李宇彬，麥慶云，鐘依平，周燦權(quán)

隨著輔助生育技術(shù)的蓬勃發(fā)展，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)在我國(guó)不孕癥助孕治療中逐漸成為常規(guī)治療手段。IVF-ET取卵術(shù)目前主要是B超介導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺進(jìn)行，為有創(chuàng)性手術(shù)，常常引起患者下腹部疼痛，有時(shí)難以忍受。目前，多數(shù)采用試管嬰兒技術(shù)的生殖中心使用哌替啶進(jìn)行術(shù)中鎮(zhèn)痛，也有嘗試使用異丙酚、笑氣等藥物的報(bào)道，取得了較好的效果。但是，麻醉藥物對(duì)卵子有未知影響，常限制了許多有效鎮(zhèn)痛藥物的使用，部分患者疼痛未得到有效緩解或有較高的藥物副作用［1］。同杜叮(通用名:雙氯芬酸鈉栓)已在部分生殖中心中開(kāi)展使用。為詳細(xì)了解該藥在試管嬰兒取卵術(shù)中鎮(zhèn)痛的臨床有效性及安全性，本文進(jìn)行了此項(xiàng)研究。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2010年11月—2011年4月，在我院生殖醫(yī)學(xué)中心行試管嬰兒助孕治療共1 176例患者資料，其助孕手段包括常規(guī)IVF-ET和單精子卵胞漿內(nèi)顯微注射(ICSI-ET)，超排卵方案為常規(guī)長(zhǎng)方案及短方案?；颊咝g(shù)前均知情并簽署手術(shù)同意書(shū)。年齡22～42歲，無(wú)取卵術(shù)禁忌證，按照藥物說(shuō)明書(shū)，無(wú)使用哌替啶、安定及同杜叮等藥物禁忌證，無(wú)合并重要臟器功能異常，術(shù)前均未使用阿司匹林等抗凝血藥物。所有患者雙側(cè)卵巢儲(chǔ)備尚好，取卵數(shù)目大于5枚。按照患者術(shù)前應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥物，隨機(jī)分組:哌替啶為對(duì)照組(573例);同杜叮為觀察組(603例)。兩組患者年齡、身高、體重指數(shù)、超排卵方案構(gòu)成比、體外授精方式構(gòu)成比等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。

1.2 取卵與鎮(zhèn)痛藥物使用方法 患者經(jīng)過(guò)超排卵方案后行取卵術(shù)。取卵前常規(guī)詢問(wèn)一般身體情況，進(jìn)行血壓、脈搏、體溫等生命體征檢查及身份資料核對(duì)。如一般情況良好、上述體征無(wú)明顯異常、身份資料核對(duì)無(wú)誤后，進(jìn)入手術(shù)室行陰道沖洗，以準(zhǔn)備取卵術(shù)。取卵術(shù)前10～15 min左右，使用鎮(zhèn)痛藥物以配合手術(shù)進(jìn)行。對(duì)照組使用50 mg哌替啶肌注鎮(zhèn)痛;觀察組使用50 mg同杜叮塞肛。使用上述藥物前，再次詢問(wèn)患者有無(wú)使用上述藥物禁忌證。取卵手術(shù)醫(yī)生為本中心固定編制醫(yī)生，有足夠取卵經(jīng)驗(yàn)。取卵前行血壓、脈搏、血氧等監(jiān)護(hù)，再次以生理鹽水灌洗陰道至干凈。在陰道B超介導(dǎo)下，使用16G取卵針，在負(fù)壓(110～120 mmHg)下，對(duì)雙側(cè)卵巢進(jìn)行穿刺抽吸取卵，進(jìn)出針時(shí)，注意避開(kāi)陰道壁小血管，盡量避免穿刺針經(jīng)過(guò)子宮和膀胱。術(shù)中記錄患者疼痛反應(yīng)、生命體征數(shù)據(jù)及手術(shù)不良體感反應(yīng)的發(fā)生情況。一般不良體感反應(yīng)主要包括:頭暈、心悸、惡心、嘔吐及冷汗等。取完一側(cè)卵巢卵泡后，記錄術(shù)中血壓、脈搏、血氧情況，然后繼續(xù)行另一側(cè)卵巢卵泡抽吸。完成取卵術(shù)后，B超觀察有無(wú)明顯腹腔活動(dòng)性出血，陰窺觀察有無(wú)陰道壁活動(dòng)性出血，必要時(shí)予陰道塞紗壓迫止血。再次記錄術(shù)后血壓、脈搏、血氧情況。全部病例取卵時(shí)間在15 min內(nèi)。

1.3 取卵術(shù)中疼痛程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者取卵術(shù)中表現(xiàn)出的疼痛程度分為0～3級(jí)。0級(jí):無(wú)痛、稍感不適;1級(jí):輕度疼痛，注意力分散時(shí)未感下腹疼痛，僅陰道壁進(jìn)針時(shí)感短暫刺痛;2級(jí):中度疼痛，注意力分散時(shí)不能影響主觀感覺(jué)，整個(gè)手術(shù)過(guò)程感覺(jué)下腹疼痛，但可以忍受，可出現(xiàn)輕度植物神經(jīng)功能紊亂;3級(jí):重度疼痛，整個(gè)手術(shù)過(guò)程均感下腹部疼痛，不能忍受，強(qiáng)烈要求停止或暫停取卵手術(shù)，可伴有明顯植物神經(jīng)功能紊亂?；颊咛弁闯潭确旨?jí)由研究組專人以單盲方式，按照術(shù)中客觀表現(xiàn)統(tǒng)一記錄。

1.4 嚴(yán)重不良事件 包括腹腔大量出血伴休克(需行手術(shù)止血)、心腦血管意外等影響生命事件。

1.5 IVF-ET指標(biāo)比較 對(duì)比兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、生化妊娠率等。生化妊娠率為胚胎移植后14d抽血確認(rèn)β-HCG陽(yáng)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 取卵術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后生命體征比較 見(jiàn)表1～表3。由各表可見(jiàn)，取卵術(shù)前，患者血壓、脈搏及血氧飽和度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。在取卵術(shù)中，兩組差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。而取卵術(shù)后，哌替啶組血壓、脈搏均較同杜叮組降低(P均＜0.001)，血氧飽和度差別不明顯。

2.2 取卵術(shù)中疼痛程度比較 見(jiàn)表4，兩組疼痛程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 取卵術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后血壓比較(mmHg)

表2 取卵術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后脈搏比較(次/min)

表3 取卵術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后血氧飽和度比較(%)

表4 兩組取卵術(shù)中疼痛程度比較(例)

手術(shù)一般不良體感反應(yīng)見(jiàn)表5。由表5可見(jiàn)，兩組惡心、嘔吐及頭暈發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ＜0.05。

表5 取卵術(shù)一般不良體感反應(yīng)發(fā)生情況(例)

2.3 嚴(yán)重不良事件 6個(gè)月中，對(duì)照組無(wú)死亡、急診手術(shù)等重大不良事件發(fā)生。同杜叮組無(wú)死亡病例發(fā)生，但發(fā)生3例腹腔大出血伴休克，需要行急診開(kāi)腹手術(shù)治療。出血量分別約為900、1 000及2 000 mL。剖腹探查結(jié)果均為術(shù)后卵巢裂口出血，發(fā)生腹痛伴休克癥狀時(shí)間距離手術(shù)分別為8、20及9 h。

2.4 IVF-ET指標(biāo)比較 平均取卵數(shù)、正常受精率、可移植胚胎數(shù)及生化妊娠率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表6。

3 討論

輔助生殖技術(shù)IVF-ET助孕治療過(guò)程中，B超介導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺抽吸取卵術(shù)是有創(chuàng)性操作步驟。取卵術(shù)常給部分患者帶來(lái)恐懼和疼痛，因此，適當(dāng)使用鎮(zhèn)痛藥物非常必要。IVF-ET取卵術(shù)除了具有手術(shù)共有的“創(chuàng)傷性”的特點(diǎn)外，需確保所用藥物不能潛在地影響卵子、胚胎，直至胎兒出生。

表6 IVF-ET相關(guān)指標(biāo)比較

哌替啶鎮(zhèn)痛是試管嬰兒取卵術(shù)中最傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛方法，常常作為其他新的取卵鎮(zhèn)痛方法的對(duì)照。臨床中還常使用安定與其配伍，可以減少患者的焦慮恐懼情緒。同杜叮的主要成分及其化學(xué)名稱為:2-［(2，6-二氯苯基)氨基］-苯乙酸鈉，為異丁芬酸類的衍生物，其鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用比吲哚美辛強(qiáng)2～2.5倍，比阿司匹林強(qiáng)26～50倍。Kailasam等［2］報(bào)道，使用該藥效果良好，對(duì)IVF治療無(wú)明顯影響。本藥鎮(zhèn)痛、抗炎作用除了對(duì)環(huán)氧酶抑制而減少前列腺素外，尚有一定抑制脂氧酯而減少白三烯、緩激肽等產(chǎn)物的作用。本研究中使用50 mg同杜叮塞肛進(jìn)行取卵術(shù)鎮(zhèn)痛，結(jié)果表明，鎮(zhèn)痛效果確切，對(duì)臨床妊娠率無(wú)不良影響，與Kailasam報(bào)道一致，其不良體感反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)杜冷丁較低?？赡芤?yàn)槎爬涠∈侵袠行枣?zhèn)痛藥物，肌注時(shí)可產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)紊亂癥狀，如眩暈、頭痛、惡心、嘔吐等植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)。而同杜叮經(jīng)過(guò)肛門給藥，相當(dāng)于局部用藥，所以全身作用輕微，較少出現(xiàn)上述神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道紊亂表現(xiàn)。另外，結(jié)果顯示，術(shù)后患者血壓和脈搏差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用同杜叮組血壓恢復(fù)快，比哌替啶組高。提示同杜叮在抑制取卵過(guò)程中引起的牽拉反射效果可能較好，但需要進(jìn)一步基礎(chǔ)研究予以證實(shí)。由于在本中心IVF-ET助孕人數(shù)較多，采用患者直接藥物塞肛止痛方法，既節(jié)省護(hù)士注射時(shí)間，減少醫(yī)生開(kāi)立麻醉處方的繁瑣，也可以減少管理I類麻醉藥物的壓力。

然而，本研究也發(fā)現(xiàn)，使用同杜叮后，有腹腔大出血需要急診手術(shù)止血的病例(3例)，而且均為卵巢出血，出血時(shí)間均在手術(shù)后8 h以后。而此類情況在對(duì)照組未出現(xiàn)。進(jìn)一步回顧本中心近5年使用杜冷丁鎮(zhèn)痛取卵的情況，只有1例患者由于合并血小板功能障礙，穿刺針刺傷盆壁血管叢后引起大出血，需要急診手術(shù)止血。由于目前例數(shù)尚少，難以下結(jié)論，但是使用同杜叮與腹腔大出血的相關(guān)性須引起醫(yī)護(hù)人員的注意。同杜叮和阿司匹林等均屬于非甾體類鎮(zhèn)痛消炎藥，從藥理學(xué)方面看，較大劑量的此類藥物可以抑制前列腺素、組胺以及緩激肽等生成;但小劑量可以抑制前列腺素環(huán)化酶(COX)，減少血栓烷A2(TXA2)生成，抑制血小板聚合，引起出血傾向［3］。本研究中3例患者急性大出血均發(fā)生在取卵后較長(zhǎng)時(shí)間，如果單純創(chuàng)傷引起血管損傷的出血，在患者凝血功能正常時(shí)，應(yīng)是發(fā)生在術(shù)后不久。推測(cè)原因可能是隨著用藥后時(shí)間延長(zhǎng)，肛門中有效藥物劑量下降，進(jìn)入體內(nèi)的藥物在局部產(chǎn)生抗血小板作用，引起出血傾向。復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，未見(jiàn)取卵術(shù)中使用同杜叮鎮(zhèn)痛后出血的報(bào)道。

本研究尚未發(fā)現(xiàn)同杜叮對(duì)IVF-ET助孕成功率有不良影響。然而，研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素環(huán)化酶類(COXs)，包括COX-1和COX-2，在排卵、種植以及蛻膜化過(guò)程中都發(fā)揮重要作用［4］。同杜叮抑制COXs后，原理上會(huì)對(duì)生殖系統(tǒng)發(fā)生一定的影響。在本研究中，兩組間IVF-ET各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是作用時(shí)間短或樣本量小等原因引起的。目前IVF-ET取卵術(shù)還采用異丙酚靜脈麻醉、笑氣吸入鎮(zhèn)痛以及針刺穴位等鎮(zhèn)痛方法，都有其不同的優(yōu)缺點(diǎn)［5］。靜脈麻醉常被認(rèn)為最舒適，然而Wilhelm［6］等的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈麻醉藥物對(duì)卵子和胚胎有不良作用。

綜上所述，同杜叮在取卵術(shù)鎮(zhèn)痛方面有著良好效果，且使用便利，術(shù)中生命體征相對(duì)平穩(wěn)，體感不良反應(yīng)較少。然而其可能引起晚發(fā)腹腔大出血。應(yīng)該按照不同患者以及不同生殖中心的情況來(lái)決定所應(yīng)用的取卵術(shù)麻醉鎮(zhèn)痛手段。

［1］Vlahos NF，Giannakikou I，Vlachos A，et al.Analgesia and anesthesia for assisted reproductive technologies［J］.Int J Gynaecol Obstet，2009，105(3):201-205.

［2］Kailasam C，Hunt LP，Ryder I，et al.Safety and effectiveness of diclofenac sodium in assisted reproduction treatment:a randomized prospective double-blind study［J］.Reprod Biomed Online，2008，16(5):724-729.

［3］溫志鋒，孟慶萍，臧培卓，等.阿司匹林在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)后的應(yīng)用［J］.實(shí)用藥物與臨床，2009，12(1):9-11.

［4］Achache H，Tsafrir A，Prusd，et al.Defective endometrial prostaglandin synthesis identified in patients with repeated implantation failure undergoing in vitro fertilization［J］.Fertil Steril，2010，94(4):1271-1278.

［5］杜彥，吳日然，廖月嬋，等.體外受精-胚胎移植中三種鎮(zhèn)痛方法在取卵術(shù)的研究［J］.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2006，14(3):109-110.

［6］Wilhelm W，Hammadeh ME，White PF，et al.General anesthesia versus monitored anesthesia care with remifentanil for assisted reproductive technologies:effect on pregnancy rate［J］.J Clin Anesth，2002，14(1):1-5.