(xué)階段的產(chǎn)物，是生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、計(jì)算科學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科基本理論和研究技術(shù)綜合集成的結(jié)果。

1.1 系統(tǒng)生物學(xué)

美國科學(xué)院院士萊諾伊·胡德(Leory Hood)最早提出了系統(tǒng)生物學(xué)的概念和研究體系，按照他的定義，系統(tǒng)生物學(xué)就是一門研究生物系統(tǒng)中所有組成成分的構(gòu)成，以及在特定條件下這些組分間相互關(guān)系的學(xué)科［4］。系統(tǒng)生物學(xué)認(rèn)為生物體是一個(gè)包含多個(gè)個(gè)體和多個(gè)層次相互作用的復(fù)雜系統(tǒng)，系統(tǒng)生物學(xué)研究就是要在細(xì)胞、組織、器官和整體水平對(duì)結(jié)構(gòu)和功能各異的所有組成成分(如基因、蛋白、mRNA、小分子代謝物等)的相互作用關(guān)系，以及在特定條件下(如遺傳、環(huán)境因素變化時(shí))這些組成成分間相互作用關(guān)系的變化進(jìn)行研究，同時(shí)還要通過生物信息學(xué)來定量闡明和預(yù)測(cè)生物功能、表型和行為。生物系統(tǒng)具有涌現(xiàn)性(emergence)、復(fù)雜性(complexity)和魯棒性(robustness)的特點(diǎn)［5-7］。

生物系統(tǒng)由若干個(gè)子系統(tǒng)構(gòu)成，每個(gè)子系統(tǒng)中又涉及到不同種類的生物大分子，研究時(shí)需著眼于將這些所有的分子、子系統(tǒng)放入整個(gè)生物系統(tǒng)的大環(huán)境中去考察其所有的相互關(guān)系;系統(tǒng)生物學(xué)不是用單一的方法同時(shí)研究成千上萬個(gè)基因或蛋白質(zhì)的“水平”研究，而是要將“水平”研究和“垂直”研究統(tǒng)一起來，成為一種“高維”的研究，既要同時(shí)考慮多個(gè)層次、多種類型的生物信息，還要考慮時(shí)間因素;“部分之和大于整體”是系統(tǒng)科學(xué)的核心思想，系統(tǒng)特性是由于不同組成部分、不同層次間相互作用而“涌現(xiàn)”的新性質(zhì)，如果只是針對(duì)組成部分或低層次的分析并不能真正準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)高層次的行為。

系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展帶給藥理學(xué)工作者的啟示是“分子到藥物”的簡(jiǎn)單模式將逐漸被“生物學(xué)到藥物(biology to drug)”的模式所取代，藥物靶點(diǎn)將從單一分子擴(kuò)展至分子組合、某個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路甚至幾個(gè)通路的組合。對(duì)新藥研發(fā)工作者來說，則認(rèn)識(shí)到那些“dirty drug(不純的藥物)”盡管對(duì)單個(gè)靶點(diǎn)的親和性和選擇性可能都不高，但因?yàn)榭勺饔糜诩膊【W(wǎng)絡(luò)的多個(gè)靶點(diǎn)，或?qū)Ω靼悬c(diǎn)的作用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使其總效應(yīng)大于各單效應(yīng)之和，從而達(dá)到比單靶點(diǎn)藥物更佳的治療效果［8-9］。

1.2 網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和生物網(wǎng)絡(luò)

網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)(network biology)的概念是 Barabasi和Oltvai［10］于2004年提出的，他們提出可以利用網(wǎng)絡(luò)學(xué)科的語言，將復(fù)雜生物系統(tǒng)的相互作用抽象表達(dá)為網(wǎng)絡(luò)，建立網(wǎng)絡(luò)模型，進(jìn)而通過研究代表生物體的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的成分關(guān)系和特性來揭示生物體的原理和本質(zhì)。

采用數(shù)學(xué)領(lǐng)域圖論的研究手段，借助網(wǎng)絡(luò)的概念、屬性和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的研究方法，將生物體中各種生物分子及其相互作用加以抽象(將構(gòu)成系統(tǒng)內(nèi)的各個(gè)組分如生物分子抽象成節(jié)點(diǎn)，它們之間的聯(lián)系或相互作用關(guān)系如分子間的相互作用描繪成邊，由節(jié)點(diǎn)和邊構(gòu)成的圖就是網(wǎng)絡(luò))，組成一個(gè)包含多個(gè)體、多層次相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，稱為生物網(wǎng)絡(luò)(biological network)［11］。度 分 布 (degree distribution)、小 世 界 效 應(yīng)(small-world effects)、聚集性(clusterness)和魯棒性(robustness，也稱穩(wěn)健性或彈性)等是描述生物網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)的基本參數(shù)(表 1)［12-13］。

從網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)角度來講，當(dāng)生物網(wǎng)絡(luò)為穩(wěn)態(tài)和平衡態(tài)時(shí)，機(jī)體處于健康狀態(tài)。網(wǎng)絡(luò)平衡被擾亂或破壞時(shí)即可導(dǎo)致病理或疾病狀態(tài)。藥物對(duì)疾病的治療作用其本質(zhì)在于重建生物網(wǎng)絡(luò)的平衡或減輕平衡被破壞的程度［10，14］。

1.3 生物網(wǎng)絡(luò)平衡理論

勒夏特列原理(Le Chatelier's principle)又稱平衡移動(dòng)原理，是一個(gè)定性預(yù)測(cè)化學(xué)平衡點(diǎn)的原理。該原理認(rèn)為化學(xué)平衡是動(dòng)態(tài)平衡，如果改變影響平衡的一個(gè)因素，平衡就向能夠減弱這種改變的方向移動(dòng)，以抗衡該改變。該原理體現(xiàn)在生物網(wǎng)絡(luò)上就是生物網(wǎng)絡(luò)具有魯棒性，表現(xiàn)在拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的魯棒性、功能的魯棒性和動(dòng)力學(xué)的魯棒性，這是由于生物分子的功能冗余性和替代補(bǔ)償性信號(hào)通路的存在造成的［15］。生物網(wǎng)絡(luò)的魯棒性反映了機(jī)體或網(wǎng)絡(luò)對(duì)錯(cuò)誤和攻擊的容忍能力。

生物網(wǎng)絡(luò)的勒夏列特原理，即如果一個(gè)系統(tǒng)(生物網(wǎng)絡(luò))的平衡(健康狀態(tài))經(jīng)歷了一個(gè)改變(疾病狀態(tài))，那么有效藥物的作用將使平衡向能夠減弱這種改變的方向移動(dòng)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和生物網(wǎng)絡(luò)平衡理論提出的，它為新藥發(fā)現(xiàn)提供了新的思維體系(a new framework)和研究策略，同樣也為研究和理解藥物作用方式(作用機(jī)制)提供了新的思路和途徑［1，3］。

生物網(wǎng)絡(luò)保持平衡的能力或魯棒性帶給藥理學(xué)和新藥研發(fā)工作者深刻的啟示就是要干擾“致病網(wǎng)絡(luò)(disease-causing network)”，尋求“擾動(dòng)(perturbations)”而不是尋找“致病基因(disease-causing gene)”，可能才是藥物作用機(jī)制研究和新藥發(fā)現(xiàn)的有效途徑，這也正是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的核心［10，16］。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在藥理學(xué)研究和新藥發(fā)現(xiàn)中的作用

建立在系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)之上的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)能夠在系統(tǒng)的分子水平上更好地理解細(xì)胞以及器官的行為對(duì)功能表型的影響，推動(dòng)對(duì)藥物作用機(jī)制的重新認(rèn)識(shí)，為藥物重定位(drug repositioning)提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐，為臨床合理用藥及多藥組合使用提供科學(xué)依據(jù)，并系統(tǒng)的預(yù)測(cè)和解釋藥物相互作用、優(yōu)化藥物的使用，預(yù)測(cè)及發(fā)現(xiàn)影響藥物有效性和安全性的因素，加速藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)以及發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物。

2.1 對(duì)認(rèn)識(shí)藥物作用機(jī)制及指導(dǎo)臨床合理用藥的意義

過去幾十年間，藥理學(xué)科將研究重點(diǎn)主要放在分子藥理學(xué)研究方面，對(duì)體內(nèi)大量單個(gè)分子靶點(diǎn)及其與許多疾病和藥物的關(guān)系有了較為深入地認(rèn)識(shí)，但從系統(tǒng)生物學(xué)角度深入研究藥物作用及作用機(jī)制的研究當(dāng)時(shí)還非常有限。

表1 網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)常用科學(xué)術(shù)語

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的重要任務(wù)之一就是從整體網(wǎng)絡(luò)的角度認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)制，指導(dǎo)臨床合理用藥。已如前述，從系統(tǒng)的角度來看，疾病的本質(zhì)在于生物網(wǎng)絡(luò)失平衡，藥物治療疾病的本質(zhì)在于重建生物網(wǎng)絡(luò)的平衡或減輕平衡被破壞的程度［14，17］。因此，從整體生物網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)的角度來講，理解單個(gè)生物分子在生物體系中的生物學(xué)地位和動(dòng)力學(xué)過程要比理解單個(gè)生物分子的具體生物功能更為重要。同樣，對(duì)于藥理學(xué)和新藥研發(fā)工作者來說，理解藥物在生物體系中的地位和動(dòng)力學(xué)過程要比理解藥物在個(gè)別靶點(diǎn)或組合靶點(diǎn)上的有效性更為重要。尋找那些作用于生物網(wǎng)絡(luò)中多個(gè)構(gòu)件(而不是網(wǎng)絡(luò)中的單一構(gòu)件)、恢復(fù)或改善生物網(wǎng)絡(luò)平衡的藥物才是突破目前新藥尤其是治療多因素復(fù)雜性疾病藥物研發(fā)瓶頸的出路。

生物網(wǎng)絡(luò)具有魯棒性，即對(duì)于內(nèi)外干擾的承受能力。魯棒性關(guān)系到生物體的生存，是生物體承受內(nèi)外環(huán)境變化的一種能力。然而，這種魯棒性在多個(gè)擾動(dòng)因子的作用下則變得非常脆弱。如對(duì)酵母的基因敲除與化學(xué)干預(yù)、環(huán)境影響的合成致死(synthetic lethality)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，酵母中只有34%的單個(gè)基因敲除可引起死亡或疾病，但是單基因敲除疊加一個(gè)小分子化合物或一個(gè)環(huán)境因素干預(yù)，則可對(duì)63%的單基因敲除產(chǎn)生增強(qiáng)效應(yīng)，如死亡或疾病;若單基因敲除、一個(gè)小分子化合物、一個(gè)環(huán)境因素三者同時(shí)干預(yù)，則可對(duì)97%的基因敲除產(chǎn)生預(yù)期的缺陷，如死亡或疾病。該結(jié)果表明，盡管大多數(shù)基因在任何一種環(huán)境下可能是冗余的，但是通過遺傳擾動(dòng)結(jié)合化學(xué)干預(yù)的各種條件譜實(shí)驗(yàn)，說明這些基因似乎很少是冗余的［18］。這充分體現(xiàn)了生物網(wǎng)絡(luò)魯棒性的容錯(cuò)和抗攻擊能力，也從反面說明了具有多向藥理學(xué)(或多靶標(biāo))性質(zhì)的藥物在臨床上將更為有效。

在臨床藥物治療學(xué)中，基于具有多向藥理學(xué)性質(zhì)的藥物對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的低親和力相互作用，或平衡調(diào)節(jié)與疾病相關(guān)且具有內(nèi)在聯(lián)系的多個(gè)靶點(diǎn)，或許將產(chǎn)生更好的療效和更小的副作用，從而達(dá)到最佳治療效果。而且藥物對(duì)各靶點(diǎn)的作用可能產(chǎn)生協(xié)同(協(xié)同有效或協(xié)同毒性)，使總效應(yīng)大于各單效應(yīng)之和［19］。在給定劑量(配伍比例)的藥物在聯(lián)用時(shí)，其聯(lián)用的順序可對(duì)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生不同的擾動(dòng)，并可能對(duì)功效產(chǎn)生巨大的作用［20-21］。因此，在臨床上，無論是多藥聯(lián)用，使用同一藥物載體中含多組分配伍藥物還是使用基于設(shè)計(jì)的可選擇性作用于多靶點(diǎn)的單一藥物，除了關(guān)注這些藥物的協(xié)同作用所產(chǎn)生的顯著療效外，不可忽視其同樣的對(duì)表型的改變作用(毒性作用)。

在目前臨床藥物治療中，抗藥性(如腫瘤藥、抗菌藥)的產(chǎn)生已然成為常態(tài)。這是因?yàn)槟壳八盟幬锒酁榛趩伟悬c(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物，而靶點(diǎn)蛋白的一個(gè)單獨(dú)的氨基酸突變通常就足以導(dǎo)致藥物抗性，因此，許多有效的抗生素通常是通過同時(shí)靶向多個(gè)蛋白而不是單個(gè)蛋白來發(fā)揮作用的［22］。如β-內(nèi)酰胺類(β-lactams)的抗菌作用依賴于多青霉素結(jié)合蛋白(multiple penicillin-binding proteins，PBPs)中的至少2個(gè)來發(fā)揮抗菌作用的，這主要基于多PBPs缺失而對(duì)表型無變化的事實(shí)［23］。氟喹諾酮(fluoroquinolone)抗生素是蛋白ParC和GyrA蛋白的雙靶標(biāo)抑制劑［24］。而基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的藥物，可以同時(shí)調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的多個(gè)環(huán)節(jié)，不易產(chǎn)生抗藥性。

2.2 對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)的影響

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與傳統(tǒng)藥理學(xué)一樣，其重要任務(wù)之一就是新藥的發(fā)現(xiàn)和新藥作用評(píng)價(jià)，并開發(fā)新藥。但網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)卻為新藥研發(fā)提供了全新的視角，首先，藥物靶點(diǎn)并不是隨機(jī)分布在網(wǎng)絡(luò)中，而是具有靶點(diǎn)分布的特點(diǎn)和一定的規(guī)律，因此，可通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究來尋找、優(yōu)化或確認(rèn)靶點(diǎn);為多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供重要信息;預(yù)測(cè)和分析藥物毒性作用產(chǎn)生的可能性。

2.2.1 加速治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)

傳統(tǒng)的藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)研究是一種“垂直式”的研究，即以個(gè)別分子為研究對(duì)象，采用多種手段研究其生物學(xué)性質(zhì)。這種將分子靶點(diǎn)孤立起來的研究不但耗時(shí)長、投資大，而且很難對(duì)靶點(diǎn)的功能建立全面的認(rèn)識(shí)，以該模式開發(fā)出的新藥進(jìn)入臨床后通常會(huì)因藥動(dòng)學(xué)或毒性作用而終止。而以整體性和系統(tǒng)性為特征的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)則具有強(qiáng)大的預(yù)測(cè)能力，而且著眼于靶點(diǎn)分子或靶點(diǎn)分子組合或子網(wǎng)組合在整體生物網(wǎng)絡(luò)中的定位和生物動(dòng)力學(xué)以及調(diào)節(jié)動(dòng)力學(xué)，并注重研究其擾動(dòng)后所“涌現(xiàn)”的表型。因此，對(duì)于藥物治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)會(huì)更加迅速，以其為模式進(jìn)行新藥的研發(fā)其臨床成功率會(huì)更高。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果告訴我們，在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)中需考慮以下基本事實(shí):① 多靶標(biāo)的成藥能力在根本上優(yōu)于單靶標(biāo)。②對(duì)于生物體，靶標(biāo)不必要是唯一的，或在宿主中是缺失的。盡管許多基本的看家酶在宿主和傳染原之間是共同的，但是藥物在宿主和傳染原之間的選擇性即在結(jié)合位點(diǎn)水平上是不相同的。③組合靶標(biāo)(作用于多靶點(diǎn))的作用是致死性，但在單個(gè)基因敲除研究中卻被忽略為非必要的靶標(biāo)(單靶點(diǎn)敲除對(duì)表型無作用)。④被預(yù)測(cè)為有可能和相同化合物結(jié)合的靶標(biāo)群優(yōu)于單個(gè)可藥性靶標(biāo)［2］。

在藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)中，各種不同的網(wǎng)絡(luò)被構(gòu)建和不同的模型算法被開發(fā)以用于建立連接、分析拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和定量?jī)?yōu)先位次，如使用多種藥物-靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫如 Drugbank，SuperTarget，TDR，TTD，Matador，Pdtd和STITCH等，利用多種靶點(diǎn)預(yù)測(cè)工 具 如 CellDesigner， COPASI， iPATH， SABIO-RK，SYCAMORE和Tide等，在構(gòu)建均相的(homogenous)和異質(zhì)的(heterogeneous)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)、代謝網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、miRNA網(wǎng)絡(luò)［25］等上進(jìn)行靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)和發(fā)現(xiàn)［26］。如使用與疾病相關(guān)的生理通路聯(lián)合其已知的藥物和藥物靶點(diǎn)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測(cè)生物藥過程-藥物相關(guān)性(biological process-drug relationships)，所建立的模型預(yù)測(cè)的2078個(gè)相關(guān)性中有401(18.1%)個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)［27］。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1〔poly(ADPribose)-polymerase-1，PARP〕抑制劑對(duì)有BRAC1或BRAC2缺陷的細(xì)胞具有高致死性，因而PARP抑制劑作為BRAC1和BRAC2突變攜帶者腫瘤患者的有效治療藥物而進(jìn)入臨床。PARP抑制劑合成致死siRNA篩選結(jié)果表明，許多激酶的沉默(或敲低)對(duì)PARP抑制劑具有強(qiáng)烈的敏感性，包括 CDK5，MAPK12，PLK3，PNKP，STK22c和STK36。尤其是CDK5對(duì)于非神經(jīng)元細(xì)胞的DNA損傷反應(yīng)、細(xì)胞周期的內(nèi)-S(intra-S)和G2/M期檢查點(diǎn)(checkpoints)是必需的［28］。分析乳腺癌基因表達(dá)數(shù)據(jù)揭示了4個(gè)基因:COX2，MMP1，MMP2和表皮調(diào)節(jié)素(epiregulin)對(duì)于肺癌遷移是必需的［29-30］。在小鼠模型中，這4個(gè)基因的遺傳和藥理學(xué)抑制皆可導(dǎo)致腫瘤遷移進(jìn)程的停止［29］。

2.2.2 指導(dǎo)新藥研發(fā)

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展使得新藥研發(fā)從指導(dǎo)思想上發(fā)生了根本的改變，這主要?dú)w結(jié)于以下4個(gè)事實(shí):① 針對(duì)單一靶點(diǎn)的高選擇性藥物似乎呈現(xiàn)出更低的臨床有效性和成功率［2］;②多靶點(diǎn)藥物在臨床上已經(jīng)成功，特別是是雙重或多重激酶抑制劑［31］，如2005年批準(zhǔn)的索拉非尼(sorafenib)、2006年批準(zhǔn)的達(dá)沙替尼(dasatinib)、2007年批準(zhǔn)的舒尼替尼(sunitinib)和拉帕替尼(lapatinib);③ 許多被批準(zhǔn)的藥物其選擇性比最初預(yù)想的要差［32］，如腫瘤治療藥物(伊馬替尼imatinib)和舒尼替尼可與多個(gè)激酶的結(jié)合［9］;④生物網(wǎng)絡(luò)的魯棒性說明藥物-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)具有無標(biāo)度性質(zhì)［14，33］，則意味著單個(gè)蛋白具有功能障礙的補(bǔ)償機(jī)制，抑制單個(gè)通常在治療上是無效的［2］。

在具體的新藥研發(fā)實(shí)踐中，已有研究表明，在基于多靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合成具有多向藥理學(xué)性質(zhì)的藥物時(shí)，片段或分子量相對(duì)小的化合物成藥性更好［33］。藥-靶相互作用呈現(xiàn)化合物分子結(jié)構(gòu)和靶蛋白氨基酸序列成對(duì)碎片相互嵌入，因此，建立分子的子結(jié)構(gòu)和序列片段對(duì)(subgraph-subsequence pairs)進(jìn)行藥物的研發(fā)就是可行的。而且已批準(zhǔn)藥物的75%藥物-靶點(diǎn)相互作用符合顯著的亞結(jié)構(gòu)對(duì)，而且這些亞結(jié)構(gòu)對(duì)的聚類具有高度排他性，提示著每個(gè)聚類有其對(duì)應(yīng)的獨(dú)特的多向藥理學(xué)類型。同時(shí)，說明基于序列片段的藥物設(shè)計(jì)方法在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)指導(dǎo)下的新藥研發(fā)實(shí)踐中一樣具有使用價(jià)值［34］。

傳統(tǒng)的虛擬篩選方法關(guān)注藥物分子與靶點(diǎn)結(jié)合的親和力，而不是藥物分子對(duì)疾病系統(tǒng)的表型數(shù)據(jù)，這遠(yuǎn)離了復(fù)雜性疾病的本質(zhì)特性?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的藥物評(píng)價(jià)則會(huì)給出不同靶點(diǎn)在生物途徑中的權(quán)重，并能給出多個(gè)靶點(diǎn)部分抑制后的顯著有效性證據(jù)。如將多靶點(diǎn)對(duì)接(multi-target docking)研究的親和力預(yù)測(cè)與生物網(wǎng)絡(luò)有效性分析進(jìn)行整合，來評(píng)價(jià)化合物的抗凝血活性。人類凝血級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)效率的計(jì)算結(jié)果表明，在人類凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中，因子Ⅹa和凝血酶是兩個(gè)最脆弱的酶，而復(fù)合體ⅨA∶ⅧA所介導(dǎo)的催化反應(yīng)和復(fù)合體ⅧA∶ⅨA的形成是兩個(gè)最脆弱的生物物質(zhì)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和網(wǎng)絡(luò)有效性降低的相關(guān)性(r=0.671)表明基于網(wǎng)絡(luò)的多靶點(diǎn)藥物評(píng)價(jià)方式是有效的［35］。

目前，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行新藥研發(fā)中，藥物聯(lián)合應(yīng)用和多組分藥物使用的策略需要研究藥物彼此間發(fā)生相互作用而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，證明所用藥物組分無論是在單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用都是安全的?；诎邢蛟O(shè)計(jì)合成的有選擇性的非選擇性化合物(selectively non-selective drugs)的策略需要找到選擇性地作用于多個(gè)靶點(diǎn)的藥效團(tuán)且化合物具有平衡生物網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的活性和所能接受的藥動(dòng)學(xué)特征。

3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)目前的研究思路一是根據(jù)公共數(shù)據(jù)和公開發(fā)表的已有數(shù)據(jù)，建立特定疾病及其防治藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型，預(yù)測(cè)所研究藥物的作用靶點(diǎn)，進(jìn)而構(gòu)建所研究藥物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，解析所研究藥物的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制，并通過相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行機(jī)制的驗(yàn)證。二是利用組學(xué)技術(shù)以及高內(nèi)涵高通量技術(shù)，觀察藥物對(duì)模型(細(xì)胞和動(dòng)物)的作用或模型對(duì)藥物的作用，針對(duì)所產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)，采用生物信息學(xué)的手段分析和構(gòu)建藥物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而解析在研藥物的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制。當(dāng)然，這兩個(gè)思路也可并行發(fā)展、綜合分析。其所涉及的主要研究技術(shù)如下述。

3.1 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建以及可視化方法

構(gòu)建疾病網(wǎng)絡(luò)、疾病-疾病網(wǎng)絡(luò)、疾病-藥物網(wǎng)絡(luò)、藥物-藥物網(wǎng)絡(luò)、藥物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)、靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)、藥物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)等，用于藥物的快速重新定位和藥物靶點(diǎn)或作用途徑的確證以及藥物新的臨床適應(yīng)證預(yù)測(cè)等。

目前常用的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建以及可視化工具主要有三類:使用直接編程語言或工具，例如Java，C，Perl等;使用半編程性質(zhì)的腳本性軟件，例如Matlab，R project等;使用專門用于構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的工具，主要有 Cytoscape，GUESS，Pajek，Osprey，MultiNet，UCINET，NetMiner，NetworkX 等。

3.2 網(wǎng)絡(luò)分析方法

通過網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及網(wǎng)絡(luò)平衡或魯棒性分析，可以客觀、準(zhǔn)確地找出具有特定生物功能的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)、亞結(jié)構(gòu)，明確藥物干預(yù)的主要靶點(diǎn)、次要靶點(diǎn)和協(xié)同靶點(diǎn)，理解網(wǎng)絡(luò)達(dá)到平衡狀態(tài)涉及的亞網(wǎng)絡(luò)間關(guān)系，為預(yù)測(cè)干預(yù)藥物提供理論計(jì)算的參考。

網(wǎng)絡(luò)分析通常包括:網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)信息計(jì)算(如Cytoscape中的Network Analysis)、隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)生成和比較(如Cluster)、網(wǎng)絡(luò)分層和聚類(如AllegroMCODE)。網(wǎng)絡(luò)比對(duì)方法通常包括:基于圖模型的啟發(fā)式搜索方法(如MaWISH，Network-BLAST，Gr?mlin)、基于目標(biāo)函數(shù)的約束優(yōu)化方法(如IsoRank，MNAligner)、基于分治策略的模塊化比對(duì)方法(如Match-and-Split，BiNA，DivAfull)。

3.3 預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型建立方法

通過整合網(wǎng)絡(luò)搜索算法、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化算法和生物活性預(yù)測(cè)算法以及相關(guān)軟件等，建立網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)模型，能夠迅速且較穩(wěn)定地篩選出具有較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)相關(guān)性及功能相關(guān)性的靶點(diǎn)或靶點(diǎn)組合或子網(wǎng)，進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究。

常見的有最小二乘法(least square)、偏最小二乘法(partial least square)、布爾網(wǎng)絡(luò)(Boolean network)模型、線性組合模型(linear modeling)、加權(quán)矩陣模型(weighted matrix models)、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(Bayesian network)模型、徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(RBFNetwork)、隨機(jī)森林法(RandomForest)、隨機(jī)游走算法(Random walk)、PRINCE算法以及微分方程等。

3.4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法

網(wǎng)絡(luò)的基本特性就是當(dāng)網(wǎng)絡(luò)被擾動(dòng)時(shí)，蛋白就會(huì)“涌現(xiàn)”一定的功能。因此，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的具體實(shí)驗(yàn)方法通常通過調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)來進(jìn)行，如缺失節(jié)點(diǎn)、調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)的濃度。缺失是完全去除了一個(gè)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的所有相互作用和功能。調(diào)節(jié)則為衰減或增強(qiáng)。衰減(如拮抗劑)僅僅是部分去除了一些相互作用(比如降低代謝產(chǎn)物的濃度)而不是移除所調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)的整體的連接(比如蛋白-蛋白相互作用)。相反，增強(qiáng)(如激動(dòng)劑)可加強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)中的特異連接。這樣基于連接而不是節(jié)點(diǎn)的研究思路與藥物作用的具體情況更為接近。但是研究表明，一個(gè)網(wǎng)絡(luò)中僅僅大約有15%的蛋白節(jié)點(diǎn)可能是由小分子藥物化學(xué)可控的［36］，因此，除了工具藥篩選方法之外，藥物混合物、化學(xué)工具和RNAi/過表達(dá)等聯(lián)合篩選方法非常重要。同時(shí)，基于具有系統(tǒng)性和整體性的系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)之上的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，其根本的要求就是要搞清楚節(jié)點(diǎn)和節(jié)點(diǎn)組合、通路和通路組合或子網(wǎng)和子網(wǎng)組合的可藥性(druggability)和多向藥理學(xué)相互作用在整體的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)中的定位、作用動(dòng)力學(xué)(dynamics)和生物動(dòng)力學(xué)(kinetics)，由此也要求網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的方法應(yīng)該是高通量、高內(nèi)涵的技術(shù)。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法通常有組學(xué)(基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、相互作用組等)技術(shù)、生物芯片(核酸、蛋白和細(xì)胞芯片等)技術(shù)、高通量酵母雙雜交技術(shù)、高通量/高內(nèi)涵基因過表達(dá)技術(shù)、基于siRNA和miRNA文庫的高通量反義核酸/RNAi技術(shù)、報(bào)告基因檢測(cè)技術(shù)、轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)、高通量/高內(nèi)涵細(xì)胞表型篩選技術(shù)，如進(jìn)行基因過表達(dá)，進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路篩選、多通路協(xié)同篩選、細(xì)胞表型變化篩選等，進(jìn)行基因敲減和抗體封閉以及藥物調(diào)節(jié)等。

4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)目前所面臨的挑戰(zhàn)

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為藥理學(xué)的一門新興學(xué)科，是建立在基于海量組學(xué)數(shù)據(jù)的系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)之上的，其發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)除了來自于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論知識(shí)、系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)理論知識(shí)的限制以外，主要還有以下幾點(diǎn)。

(1)靶點(diǎn)或靶點(diǎn)組合的鑒定:一方面，生物網(wǎng)絡(luò)分析和比對(duì)研究是生物學(xué)、數(shù)學(xué)、信息學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)等學(xué)科綜合交叉領(lǐng)域的研究問題，另一方面，由于生物網(wǎng)絡(luò)的無尺度特性，使得理想的網(wǎng)絡(luò)模型算法、結(jié)果的評(píng)價(jià)與比較標(biāo)準(zhǔn)難以界定。而且還有來自于具體實(shí)驗(yàn)技術(shù)方面的限制，使得通過擾動(dòng)其即可導(dǎo)致理想的治療功效的節(jié)點(diǎn)或節(jié)點(diǎn)組合的鑒定困難重重。

(2)多向藥理學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn):盡管多靶標(biāo)策略高于單靶標(biāo)策略的生物學(xué)原理是不容置疑的，但優(yōu)化多活性藥效團(tuán)的同時(shí)需要平衡成藥性所具備的特性以及控制不想要的脫靶效應(yīng)依然是一項(xiàng)困難的工作。藥物分子均是以特定的立體結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)與立體的靶點(diǎn)蛋白產(chǎn)生相互作用，這種藥物與靶點(diǎn)間基本的分子作用機(jī)制也使得基于多靶點(diǎn)抑或是子網(wǎng)的具有多向藥理學(xué)性質(zhì)的藥物發(fā)現(xiàn)舉步維艱。

(3)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的擴(kuò)充:網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫和已有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)的建模，進(jìn)行藥物藥理學(xué)性質(zhì)的預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)。盡管目前的數(shù)據(jù)能夠反映一些生物體內(nèi)真實(shí)的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)，但其肯定不能反映全部，或者其中一些被反映出的特點(diǎn)可能并非是真實(shí)的，因?yàn)榇蟛糠衷紝?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜信息來源于不同的實(shí)驗(yàn)條件，相關(guān)性差，數(shù)據(jù)的假陽性率和假陰性率都較高;已經(jīng)評(píng)價(jià)的小分子化合物及其作用靶點(diǎn)數(shù)量均有限;公用數(shù)據(jù)庫的信息有限，且存在不同程度的局限性。因此，供作網(wǎng)絡(luò)分析的數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的完整性，已成為制約這類網(wǎng)絡(luò)分析與客觀真實(shí)相接近的關(guān)鍵。對(duì)數(shù)據(jù)庫加以完善，才能完成均一、無偏見的網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)筑，這是確保網(wǎng)絡(luò)分析可靠、客觀的重要手段。

5 展望

作為藥理學(xué)新興分支學(xué)科的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，其揭示的是比現(xiàn)代的分子藥理學(xué)更復(fù)雜的藥理學(xué)規(guī)律，基于網(wǎng)絡(luò)的藥物研發(fā)在于創(chuàng)制新型藥物-網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)藥，代表了現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究的哲學(xué)理念與研究模式。但由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)嚴(yán)重受限于現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的完整性，基于現(xiàn)在已有知識(shí)的網(wǎng)絡(luò)還不能提供網(wǎng)絡(luò)對(duì)意外疾病(或未知疾病)和新(未知)干預(yù)方式的反應(yīng)。因而，這些分析不能預(yù)測(cè)那些反直覺或反常的系統(tǒng)應(yīng)答。而且盡管目前網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究還遠(yuǎn)沒有達(dá)到系統(tǒng)地理解生命現(xiàn)象的要求，生物網(wǎng)絡(luò)在深度、廣度和生物學(xué)意義等方面隨時(shí)在發(fā)生變化。到目前為止，還沒有建立一種生物完全的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。但隨著疾病和藥物相關(guān)數(shù)據(jù)的不斷積累，合成生物學(xué)(synthetic biology)的進(jìn)展，以及網(wǎng)絡(luò)計(jì)算方法和計(jì)算軟件的發(fā)展與完善，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)也必將得到快速發(fā)展，為新藥研發(fā)提供更多更有意義的信息。這種基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的藥物研發(fā)新模式，必將對(duì)復(fù)雜疾病的診治帶來重大突破。

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