李 花， 胡湘蜀， 沈鼎烈， 費凌霞， 潘速躍

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，可累及全身多個器官，臨床癥狀多樣，主要表現(xiàn)為皮膚改變、智力減退、癲癇及多器官錯構(gòu)瘤，但并非每個患者均出現(xiàn)上述所有癥狀。據(jù)報道約有90%結(jié)節(jié)性硬化癥患者伴有癲癇發(fā)作［1，2］，這些癲癇患者的臨床特點不盡相同。

本研究回顧性分析了85例伴有癲癇的結(jié)節(jié)性硬化癥患者資料，總結(jié)這些患者的臨床特點及腦電圖改變。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究采用回顧性分析方法，收集了我院自2007年5月～2011年9月診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國結(jié)節(jié)性硬化癥聯(lián)盟制定的標(biāo)準(zhǔn)。所有入選患者因來自癲癇?？乒示邪B性發(fā)作，要求病史記載的患者臨床信息齊全，有影像學(xué)資料，病歷中詳細(xì)記錄患者的就診年齡、癲癇發(fā)病年齡、病史、癲癇發(fā)作形式、使用的抗癲癇藥物、有無皮膚改變、是否智力低下、影像學(xué)的詳細(xì)檢查結(jié)果及腦電圖結(jié)果。

患者發(fā)作形式的評估結(jié)合兩種方法:(1)視頻腦電圖記錄到的發(fā)作形式;(2)患者或其家屬描述的發(fā)作形式。在分類方面作出以下規(guī)定:(1)部分性發(fā)作(PS):包括簡單部分性發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作;(2)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作(GTCS):考慮到低齡兒童不能描述發(fā)作先兆或者家屬不能詳細(xì)的描述發(fā)作形式，因此將部分繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作及無明確根據(jù)是否部分繼發(fā)的全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作均歸為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作。

對于患者智能的評估采取3種方法:(1)韋氏智力測量;(2)根據(jù)病史記錄;(3)電話隨訪了解。智能水平的評估分為以下4組:(1)明確智能障礙組:韋氏智力測量、病史中記錄或電話隨訪患者具有明確的智力減退或精神發(fā)育遲滯;(2)可能智能障礙組:病史中明確記錄或電話隨訪患者智力稍低或記憶力較病前減退;(3)智能正常組:韋氏智力測量、病史中明確記錄或電話隨訪患者智力正常;(4)不能確定組:病史無相關(guān)智力記錄并且患者電話無法聯(lián)系進(jìn)行隨訪。

1.2 檢查方法 采用飛利浦Philips Gyroscan Interal 1.5T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)。掃描序列包括T1WI(自旋回波SE序列)，T2WI(快速自旋回波TSE序列)、FLAIR(壓水序列)。層厚 5mm，層距1mm。橫軸位T1WI、T2WI及FLAIR序列，冠狀位、矢狀位T1WI。使用Philips公司Aura 64排螺旋CT機(jī)，層厚及層間距均為10mm。使用加拿大Stellat及美國Nicolet型32導(dǎo)視頻腦電圖記錄儀，EEG記錄按照國際10-20系統(tǒng)安放16～19個記錄電極，均常規(guī)進(jìn)行過度換氣誘發(fā)試驗及閃光刺激。

1.3 隨訪 除從病歷上收集患者臨床資料外，對于入組患者進(jìn)行門診及電話隨訪，明確患者目前有無癲癇發(fā)作、有無智能障礙、有無皮膚改變以及有無家族史。

1.4 統(tǒng)計方法 對計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。因在本研究中分組較多，病例數(shù)有限，造成有些組別例數(shù)為0，因此對主要組別的比較直接采用百分比。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 伴有癲癇發(fā)作的TSC患者共85例，其中男性55例，女性30例，男∶女接近2∶1。TSC家族史14例(17%)，其中4例患者家屬無癲癇發(fā)作，家族性及散發(fā)性TSC患者的臨床特征比較(見表1)，兩組無顯著性差異?；颊呔驮\時年齡從7個月～29歲不等，出現(xiàn)癲癇的發(fā)病年齡最小10d，最大22歲。發(fā)病年齡分布:1歲以內(nèi)發(fā)病者21例(25%);1～3歲發(fā)病者35例(41%);4～6歲發(fā)病者7例(8%);7～14歲發(fā)病者14例(17%);14歲以上發(fā)病者8例(9%)。不同發(fā)病年齡的首次發(fā)作類型(見表2)。

癲癇發(fā)作形式有一種者52例(61%);兩種發(fā)作形式者28例(33%);3種以上發(fā)作形式者4例(5%)，1例為高熱驚厥(1%)。其中5例早期主要表現(xiàn)為癲癇性痙攣(6%)，3例發(fā)展為 Lennox-Gastaut綜合征(4%)。1例僅有熱性驚厥，表現(xiàn)為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，其余均診斷為癲癇。9例患者無皮膚改變，76例患者出現(xiàn)皮膚改變(89%)，包括面部血管纖維瘤、色素脫失斑、鯊魚皮樣改變或咖啡斑。由于未對每個患者作詳細(xì)的全身皮膚檢查，故可能遺漏一些皮膚改變。6例患者進(jìn)行了韋氏智力評估，2例智力正常(IQ95分及100分)，4例明確智力低下(IQ均低于70分)。從病史描述或隨訪記錄患者的智力來看:智能正常者33例，明確智能障礙者38例，可能智能障礙者10例，不能確定者4例。不同發(fā)病年齡及發(fā)作類型對智能的影響(見表3、表4)。

表1 散發(fā)性與家族性的發(fā)病年齡

表2 不同發(fā)病年齡的首次發(fā)作類型

2.2 影像學(xué)資料 所有患者均行頭部MRI和/或CT檢查，從影像學(xué)來看，65例行頭部CT檢查，2例未見顱內(nèi)鈣化，其余63例均可見室管膜下或/和腦葉鈣化灶。78例患者行頭部磁共振檢查，1例患者僅有雙側(cè)大腦皮層多發(fā)結(jié)節(jié)影，2例患者僅有室管膜下多發(fā)性結(jié)節(jié)影，其余患者大腦半球皮層下及室管膜下均見多發(fā)性結(jié)節(jié)影，6例合并室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(7%)，8例合并海馬硬化(9%)，3例合并腦發(fā)育不良，1例合并多小腦回。

2.3 腦電圖資料 從腦電圖結(jié)果來看，4例患者未得到腦電圖結(jié)果，6例患者行短程普通腦電圖檢查，75例行24h視頻腦電圖檢查，1例24h視頻腦電圖正常。在剩余80例患者中，22例患者背景活動明顯變慢，58例患者背景活動正?；蚪咏＃渲?1例患者腦電圖可見較多慢活動;發(fā)作間期顯示癇樣波在一側(cè)發(fā)放較明顯者54例，其中右側(cè)明顯者26例，左側(cè)明顯者28例，另26例患者腦電圖癇樣異常兩側(cè)均有，無單側(cè)優(yōu)勢，放電部位以額顳為主;75例行長程腦電圖檢查，監(jiān)測到臨床發(fā)作者34例，19例可明確起源部位，其余15例發(fā)作起源不明確。

表3 不同發(fā)病年齡合并智能障礙情況

表4 不同發(fā)作類型合并智能障礙的情況

3 討論

TSC主要病變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構(gòu)缺陷，可能因胚胎細(xì)胞分化障礙所致，引起多個系統(tǒng)、組織的異常，包括皮膚、腦、腎臟、心臟、視網(wǎng)膜等。本病致死的首要原因是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其次就是引起腎臟病變。

大約90%的TSC患者至少有以下一種幕上病灶:皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、白質(zhì)內(nèi)放射狀遷移線［3］。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細(xì)胞的6層結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、大的星形細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作，或者出現(xiàn)智能障礙。本研究中絕大多數(shù)患者顱內(nèi)出現(xiàn)皮質(zhì)結(jié)節(jié)合并室管膜下結(jié)節(jié)，并多伴有鈣化，7%合并室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，Raju等發(fā)現(xiàn)TSC患者中有5%～14%合并室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，且常發(fā)生于兒童和青少年期［4］，本組6例室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤患者均在12歲以前發(fā)病，發(fā)生率及發(fā)病年齡與國外報道一致。

有研究報道近70%TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有三分之一為嬰兒痙攣［1，2］。本研究中25%TSC患者在1歲以內(nèi)發(fā)病;66%在3歲以內(nèi)發(fā)病;大約24%的痙攣患者在1歲以內(nèi)發(fā)病，低于國外報道?？紤]我院非兒科?？漆t(yī)院，一些伴有癲癇的TSC嬰兒患者可能優(yōu)先在兒科就診，因此造成該研究的病例不平衡。對于痙攣發(fā)作的癲癇患兒一定要注意有無皮膚改變，并行影像學(xué)及腦電圖檢查，有報道TSC引起的癲癇性痙攣與典型的West綜合征在臨床和腦電圖上存在差異［5］。本研究發(fā)現(xiàn)53%TSC患者首次發(fā)作表現(xiàn)為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，40%為部分性發(fā)作，與國內(nèi)一些報道一致［6，7］。在本研究中出現(xiàn)皮膚改變者有89%，但因絕大多數(shù)為回顧性資料或通過電話隨訪了解，因此可能會造成部分患者的皮膚改變漏診。

各研究對TSC患者智力損害的比例報道存在差異［8，9］。關(guān)于TSC患者智能的評估因該研究絕大多數(shù)患者為回顧性分析，未進(jìn)行智力測試等標(biāo)準(zhǔn)性指標(biāo)評估患者的智能發(fā)育狀況，因此主要采取醫(yī)生記錄的病史及隨訪粗評患者智能，對明確智能障礙組患者肯定其智能低下，對智能正常組患者有可能存在少部分智能低下的患者被家屬或醫(yī)生高估，但從這兩組患者分析來看，在1歲以內(nèi)發(fā)病的患者71%存在明確智能障礙，而在7歲以上發(fā)病者智能正常者相對偏多。關(guān)于發(fā)作類型對智能影響的評估中，單純GTCS發(fā)作患者中50%明確有智能障礙，有癲癇性痙攣發(fā)作的患者中80%存在明確的智能障礙。因此判定發(fā)病年齡小于1歲、臨床僅有GTCS發(fā)作及既往有癲癇性痙攣發(fā)作的患者更容易出現(xiàn)智能障礙。國外學(xué)者也發(fā)現(xiàn)嬰兒痙攣、癲癇發(fā)病年齡小、難治性癲癇與智能障礙有關(guān)，癲癇得到控制的患者智能狀況好［10，11］。

西方人群的流行病學(xué)調(diào)查推測TSC出生時的發(fā)病率為1/6000～1/10000，其中約2/3的TSC病例為散發(fā)，1/3有家族史［12］。在本研究中，散發(fā)性TSC與家族性TSC患者在性別分布、發(fā)病年齡、發(fā)作形式、智能狀況無明顯差異。本研究中僅有14例(17%)有家族史，明顯低于其他報道，分析原因可能存在以下幾個方面:第一，入組病例數(shù)少，不能代表整個群體;第二，一些家族中的隱性病例表型特征不明顯未被識別造成漏診;第三，可能中國人群的家族性比例的確低于國外。因此需要對TSC患者進(jìn)行基因診斷，進(jìn)一步篩查家族中有無其他病例。

伴有癲癇的TSC患者多為藥物難治性癲癇，在本研究中沒有患者進(jìn)行手術(shù)治療，但腦電圖顯示大部分患者在發(fā)作間期一側(cè)癇樣波放電明顯，且部分患者在發(fā)作期可以明確癇樣波起源。目前已經(jīng)明確60%以上的TSC患者通過手術(shù)治療可達(dá)到發(fā)作緩解［13］，因此對于TCS患者藥物治療效果不佳者，可早期手術(shù)評估，必要時術(shù)前埋藏顱內(nèi)電極明確致癇結(jié)節(jié)進(jìn)行切除，以減輕反復(fù)發(fā)作對患者認(rèn)知、生活造成的影響。

目前有研究報道雷帕霉素治療TSC，雷帕霉素是 mTOR(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路的抑制劑，而TSC的發(fā)病機(jī)制是由于基因突變導(dǎo)致不能形成hamartin-tuberin復(fù)合物來抑制mTOR通路，使得mTOR通路持續(xù)活化，促使細(xì)胞異常分化，核糖體異常形成及mRNA的異常翻譯。雷帕霉素可治療因TSC1或TSC2發(fā)生突變而導(dǎo)致復(fù)合物失能引起的TSC的各種癥狀。在小鼠TSC模型的實驗中已經(jīng)證明了雷帕霉素可預(yù)防TSC患者的癲癇發(fā)作［14］，在臨床實踐中也證明了雷帕霉素治療TSC患者癲癇的有效性［15］。但是雷帕霉素或者其類似物治療TSC還存在很多問題:例如治療的持續(xù)時間以及其副作用等，因此尚未有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案出臺。

對于TSC患者要早期識別，尤其皮膚改變及影像學(xué)特征有助于診斷，早期控制癲癇發(fā)作可改善患者的智能。

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