《中華胰腺病雜志》編委會(huì)

·標(biāo)準(zhǔn)與討論·

我國自身免疫性胰腺炎共識(shí)意見(草案 2012，上海)

《中華胰腺病雜志》編委會(huì)

本共識(shí)意見(草案)依據(jù)我國自身免疫性胰腺炎的最近研究，并參考國際相關(guān)指南和研究進(jìn)展，由《中華胰腺病雜志》編委會(huì)組織消化、內(nèi)鏡、影像、風(fēng)濕免疫、病理、檢驗(yàn)、內(nèi)分泌、外科等多學(xué)科專家集體討論形成。希望同道們參考并提出寶貴意見，以期提高我國自身免疫性胰腺炎的診治水平。

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種以梗阻性黃疸、腹部不適等為主要臨床表現(xiàn)的特殊類型的胰腺炎。AIP由自身免疫介導(dǎo)，以胰腺淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤并發(fā)生纖維化、影像學(xué)表現(xiàn)胰腺腫大和胰管不規(guī)則狹窄、血清IgG4水平升高、類固醇激素療效顯著為特征。AIP是IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)在胰腺的局部表現(xiàn)，除胰腺受累外，還可累及膽管、淚腺、涎腺、腹膜后、腎、肺等，受累器官也可見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及IgG4陽性細(xì)胞。由于AIP易被誤診為胰腺癌而導(dǎo)致不必要的手術(shù)，近年來逐漸引起重視。此外，與IgG4無關(guān)的AIP亞型也漸得到公認(rèn)，據(jù)此將AIP分為1型和2型。因我國2型AIP少見，本文如無特別說明，所述AIP均指1型AIP。

一、概述

歷經(jīng)幾十年研究，對(duì)AIP的認(rèn)識(shí)逐漸清晰。1961年Sarles等首次報(bào)道慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)患者合并高γ-球蛋白血癥，認(rèn)為這種胰腺炎與自身免疫相關(guān)，并將其稱為原發(fā)性硬化性胰腺炎；上世紀(jì)70年代有研究者報(bào)道干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome，SjS)合并的胰腺炎及胰腺腫塊經(jīng)類固醇激素治療后好轉(zhuǎn)；1992年Toki等報(bào)道4例CP患者主胰管彌漫性不規(guī)則狹窄，與一般的CP胰管擴(kuò)張不同；1995年Yoshida等正式提出AIP的命名，至今已被廣泛接受。近年來，AIP病例報(bào)道不斷增多，對(duì)AIP的認(rèn)識(shí)逐漸深入，兩種AIP亞型的異同更加明確(表1)，各國AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)相繼問世，為AIP的臨床診治及基礎(chǔ)研究提供了重要依據(jù)。

二、流行病學(xué)

AIP在全球各地區(qū)散在分布，目前日本報(bào)道AIP最多，歐美、韓國也有較多報(bào)道。我國近年來關(guān)于AIP的報(bào)道逐漸增多，已有300余例，大陸、臺(tái)灣均見報(bào)道，香港、澳門迄今尚無報(bào)道。AIP在全球人群的發(fā)病率尚不清楚。2007年日本的全國調(diào)查估計(jì)其年發(fā)病率為0.9/10萬。目前全球所報(bào)道AIP以1型為主，亞洲2型AIP少見，歐美2型AIP相對(duì)多見(20%～30%)。國外報(bào)道的AIP病例數(shù)約占同期CP的2%～10%，我國報(bào)道的這一比例為3.6%～9.7%。AIP的男女患者比例約為2∶1，多見于老年人，大部分患者初次發(fā)病年齡超過50歲，但也可于青少年期發(fā)病。AIP易被誤診為胰腺癌，為因疑診胰腺癌而行手術(shù)切除最常見的良性病變，約占所有胰十二指腸切除術(shù)的2.5%左右。

表1 1、2型AIP的比較

三、發(fā)病機(jī)制

AIP患者常伴血清γ-球蛋白、IgG或IgG4水平升高，組織病理學(xué)可見胰管周圍大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，激素治療有效，提示AIP的發(fā)生與自身免疫機(jī)制有關(guān)，但其病因及具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

(一)體液免疫

AIP患者常出現(xiàn)胰腺外器官受累且病理所見相似，提示胰腺與這些器官(涎腺、膽管以及腎小管等)之間可能存在共同抗原。基于胰腺、涎腺、膽管以及遠(yuǎn)端腎小管均有碳酸酐酶Ⅱ(carbonic anhydraseⅡ，CA-Ⅱ)及乳鐵蛋白(lactoferrin，LF)分布，且抗碳酸酐酶Ⅱ抗體(ACA-Ⅱ)和抗乳鐵蛋白抗體(ALF)在AIP患者中陽性率較高，有研究者認(rèn)為CA-Ⅱ及LF是AIP可能的靶抗原。此外，部分患者抗核抗體(ANA)、類風(fēng)濕因子(RF)等自身免疫抗體陽性，也提示AIP發(fā)病機(jī)制與體液免疫相關(guān)。

盡管AIP患者血清IgG4水平常升高且受累器官可見大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，但I(xiàn)gG4在AIP發(fā)病中的意義仍不清楚?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，持續(xù)、大量的IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤可能是機(jī)體對(duì)AIP未知觸發(fā)因素的一種繼發(fā)性反應(yīng)。

(二)細(xì)胞免疫

盡管AIP的效應(yīng)細(xì)胞尚不清楚，但與酒精性CP及膽源性胰腺炎相比，AIP患者胰腺組織以及外周血中激活的、攜帶HLA-DR的CD4+及CD8+T細(xì)胞顯著增加。CD4+T細(xì)胞根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子又可分為Th1及Th2細(xì)胞。Th1細(xì)胞分泌IL-2、TNF-α、γ干擾素以介導(dǎo)細(xì)胞免疫、巨噬細(xì)胞活化、細(xì)胞毒性及輔助B細(xì)胞產(chǎn)生補(bǔ)體；Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、5、6、10以促進(jìn)體液免疫和過敏反應(yīng)。在SjS和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)中，主要的浸潤細(xì)胞為CD4+HLA-DR+Th1細(xì)胞，而CD8+T細(xì)胞及B細(xì)胞較少，而某些AIP中的CD4+Th1細(xì)胞與SjS中發(fā)現(xiàn)的浸潤細(xì)胞類似，提示可能是由Th1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子參與誘發(fā)AIP的發(fā)病和(或)疾病狀態(tài)的維持，而Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子則與病程進(jìn)展有關(guān)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用CA-Ⅱ或LF免疫切除胸腺的BALB/c小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD4+Th1細(xì)胞在AIP的早期發(fā)病中起主要作用。

最近，Seleznik等報(bào)道了淋巴毒素(lymphotoxin，LT)β受體信號(hào)通路在AIP發(fā)病中的作用。與對(duì)照組相比，AIP患者胰腺組織中LTα和β的mRNA水平升高，胰腺和血清標(biāo)本的趨化因子表達(dá)(CXCL13、CCL19、CCL21、CCL1和B細(xì)胞活化因子)增加，應(yīng)用激素治療沒有影響上述因子的表達(dá)上調(diào)。腺泡特異性的過表達(dá)LTαβ導(dǎo)致小鼠(Ela1-LTab)胰腺呈AIP表現(xiàn)，并伴有系統(tǒng)性自身免疫疾病表現(xiàn)。淋巴細(xì)胞缺陷小鼠(Ela1-LTab/Rag1-/-)未表現(xiàn)腺泡特異性的LTαβ過表達(dá)；缺乏促炎單核細(xì)胞(Ela1-LTab/Ccr2-/-)不能阻止AIP發(fā)生，但可避免早期胰腺組織損傷。使用激素可降低胰腺炎癥程度，但不影響自身抗體的產(chǎn)生(如Ela1-LTab小鼠分泌型胰蛋白酶抑制物抗體)。相反，抑制LTβR信號(hào)通路可減少趨化因子表達(dá)、腎臟免疫復(fù)合物沉積以及Ela1-LTab小鼠的AIP表現(xiàn)。因此，研究者認(rèn)為腺泡特異性地過表達(dá)LTαβ是AIP發(fā)病機(jī)制中的促進(jìn)因素，中和LTβR配體可作為AIP潛在的治療方法。

(三)遺傳因素

目前有證據(jù)支持AIP與遺傳因素相關(guān)。有研究報(bào)道，主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ抗原與人類的AIP易感性相關(guān)。AIP易感因素在不同種族、不同地域之間有所不同，這種多樣性提示可能存在某種內(nèi)在抗原觸發(fā)了AIP易感者的發(fā)病。Kawa等報(bào)道了人類白細(xì)胞抗原HLA DRB1*0405-DQB1*0401單倍體基因型是日本人群AIP的易感基因。Umemura等報(bào)道Fc受體樣3基因(FCRL3)的多態(tài)性與日本人群的AIP發(fā)病有關(guān)。

(四)微生物感染

Guarneri等報(bào)道，幽門螺旋桿菌(Hp)感染可觸發(fā)AIP易感者的發(fā)病。該研究發(fā)現(xiàn)，人類CA-Ⅱ和Hp在胃內(nèi)賴以生存及增殖的重要酶α-CA在分子結(jié)構(gòu)上具有高度同源性，且兩者的同源片段均包含DRB1*0405的結(jié)合位點(diǎn)，提示Hp可能通過對(duì)宿主CA-Ⅱ結(jié)構(gòu)的分子模擬，誘導(dǎo)宿主免疫細(xì)胞發(fā)生旁觀者激活，從而導(dǎo)致易感者發(fā)生AIP。

(五)補(bǔ)體系統(tǒng)

Muraki等發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期AIP患者血清中循環(huán)免疫復(fù)合物水平增高，經(jīng)過激素治療后可顯著降低。這些AIP患者循環(huán)免疫復(fù)合物水平的增高與血清IgG1水平升高、補(bǔ)體C3及C4水平降低顯著相關(guān)，提示AIP患者高水平的循環(huán)免疫復(fù)合物可能通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)而導(dǎo)致組織器官損傷。

四、組織病理學(xué)

(一)大體特征

肉眼觀察AIP胰腺腫脹增大、切面呈灰黃色、質(zhì)硬，疾病后期由于胰腺實(shí)質(zhì)廣泛纖維化從而導(dǎo)致胰腺萎縮和硬化。根據(jù)胰腺病變范圍可分為彌漫性增大與局灶性腫塊兩種(圖1)。彌漫性增大較常見，一般無鈣化或囊性病變；局灶性AIP腫塊多位于胰頭部，也可位于體尾部。切面呈灰黃色或黃白色，正常小葉結(jié)構(gòu)消失，纖維化明顯，病變處胰管狹窄或阻塞。主胰管可呈彌漫性或節(jié)段性不規(guī)則狹窄，管腔橫斷面呈星形或不規(guī)則形。病程后期導(dǎo)管周圍顯著纖維化從而使管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞。如炎癥累及膽總管胰腺段，則可見此段膽總管壁纖維化，大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤使管壁增厚、管腔狹窄，上段膽總管擴(kuò)張。與一般的CP不同，AIP少有胰腺鈣化、結(jié)石、假性囊腫及胰管擴(kuò)張。少數(shù)病程較長患者可形成胰管結(jié)石，可能與主胰管不規(guī)則狹窄導(dǎo)致胰液積聚有關(guān)。

圖1a:彌漫性AIP，全胰彌漫性增大；b:胰頭部局灶性AIP，箭頭示狹窄胰管(Krasinskas AM, et al. Gastroenterol Clin North Am, 2007; Kl?ppel G, et al. Pancreas, 2003)

(二)組織學(xué)特征

根據(jù)組織病理學(xué)鏡下特征將AIP分為1、2兩型：(1)1型AIP，其病理特征為不伴有粒細(xì)胞性上皮損害(granulocyte epithelial lesion，GEL)的淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)；(2)2型AIP，其病理特征為伴有GEL的特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎(idiopathic duct-centric pancreatitis，IDCP)。這兩種亞型均有胰腺導(dǎo)管周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及纖維化，但又存在不同之處。LPSP的特征性表現(xiàn)包括以下4條(圖2)：(1)胰管周圍彌漫性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，無粒細(xì)胞浸潤，炎癥細(xì)胞浸潤于導(dǎo)管上皮下，導(dǎo)管上皮未受浸潤及損害；(2)胰管及靜脈周圍彌漫性席紋狀纖維化(storiform fibrosis)，尤其是胰周脂肪組織纖維化顯著；(3)靜脈周圍大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤導(dǎo)致閉塞性靜脈炎；(4)免疫組化顯示大量IgG4陽性漿細(xì)胞(>10個(gè)/高倍視野)。1型AIP在病程后期胰腺實(shí)質(zhì)顯著纖維化，小葉結(jié)構(gòu)破壞，腺泡萎縮，偶爾可見殘存的腺泡；小葉間隔增厚，受累胰腺導(dǎo)管狹窄或閉塞。1型AIP?？衫奂澳懝?、淚腺、涎腺、肺、腎等胰腺外器官，這些受累器官表現(xiàn)出與胰腺相似的炎癥改變，如顯著淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤、彌漫性纖維化、有大量IgG4陽性漿細(xì)胞等。與LPSP相比，IDCP的席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎少見，IDCP的特征性表現(xiàn)包括以下2條(圖3)：(1)存在GEL，即中、小胰管的管腔及導(dǎo)管上皮內(nèi)有大量粒細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致導(dǎo)管上皮毀損、管腔閉塞，有時(shí)可見小葉內(nèi)導(dǎo)管有微膿腫形成，腺泡內(nèi)也可有粒細(xì)胞浸潤；(2)免疫組化顯示沒有或僅有少量IgG4陽性漿細(xì)胞(≤10個(gè)/高倍視野)。2型AIP部分合并炎癥性腸病，一般不累及胰腺外器官。

圖21型AIP典型的組織病理學(xué)所見 a:低倍鏡下示LPSP改變：胰腺導(dǎo)管周圍顯著淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(圓圈所示)，伴席紋樣纖維化和閉塞性靜脈炎(箭頭所示)；b:席紋樣纖維化表現(xiàn)：較短的膠原纖維在各個(gè)方向隨機(jī)分布，填充炎性細(xì)胞和成纖維細(xì)胞；c:閉塞性靜脈炎(圓圈所示)，而附近的動(dòng)脈沒有受累(箭頭所示)；d:免疫組化顯示導(dǎo)管周圍大量IgG4陽性漿細(xì)胞(>30個(gè)/高倍視野)(Chari ST, et al. Pancreas, 2010)

五、臨床表現(xiàn)

1型和2型AIP的臨床表現(xiàn)既有相似之處，也存在不同。

1型AIP多見于中老年男性，平均發(fā)病年齡60歲，起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，包括胰腺表現(xiàn)及胰腺外表現(xiàn)。

圖32型AIP典型的胰腺組織病理學(xué)所見 a:低倍鏡下顯示導(dǎo)管周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，伴有上皮內(nèi)炎癥和小導(dǎo)管破壞(實(shí)箭頭)以及小葉內(nèi)的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(虛箭頭)，未見LPSP中顯著的席紋樣纖維化表現(xiàn)；b:粒細(xì)胞性上皮損害(GEL)，導(dǎo)管周圍和上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤，破壞導(dǎo)管上皮，常形成微膿腫(Chari ST, et al. Pancreas, 2010)

(一)胰腺表現(xiàn)

約3/4患者出現(xiàn)梗阻性黃疸，多為輕中度，也可為重度，可呈進(jìn)行性或間歇性；約1/3患者有體重減輕；約1/2患者可有糖尿?。患s2/5患者有非特異性的輕度上腹痛或上腹不適，可向背部放射。這些臨床表現(xiàn)與胰腺癌相似。還有部分患者(約15%)表現(xiàn)為腹痛甚至是急性胰腺炎，或因體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)胰腺腫大來就診。另外，患者可伴有腹瀉以及全身不適、乏力、惡心、嘔吐等非特異性癥狀，癥狀可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。體格檢查可有皮膚、鞏膜黃染，部分有上腹部輕壓痛，也可無陽性體征。

(二)胰腺外表現(xiàn)

AIP的胰腺外表現(xiàn)可與胰腺病變程度不平行，可在胰腺表現(xiàn)之前、同時(shí)或之后出現(xiàn)，患者可出現(xiàn)相應(yīng)體征，體格檢查應(yīng)予以重視。

1．硬化性膽管炎：即IgG4相關(guān)性膽管炎(IgG4-associated cholangitis，IAC)。膽管是最易受累的胰腺外器官，約60%～74%AIP患者伴有IAC，可出現(xiàn)梗阻性黃疸。膽總管胰腺段受累時(shí)，易被誤診為胰腺癌；肝門及肝內(nèi)膽管受累時(shí)易被誤診為PSC。

2．涎腺炎和淚腺炎：亞洲人多見，可表現(xiàn)為涎腺或淚腺腫大，臨床癥狀與干燥綜合征相似。與干燥綜合征不同的是，AIP累及的涎腺或淚腺表現(xiàn)為大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，且很少出現(xiàn)血清抗SSA/SSB陽性，提示二者的發(fā)病機(jī)制不同。

3．腹膜后纖維化：AIP伴發(fā)腹膜后纖維化的比例為8%～16%?；颊叨酂o明顯臨床癥狀，少數(shù)患者因纖維組織壓迫大血管和輸尿管導(dǎo)致下肢水腫或腎積水。

4．淋巴結(jié)?。篈IP可伴有腹腔、肺門及頸部等淋巴結(jié)腫大，表現(xiàn)為淋巴濾泡增生、免疫母細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，IgG4+/IgG+比例高于其他原因引起的淋巴結(jié)腫大，但無典型的席紋狀纖維化及靜脈炎。該類患者血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶正常，沒有結(jié)節(jié)病的典型表現(xiàn)，大多數(shù)激素治療有效。

5．其他：AIP還可伴有間質(zhì)性肺炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、眶周腫物、肝臟炎性假瘤等，表現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀，激素療效明顯。

與1型AIP相比，2型AIP發(fā)病年齡更年輕(平均50歲左右)、男女比例無差異、腹痛及急性胰腺炎比例較高、胰腺外器官很少受累。20%～30%的2型AIP患者合并炎癥性腸病，尤其是潰瘍性結(jié)腸炎。

六、影像學(xué)

影像學(xué)檢查是診斷AIP的重要依據(jù)，常用檢查包括腹部超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、核磁共振成像(MRI)、超聲內(nèi)鏡(EUS)、內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)、正電子發(fā)射斷層顯像(PET)等。

(一)腹部超聲

彌漫性AIP的腹部超聲征象為胰腺彌漫性增大，呈“臘腸樣”，回聲減低，伴有散在斑點(diǎn)狀高回聲，胰腺周邊可伴有低回聲“包膜樣邊緣(capsule-like rim)”。局灶性AIP的腹部超聲征象為局部低回聲團(tuán)塊，易與胰腺癌混淆。腹部超聲可作為AIP的初篩檢查，但診斷的敏感性不高。

(二)CT

彌漫性AIP的CT典型征象為胰腺彌漫性增大呈“臘腸樣”；胰腺實(shí)質(zhì)密度降低，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描可見均勻、延遲強(qiáng)化；部分患者胰周出現(xiàn)界限清晰、平整的低密度包膜樣邊緣，是AIP的特征性表現(xiàn)。局灶性AIP的典型征象為低密度腫塊，易與胰腺癌混淆；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)后腫塊可出現(xiàn)延遲、均質(zhì)強(qiáng)化，有助于與胰腺癌鑒別。AIP少見胰管擴(kuò)張、胰管結(jié)石和假性囊腫等一般CP的CT征象(圖4)。

圖4AIP在CT征象 a、b：胰腺彌漫性增大，呈臘腸樣改變，增強(qiáng)早期僅輕度強(qiáng)化(a)，延遲期明顯強(qiáng)化(b)，胰周有低密度包膜樣邊緣；c、d：局灶性AIP表現(xiàn)為胰頭低密度腫塊，在增強(qiáng)早期僅輕度強(qiáng)化(c)，延遲期明顯強(qiáng)化(d)；e：膽總管擴(kuò)張，管壁明顯增厚；f：兩腎皮質(zhì)多發(fā)楔形低強(qiáng)化病灶，為AIP合并腎小管間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)(Takahashi N, et al. Radiology, 2007; Sahani DV, et al. Radiology, 2009)

(三)MRI和MRCP

MRI T1加權(quán)顯示胰腺彌漫增大或局灶性腫塊，呈略低信號(hào)，T2加權(quán)呈稍高信號(hào)，可見胰周低信號(hào)包膜樣邊緣；MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期無強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化，門脈期或延遲期出現(xiàn)強(qiáng)化(圖5)。典型MRCP征象為主胰管較長、多發(fā)的不規(guī)則狹窄，可伴有膽管狹窄，呈硬化性膽管炎表現(xiàn)。MRCP對(duì)胰管成像的準(zhǔn)確性尚不及ERCP。有研究認(rèn)為，MRI與CT對(duì)AIP胰腺形態(tài)改變具有同等價(jià)值，但對(duì)早期灌注降低、胰周包膜樣邊緣、胰管不規(guī)則狹窄、膽管受累等征象，MRI優(yōu)于CT。

圖5AIP的MRI征象 a：T1加權(quán)見臘腸樣胰腺，較肝臟、脾臟呈低信號(hào)，正常小葉結(jié)構(gòu)消失；b：T2加權(quán)見胰腺較肝臟高信號(hào)，與脾臟等信號(hào)；c、d：動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI顯示胰腺實(shí)質(zhì)延遲增強(qiáng)(Manfredi R, et al. 2011, Radiology)

(四)EUS及IDUS

EUS可較好地觀察胰腺實(shí)質(zhì)和胰、膽管，并可獲取細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)標(biāo)本，對(duì)AIP的診斷和鑒別診斷具有重要價(jià)值。EUS主要征象為胰腺彌漫性增大或局部腫塊，多呈低回聲伴內(nèi)部高回聲光點(diǎn)，邊緣呈波浪樣改變，可見“導(dǎo)管穿透征”；膽管受累者呈管壁增厚、回聲減低，可有內(nèi)外高回聲、中間低回聲的“三明治狀”征象；部分患者可見胰周淋巴結(jié)腫大(圖6)。近年來，造影增強(qiáng)EUS的應(yīng)用逐漸廣泛，AIP患者注射聲學(xué)造影劑后可見胰腺腫塊均勻的血流信號(hào)增強(qiáng)，具有一定的診斷價(jià)值。EUS-FNA細(xì)胞學(xué)檢查有助于AIP與胰腺癌的鑒別診斷，但FNA所得標(biāo)本量少，難以做出AIP的組織病理學(xué)診斷。Trucut針穿刺更有助于組織病理學(xué)診斷。IDUS主要征象為受累膽管壁呈均勻的、同心圓性增厚，外層光滑。

圖6AIP的典型EUS征象 a：長箭頭顯示胰頭低回聲腫塊，短箭頭顯示主胰管穿透腫塊；b：長箭頭顯示胰腺低回聲腫塊，短箭頭顯示增厚的膽總管；c：增厚的膽總管呈內(nèi)外高回聲、中間低回聲的“三明治狀”(Ohtsubo K, et al. J Pancreas, 2008; Buscarini E, et al. Dig Liver Dis, 2010)

(五)ERCP

ERCP典型征象為胰管纖細(xì)和狹窄(>1/3全長)、狹窄胰管的近端(upstream)無顯著擴(kuò)張(<5 mm)、胰管可呈多處狹窄、狹窄段可見分支胰管等(圖7)。累及膽管者可見膽管不同水平狹窄，少數(shù)患者呈PSC樣表現(xiàn)。

圖7AIP在ERCP下的表現(xiàn) a:顯示典型的主胰管彌漫性、不規(guī)則狹窄；b:顯示主胰管多發(fā)性、節(jié)段性狹窄；c:顯示主胰管局灶性狹窄；d:顯示主胰管彌漫性狹窄及膽總管下段狹窄；e:膽總管中下段狹窄；f:粗箭頭顯示肝門部膽管狹窄，細(xì)箭頭顯示肝內(nèi)膽管多發(fā)節(jié)段性狹窄 (Okazaki K, et al. J Gastroenterol, 2010；Buscarini E, et al. Dig Liver Dis, 2010；Law R, et al. Cleve Clin J Med, 2009.)

(六)PET

PET能夠反映病變器官的代謝情況，對(duì)AIP的診斷價(jià)值日益受到重視。AIP的典型代謝表現(xiàn)為胰腺彌漫性攝取增高(圖8)，部分患者可見涎腺、下頜下腺、腎臟等胰腺外攝取增高病灶，有助于與胰腺癌鑒別。激素治療后，胰腺及胰腺外病灶的攝取程度顯著降低，與臨床癥狀和其他影像學(xué)表現(xiàn)一致。

圖81型AIP的PET及PET-CT征象 a、b：可見胰腺彌漫性攝取增加；c、d：可見縱隔多發(fā)淋巴結(jié)攝取增高(上海長海醫(yī)院提供)

七、實(shí)驗(yàn)室檢查

AIP的實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括以下幾方面：

(一)高γ-球蛋白血癥及高IgG4血癥

1型AIP患者常有血清γ-球蛋白、總IgG尤其是IgG4水平升高。血清IgG4升高是AIP患者的特征性表現(xiàn)，不同研究報(bào)道IgG4敏感性為50%～90%；以IgG4高于正常值上限2倍作為AIP診斷依據(jù)，其準(zhǔn)確性>95%。但值得注意的是，IgG4升高并非AIP特有，約7%～10%胰腺癌患者和>10%膽管癌患者血清IgG4水平也可升高；且由于AIP發(fā)病率遠(yuǎn)低于胰腺癌，血清IgG4對(duì)診斷AIP的陽性預(yù)測(cè)值很低，僅有血清IgG4水平升高不足以診斷AIP。

(二)自身抗體陽性

40%～50%的1型AIP患者自身抗體陽性，主要為抗轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體(ALF)、抗碳酸酐酶Ⅱ抗體(ACA-Ⅱ)。這兩種抗體被認(rèn)為具有一定的器官特異性，前者來源于胰腺腺泡細(xì)胞，后者來源于導(dǎo)管上皮，兩者診斷AIP的敏感性均超過50%，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床。此外，還可有抗核抗體(ANA)、類風(fēng)濕因子(RF)陽性，而抗線粒體抗體(AMA)、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗平滑肌抗體(ASMA)等陽性率則很低。2型AIP患者自身免疫抗體多為陰性。

(三)肝功能異常

胰腺腫大壓迫膽管或伴有IAC時(shí)，可出現(xiàn)以直接膽紅素為主的血清總膽紅素升高，伴不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高。

(四)血清胰腺酶學(xué)改變

有報(bào)道66%患者血清脂肪酶升高，多為輕度，18.7%患者血淀粉酶一過性升高。

(五)胰腺內(nèi)、外分泌功能異常

有報(bào)道18.6%AIP患者在發(fā)病前血糖升高，28.7%在發(fā)病時(shí)升高；72%患者BT-PABA降低。

(六)其他

部分患者出現(xiàn)血沉增快或CRP、IgE、CA19-9等指標(biāo)升高，CA19-9甚至可高于1000 U/ml。激素治療后通?？上陆?。

八、診斷

AIP無特異性臨床表現(xiàn)，需與胰腺癌、CP鑒別，應(yīng)結(jié)合影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、胰腺外器官受累、病理學(xué)和激素療效做出診斷。2002年，日本胰腺學(xué)會(huì)首先提出AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)，此后韓國、美國等也相繼推出診斷標(biāo)準(zhǔn)。2010年，國際胰腺學(xué)會(huì)整合各國對(duì)AIP的診斷意見，發(fā)布AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)國際共識(shí)。診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化反映了對(duì)AIP認(rèn)識(shí)和研究的演變史，也為AIP的臨床診治提供了更為明確的依據(jù)。

AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)國際共識(shí)中，診斷依據(jù)包括影像學(xué)(細(xì)分為胰腺實(shí)質(zhì)影像學(xué)和胰管影像學(xué))、血清學(xué)、胰腺外器官受累、組織病理學(xué)和診斷性激素治療等5個(gè)方面。這一共識(shí)最突出的特點(diǎn)是強(qiáng)調(diào)了胰腺實(shí)質(zhì)影像學(xué)檢查(CT/MRI)在AIP診斷中的首要地位，其次是對(duì)各診斷依據(jù)進(jìn)行分級(jí)和組合(診斷性激素治療除外)。該共識(shí)中實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)僅有IgG4一項(xiàng)，與之前部分指南有所區(qū)別；評(píng)價(jià)診斷性激素治療效果的指標(biāo)主要依靠影像學(xué)，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)不再作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)(表2、3)。

表2 國際共識(shí)中1型AIP診斷證據(jù)分級(jí)

注：*：診斷性激素治療必須在包括EUS-FNA等手段除外胰腺癌的前提下謹(jǐn)慎實(shí)施；☆：部分AIP患者表現(xiàn)有低密度占位、胰管擴(kuò)張或胰腺遠(yuǎn)端萎縮，梗阻性黃疸和(或)胰腺占位患者有上述不典型表現(xiàn)高度提示胰腺癌，應(yīng)先按照胰腺癌處理，除非有強(qiáng)烈提示AIP的其他征象并完全排除胰腺癌；★：內(nèi)鏡下十二指腸乳頭活檢有一定診斷價(jià)值，壺腹常在AIP時(shí)受累

表3 國際共識(shí)中1型AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)國際共識(shí)，對(duì)AIP的診斷應(yīng)從影像學(xué)檢查開始。如患者有典型的影像學(xué)征象，且有實(shí)驗(yàn)室檢查或胰腺外受累證據(jù)，即可診斷為AIP，可行激素治療。如影像學(xué)不典型，需除外胰腺癌，再結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、組織病理學(xué)證據(jù)做出診斷。如行診斷性激素治療，必須除外胰腺癌，療程不長于2周；復(fù)查影像學(xué)提示胰腺或胰腺外病變明顯好轉(zhuǎn)者支持AIP診斷。診斷流程如圖9所示。

圖9 AIP診斷國際共識(shí)的診斷流程

九、鑒別診斷

(一)胰腺癌

AIP(尤其是局灶性AIP)與胰腺癌的臨床表現(xiàn)相似，均可出現(xiàn)梗阻性黃疸、體重下降、輕度腹部不適等，且AIP發(fā)病率遠(yuǎn)低于胰腺癌，因此臨床診斷AIP需首先排除胰腺癌。兩者的鑒別需結(jié)合影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理學(xué)及激素療效等。AIP可伴有胰腺外表現(xiàn)，如硬化性膽管炎、涎腺炎、淚腺炎等；AIP的CT和MRI典型征象為胰腺邊緣光滑、可有包膜樣邊緣，而胰腺癌一般輪廓不規(guī)則，無包膜樣邊緣；AIP的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT顯示胰腺病變延遲、均勻強(qiáng)化，而胰腺癌動(dòng)態(tài)增強(qiáng)后多表現(xiàn)為不均勻、低強(qiáng)化腫塊；AIP的ERCP典型征象為主胰管彌漫性、節(jié)段性或局灶性纖細(xì)和狹窄，管壁不規(guī)則，狹窄段近端胰管無顯著擴(kuò)張，而胰腺癌則表現(xiàn)為主胰管突然截?cái)喟榻艘裙軘U(kuò)張；AIP血清IgG4水平的升高較胰腺癌更常見，尤其是IgG4高于正常上限2倍時(shí)。影像學(xué)表現(xiàn)不典型的患者，應(yīng)考慮EUS-FNA等方法獲取病理學(xué)標(biāo)本進(jìn)一步鑒別。美國Mayo醫(yī)學(xué)中心提出AIP與胰腺癌的鑒別診斷流程(圖10)，可作為兩種疾病臨床鑒別的參考。

圖10 美國Mayo醫(yī)院AIP與胰腺癌鑒別診斷策略

(二)PSC

AIP伴發(fā)的IAC影像學(xué)表現(xiàn)與PSC相似，但PSC較常見膽管帶狀、串珠樣或截枝樣狹窄，而IAC較常見末端膽管狹窄、節(jié)段性、長型狹窄合并近段膽管擴(kuò)張。且IAC患者一般年齡較大，激素治療效果好。

(三)膽管癌

部分AIP伴發(fā)的IAC需與膽管癌鑒別。膽管內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography,IDUS)在兩者的鑒別中具有重要作用，IAC的典型征象為膽管壁呈均勻、同心圓性增厚，而膽管癌則呈不均勻低回聲團(tuán)塊。血清IgG4、自身抗體及腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)也有助于鑒別。

(四)酒精性慢性胰腺炎(alcohol chronic pancreatitis，ACP)

ACP患者一般年齡較輕，臨床癥狀較重，主胰管明顯擴(kuò)張、胰腺實(shí)質(zhì)萎縮，常伴胰腺鈣化、結(jié)石、假性囊腫，自身抗體多陰性，血清球蛋白、IgG4多正常。

(五)胰腺炎性假瘤

多發(fā)生于胰頭部，表現(xiàn)為胰頭部局灶性包塊，需與局灶性AIP相鑒別。炎性假瘤多見于中年男性，多有典型的胰腺炎癥狀，自身抗體陰性，CT?？砂l(fā)現(xiàn)假性囊腫或胰周滲出。

十、治療

AIP的治療以口服激素為主。如激素療效不佳，首先需要考慮診斷是否正確，然后可換用或聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑乃至利妥昔單抗。對(duì)胰腺內(nèi)、外分泌功能不全者應(yīng)給予相應(yīng)治療。已經(jīng)確診的AIP患者無需常規(guī)進(jìn)行ERCP，對(duì)診斷不明確或黃疸較重患者可考慮內(nèi)鏡介入治療。

(一)口服激素治療

盡管有少部分AIP患者可自行緩解，但目前仍公認(rèn)口服糖皮質(zhì)激素是AIP的首選治療方法。激素治療可進(jìn)一步證實(shí)診斷、緩解梗阻性黃疸等癥狀、改善組織結(jié)構(gòu)異常、在急性期改善胰腺內(nèi)外分泌功能。一般采取口服潑尼松30～40 mg/d，或按照0.6 mg·kg-1·d-1選擇劑量。起始劑量治療2～4周后，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，如效果較好可逐漸減量，以每1～2周減少5 mg為宜，再根據(jù)臨床表現(xiàn)采用5 mg/d劑量維持或停藥。小劑量激素維持治療可減少復(fù)發(fā)，但不能避免復(fù)發(fā)，有報(bào)道在維持治療或停藥后復(fù)發(fā)率為17%～24%。美國Mayo醫(yī)學(xué)中心對(duì)AIP激素治療后復(fù)發(fā)的處理流程見圖11。

(二)免疫調(diào)節(jié)劑和利妥昔單抗

硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP)或霉酚酸酯(MMF)等免疫調(diào)節(jié)劑可用于激素治療無效的患者。初步研究表明，利妥昔單抗(RTX)對(duì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑抵抗的AIP患者效果良好。

(三)熊去氧膽酸

國內(nèi)外有研究報(bào)道給予熊去氧膽酸治療AIP患者，并發(fā)的糖尿病、肝功能損害明顯改善，胰腺體積減小。但其治療機(jī)制尚不明確，且臨床應(yīng)用報(bào)道尚少，其價(jià)值需進(jìn)一步研究。

圖11 美國Mayo醫(yī)院對(duì)AIP激素治療后復(fù)發(fā)的處理原則

(四)內(nèi)鏡介入治療

已經(jīng)確診的AIP患者無需常規(guī)進(jìn)行ERCP。診斷不明確或黃疸較重患者可考慮內(nèi)鏡介入治療；也有觀點(diǎn)認(rèn)為激素可迅速降低黃疸，無需積極行ERCP干預(yù)。對(duì)激素治療風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，可首先行內(nèi)鏡介入治療緩解黃疸。

(五)外科治療

AIP患者不建議手術(shù)治療，當(dāng)臨床難以排除惡性腫瘤時(shí)可考慮手術(shù)。

十一、隨訪與預(yù)后

對(duì)AIP患者的隨訪應(yīng)關(guān)注其臨床癥狀和影像學(xué)變化以及藥物不良反應(yīng)。長期服用激素和聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑者需監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血糖和肝功能。

1型AIP復(fù)發(fā)率較高，約20%～40%的患者初次激素治療停藥后可能復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后仍可給予激素或聯(lián)用/換用免疫調(diào)節(jié)劑和單抗類藥物。2型AIP少有復(fù)發(fā)。部分AIP病程可呈自限性，病程反復(fù)者可形成結(jié)石。雖有進(jìn)展或合并胰腺癌的個(gè)案報(bào)道，但AIP與胰腺癌之間的相關(guān)性還不明確。建議對(duì)病程較長的AIP患者按時(shí)隨訪。

參加本指南修訂的專家(按姓氏筆劃排序)

王興鵬(上海第一人民醫(yī)院消化科)

鄧安梅(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)科)

呂農(nóng)華(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)

任 旭(黑龍江省醫(yī)院消化內(nèi)科)

李兆申(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科)

李 汛(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院普外科)

楊愛明(北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)

趙東寶(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科)

陸建平(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)科)

鄒多武(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科)

金 鋼(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院普外科)

金震東(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科)

鄭建明(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院病理科)

郭學(xué)剛(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科)

袁耀宗(上海瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科)

錢家鳴(北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)

麻樹人(沈陽軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)窺鏡科)

屠振興(中華胰腺病雜志編輯部)

靳大勇(上海市中山醫(yī)院普外科)

廖 專(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科)

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.06.017

李兆申，上海第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科，200433

Email：zhsli81890.net

2012-10-28)

(本文編輯：呂芳萍)