韓朝飛 左朝暉 趙佳正 宋堃 孫維佳

自身免疫性胰腺炎的國際統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)

韓朝飛 左朝暉 趙佳正 宋堃 孫維佳

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是由自身免疫介導(dǎo)，以梗阻性黃疸、胰腺腫大、胰管不規(guī)則狹窄、淋巴漿細(xì)胞浸潤并纖維化為特征，激素治療敏感的一種特殊類型慢性胰腺炎，可伴有胰外器官受累表現(xiàn)。AlP是一種少見疾病，多見于中老年人，發(fā)病率占慢性胰腺炎的2%～11%[1-4]，由此推測國內(nèi)AIP患者至少應(yīng)有數(shù)千人，這意味著絕大多數(shù)AlP可能被誤診或漏診。發(fā)病機(jī)制還不是很明確，有研究認(rèn)為幽門螺桿菌可能通過分子模擬的機(jī)制在AIP的發(fā)病中起作用[5]。

1961年，Sarles等[6]首先報道了1例伴有高γ球蛋白血癥的非酒精性慢性胰腺炎，并推測其病因可能與自身免疫有關(guān)。1995年，Yoshida等[7]將此類慢性胰腺炎正式命名為AIP。2002年，日本發(fā)布了世界上第一個AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并在2006年修訂[9]。此后，意大利[3]、美國[10-11]、韓國[12]、德國[13]相繼制定了本國的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2008年日韓兩國制定了亞洲標(biāo)準(zhǔn)[14]， 2010年7月，第十四屆國際胰腺病會議上，來自日、韓和歐美的胰腺病專家制定了首個AIP國際統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。

一、AIP的分型

此前，來自日本、韓國報道的AIP病理多表現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)，而歐美國家多描述2種病理類型。2009年12月，Honolulu共識會議根據(jù)AIP組織學(xué)表現(xiàn)正式將其分為2型,即淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)和特發(fā)性管周胰腺炎(idiopathic duct centric pancreatitis，IDCP)[16]。LPSP和IDCP的組織學(xué)特征見表1和表2。該會議[16]上報道的一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，根據(jù)組織學(xué)表現(xiàn)鑒別AIP和普通類型慢性胰腺炎的敏感性和特異性高達(dá)91.2%和98%,Kappa值0.89?；诮M織學(xué)分型將其對應(yīng)的臨床亞型命名為1型AIP和2型AIP[16]。1型AIP的發(fā)病年齡較2型大14歲左右，男女比例均約為3∶1[17]。1型AIP常合并胰外器官損傷如膽管狹窄、腹膜后纖維化等，而2型AIP除炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)外極少累計其他器官，也缺乏敏感的血清標(biāo)志物[17]。因各國診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，亞洲國家報道的病例多符合1型AIP臨床特點(diǎn)，歐美國家的病例則包含兩種亞型。由于2型AIP的IgG4及其他自身抗體陽性率低，除IBD外極少累及其他胰外組織以及胰管及腺泡中性粒細(xì)胞浸潤，無法完全用自身免疫來解釋，因此2型AIP是否是自身免疫介導(dǎo)的炎癥過程還存在爭議[18]。但2型AIP與1型AIP有類似的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)和重疊的組織學(xué)表現(xiàn)，因此需要將AIP分為2種臨床亞型分別研究。

二、AIP的國際統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)

國際上一直沒有達(dá)成共識的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要基于以下2個原因：(1)各個國家的診斷標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重點(diǎn)不一致，比如日本標(biāo)準(zhǔn)要求常規(guī)行ERCP檢查，而歐美更強(qiáng)調(diào)組織學(xué)表現(xiàn)在診斷中的重要性；(2)越來越多的證據(jù)顯示AIP存在2種亞型,需要不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管各國標(biāo)準(zhǔn)不同，但都是綜合了胰腺實(shí)質(zhì)影像學(xué)(parenchymal imaging，P)、胰管影像學(xué)(ductal imaging,D)、血清學(xué)(serology,S)、胰外器官受累(other organ involvement，OOI)、組織學(xué)(histology of the pancreas,H)以及對激素治療的反應(yīng)(response to steroid,R)這些方面而制定的。

1型AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：確診需滿足以下3項(xiàng)中的1項(xiàng)：(1)1級H+1/2級P；(2)1級P+任意1項(xiàng)1/2級SOH或2級P+≥2個1級DSOH*(此時2級D視為1級D)；(3)2級P+1級S/O+R或1級D+2級S/O/H+R。疑似1型AIP：2級P+2級S/O/H+R。2型AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：確診：1/2級P+1級H或1/2級P+IBD+2級H+R；疑似：1/2級P+2級H或1/2級P+IBD+R。未分型AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1/2級P+1/2級D+R。

AIP患者最常見癥狀是梗阻性黃疸，達(dá)65%～86%[19-20]，但缺乏特異性。腹部CT或MRI往往是發(fā)現(xiàn)AIP的最初線索。因顧慮ERCP可誘發(fā)急性胰腺炎，因此不常規(guī)行ERCP檢查，一般在其他表現(xiàn)不典型時使用。目前認(rèn)為，磁共振胰膽管造影(magnetic resonanced cholangio-pancreatography，MRCP)診斷AIP時不能取代ERCP。因某些AIP特別是彌漫性胰腺腫大的病例中ERCP的主胰管狹窄表現(xiàn)在MRCP中并未顯現(xiàn)[21-22]；激素治療后，原先MRCP中不能顯現(xiàn)的狹窄段開始顯現(xiàn)，因此，無創(chuàng)性的MRCP或許可用來評價AIP的治療效果。

表1 1型AIP的PDSHO分級

表2 2型AIP的PDOH分級

血清IgG4水平是最常用的血清學(xué)診斷指標(biāo)，其他常用的指標(biāo)還有IgG、γ-球蛋白、類風(fēng)濕因子、抗核抗體等。一些疾病特異性自身抗體如SS-A、SS-B、抗線粒體抗體在AIP患者中一般是陰性的。Kawa等[23-24]發(fā)現(xiàn)，在鑒別AIP和胰腺癌時，IgG4(截點(diǎn)值135 mg/L)的敏感性和特異性分別為80%～92%和98%，均明顯高于其他指標(biāo)。聯(lián)合檢測ANA、RF、IgG4的敏感性達(dá)97%，聯(lián)合檢測ANA、RF、IgG敏感性達(dá)91%[24]。由于IgG4檢測對設(shè)備要求較高，筆者認(rèn)為聯(lián)合檢測ANA、RF、IgG在基層醫(yī)院可代替IgG4。目前，2型AIP尚缺乏敏感的血清標(biāo)志物。

1型AIP的確診不一定需要組織病理學(xué)證據(jù)，而2型AIP必須靠組織病理學(xué)表現(xiàn)才能確診，臨床表現(xiàn)符合但組織病理學(xué)不符合定義為疑似AIP。Bang等[25]發(fā)現(xiàn)，酒精性慢性胰腺炎和胰腺癌活檢組織中也可出現(xiàn)大量的IgG4(+)漿細(xì)胞浸潤，但罕見。

1型AIP可以累及多種胰外器官。日本一項(xiàng)全國范圍的臨床研究發(fā)現(xiàn)，最常見的胰外損傷是硬化性膽管炎(58.6%)，其次是肺門淋巴結(jié)腫大(28.3%)和涎腺炎(24.6%)。胰外損傷的組織學(xué)表現(xiàn)為LPSP改變，因此1型AIP目前被認(rèn)為可能是IgG4相關(guān)系統(tǒng)性硬化病的一種表現(xiàn)形式，但兩者的發(fā)病機(jī)制都還不明確，是否為同一發(fā)病過程還有待研究。需要說明的是OOI所指的器官是IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病的其他器官，而不包括其他不相關(guān)的免疫疾病，比如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等[15]。此外，IBD也可出現(xiàn)在1型AIP中[17]。

國際統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范了激素診斷性治療的適應(yīng)證。在影像學(xué)提示AIP和包括穿刺活檢在內(nèi)的所有惡性腫瘤檢查指標(biāo)均為陰性的前提下，方可在胰腺專家的密切注視下進(jìn)行。2周激素(口服潑尼松0.6～1.0mg·kg-1·d-1)診斷性試驗(yàn)是足夠的[26]。2周治療后AIP的影像學(xué)表現(xiàn)包括胰膽管狹窄和胰腺腫大多可明顯改善，黃疸的改善和血清IgG4水平的下降不宜作為評價療效的指標(biāo)，因?yàn)橐认侔┮部梢员憩F(xiàn)出類似表現(xiàn)。

三、治療

口服激素為首選治療方案，緩解率可高達(dá)98%～100%[27-28]。一般認(rèn)為激素治療的適應(yīng)證是梗阻性黃疸、腹痛和并發(fā)了胰外系統(tǒng)性疾病如硬化性膽管炎等。激素治療可以分為4個階段：緩解誘導(dǎo)期、逐漸減量期、維持治療期、停藥期。初始劑量不完全一致，但多數(shù)給予潑尼松30～40 mg/d[27,29-30],持續(xù)至有效緩解后每1～2周減量5 mg直至維持劑量進(jìn)入維持治療期，維持治療至少6個月。需要注意的是，雖然長期低劑量維持治療可明顯降低復(fù)發(fā)率[27]，但AIP患者多年老，長期激素治療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險高，可引發(fā)骨質(zhì)疏松、Cushing綜合征等[4]。Kamisawa等[27]報道了維持治療的377例中，發(fā)生5例腰椎壓縮性骨折，3例股骨頭缺血壞死，3例肺炎。激素治療后復(fù)發(fā)是常見的，考慮樣本量和隨訪時間，相對準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)率約30%～47%[17,20,28]，復(fù)發(fā)后再次給予激素治療仍然有效。對于激素依賴和激素治療無效的病例，可以改用咪唑硫嘧啶替代治療[31]。

綜上所述，AIP的診斷需綜合多項(xiàng)指標(biāo)，從影像學(xué)、血清學(xué)、組織學(xué)和胰外損傷等方面仔細(xì)鑒別及時做出正確診斷應(yīng)該不難。國際統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立將利于比較各國病例資料，必將大大提高全球臨床醫(yī)師對該病的診斷和治療水平。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.01.023

410008 湖南長沙，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院普通外科(韓朝飛、趙佳正、宋堃、孫維佳)；湖南省腫瘤醫(yī)院胃十二指腸胰腺外科(左朝暉)

2011-04-14)

(本文編輯：呂芳萍)