孫文錦 汪 燕 王立志 王遠(yuǎn)東

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例。慢性乙型肝炎可向肝硬化發(fā)展[2，3]，抗病毒治療已成為治療慢性乙型肝炎的共識(shí)。阿德福韋酯（ADV）具有耐藥率產(chǎn)生相對(duì)較低，對(duì)拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋耐藥毒株有效，并且同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)和刺激自然殺傷細(xì)胞活性等優(yōu)點(diǎn)[4]。雙環(huán)醇片經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，能降低血清轉(zhuǎn)氨酶，并顯示了一定的抗炎作用[5，6]。我們應(yīng)用雙環(huán)醇與阿德福韋酯聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、病例資料 120例CHB患者均為我院2006年1月～2009年12月門(mén)診患者，男72例，女48例，年齡15～62歲，平均年齡38.2歲。所有病例均符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，排除藥物性肝炎，酒精性肝炎，自身免疫性肝炎及其他類(lèi)型肝炎。隨機(jī)將患者分為治療組和對(duì)照組各60例，兩組在年齡、性別、病程、病毒學(xué)指標(biāo)和病情嚴(yán)重程度等方面比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

二、治療方法 治療組采用阿德福韋酯（葛蘭素史克公司）10mg，1次/d，口服，1年。雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠(chǎng)）1片，3次/d，口服，療程1年；對(duì)照組僅用阿德福韋酯10mg，1次/d，口服，1年。兩組在治療期間均不應(yīng)用其他保肝及抗病毒藥物。

三、觀察項(xiàng)目 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能；采用ELISA法檢測(cè)血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物（上海信然生物技術(shù)有限公司）；采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)HBV DNA定量（廣州中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司）。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，均數(shù)間兩兩比較用t檢驗(yàn)，率的比較用x2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、 肝功能恢復(fù)情況 雙環(huán)醇聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎于12周時(shí)ALT復(fù)常明顯高于阿德福韋酯組，但在24周和48周時(shí)ALT復(fù)常無(wú)明顯差異（表1）。

表1 兩組治療前后ALT（U/L，）復(fù)常情況

表1 兩組治療前后ALT（U/L，）復(fù)常情況

①P＜0.01

治療前 12周 24周 48周治療組 286±59 87±52① 21±13 19±11對(duì)照組 292±68 145±74 36±21 23±14

二、治療48周末兩組患者血清HBV DNA及HBeAg陰轉(zhuǎn)情況 治療48周后，兩組HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2、表3）。

表2 治療48周末兩組HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)（%）的比較

表3 兩組治療48周末HBV DNA水平（lg copies/ml，）比較

表3 兩組治療48周末HBV DNA水平（lg copies/ml，）比較

例數(shù) 治療前 治療后治療組 60 6.2±0.9 3.3±1.2對(duì)照組 6O 6.1±1.1 3.8±1.2

三、不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

討論

阿德福韋酯是新一代抗HBV藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床。體外研究表明阿德福韋酯可明顯抑制HBV野生株和拉米夫定誘導(dǎo)的病毒變異株的復(fù)制[8]。阿德福韋酯本身也可直接整合到HBV DNA鏈中，形成DNA鏈終結(jié)子，使HBV DNA鏈停止復(fù)制，因而具有較強(qiáng)的抑制HBV DNA復(fù)制作用[9]。國(guó)內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，促進(jìn)ALT復(fù)常，改善肝組織炎癥壞死和纖維化[10]。最近的研究表明，ADV還具有免疫調(diào)節(jié)作用[11]，可能通過(guò)調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的功能而參與免疫應(yīng)答，發(fā)揮間接抗病毒作用[12]。

雙環(huán)醇是人工合成的一類(lèi)治療慢性病毒性肝炎的新藥，具有顯著的保肝作用。雙環(huán)醇片可以明顯增強(qiáng)慢性乙型肝炎患者淋巴細(xì)胞的功能，提高其殺傷活性，并增強(qiáng)淋巴細(xì)胞分泌IL2、IFNγ的功能，因此雙環(huán)醇片對(duì)提高慢性乙型肝炎患者的抗病毒能力具有較明顯的作用[13]。另外，雙環(huán)醇片可減輕慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥反應(yīng)，保護(hù)肝臟細(xì)胞免受損傷而使膠原合成和分泌減少，同時(shí)促進(jìn)膠原降解和吸收來(lái)抑制肝纖維化的形成和發(fā)展[14]。

我們應(yīng)用雙環(huán)醇片聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者，研究觀察患者在肝功能修復(fù)方面明顯高于對(duì)照組，表明兩藥聯(lián)用可迅速改善肝臟功能，在抗病毒方面有明顯的輔助治療作用，但HBeAg陰轉(zhuǎn)率對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩藥聯(lián)用不良反應(yīng)少，耐受性好，使用方便。

[1]Perrillo RP，Gish RG，Peters M，et al.Chronic hepatitis B:a critical appraisal of current approaches to therapy.Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（2）:233-248.

[2]Liu J，F(xiàn)ad D.Hepatitis B in China.Lancet，2007，369（9573）:1582-1583.

[3]林少銳，陳瑞烈，鄭曉丹，等.慢性肝炎血清肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)的臨床意義. 世界感染雜志，2006，6（3）:225-226.

[4]Stoop JN，Van Der Molen RG，Kuip Ers EJ，et al.Inhibition of viral replication reduces regulatory.T cells and enhances the antiviral immune response in chronic hepatitis B.Virology，2007，361（1）：141-148.

[5]姚光弼，計(jì)焱焱，王勤環(huán)，等.雙環(huán)醇治療慢性乙型肝炎雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的臨床研究.中國(guó)新藥與臨床雜志，2002，82（14）：958-960.

[6]姚光弼，徐道振，蘭培，等.雙環(huán)醇治療2200例病毒性肝炎的安全性和療效分析.中國(guó)新藥與臨床雜志，2005，24（6）：421-426.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì)，慢性乙型肝炎防治指南. 實(shí)用肝臟病雜志，2006，9（1）：8-18.

[8]曾明德，茅益民.國(guó)產(chǎn)阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者48周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照臨床研究.肝臟，2007，12（5）:355-359.

[9]蔣日華，徐智儒，張曉青，等.抗乙肝新藥阿德福韋酯的研究進(jìn)展. 中國(guó)新藥與臨床雜志，2004，23（6）：373.

[10]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[11]Van Der Molen RG，Sprengers D，Biesta PJ，et al.Favorable effect of adefovr on the number and functionality of myeloid dendritic cells of patients with chronic HBV.Hepatology，2006，44（4）:907-914.

[12]陳月，陳洪濤，吳詩(shī)品，等.阿德福韋酯對(duì)慢性乙型肝炎患者外周血樹(shù)突妝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞亞群的影響.廣東醫(yī)學(xué)，2010，31（1）:72-74.

[13]謝慶榮，鄭金莉，周岳進(jìn)，等.百賽諾對(duì)慢性乙型肝炎患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響. 傳染病信息，2005，18（3）：137-138.

[14]易建華，李偉，熊英，等.雙環(huán)醇治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的臨床研究. 臨床內(nèi)科雜志，2006，23（1）：57-59.