林萬寶 陳海燕

核苷(酸)類抗病毒藥物治療慢性乙肝能有效抑制HBV DNA復(fù)制，改善臨床癥狀和肝組織學(xué)改變。隨著用藥時(shí)間的延長，出現(xiàn)病毒變異的機(jī)率增加［1］。拉米夫定最早應(yīng)用于治療乙肝的治療核苷(酸)類抗病毒藥物，發(fā)生YMDD變異后，需要更有效的抗乙肝病毒治療方法，現(xiàn)將46例拉米夫定耐藥患者治療報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月至2010年12月在門診和住院的46例經(jīng)拉米夫定治療后出現(xiàn)耐藥的慢性活動(dòng)性乙肝患者，其中男30例，女16例，年齡20～60歲，平均(35.5±17.8)歲，診斷符合2000年西安會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，排除同時(shí)感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、HIV及合并酒精性肝病、自身免疫性肝病、失代償期乙肝肝硬化、惡性腫瘤、嚴(yán)重心腎功能不全、HIV感染者及孕期、哺乳期患者。

1.2 治療方法 將46例患者隨機(jī)分成兩組，其中治療組26例，對(duì)照組20例，兩組患者在性別、年齡、病情、病程方面比較，無顯著性差異。治療組加用阿德福韋酯(10 mg/d)聯(lián)合拉米夫定(100 mg/d)治療，對(duì)照組停用拉米夫定，換用阿德福韋酯(10 mg/d)治療，觀察48周。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療前、治療后12、24、36、48周檢測(cè)肝功能、HBV-DNA定量，觀察生化學(xué)、病毒學(xué)應(yīng)答情況。

1.4 檢測(cè)方法 肝功能采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)；HBV-DNA采用熒光定量PCR法(廣州達(dá)安基因公司)檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間數(shù)據(jù)采用方差分析和t檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后分別檢測(cè)兩組患者在12周、24周、36周、48周ALT水平，治療組各時(shí)期ALT值均低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 治療后2組患者ALT(U/L)檢測(cè)結(jié)果比較(±s)

表1 治療后2組患者ALT(U/L)檢測(cè)結(jié)果比較(±s)

注：P＜0.05

images/BZ_125_235_320_2239_370.png治療組 26 178.2±64.8 98.4±38.7 65.7±29.8 52.1±31.2.8 57.2±22.4 42.2±18.5對(duì)照組 24 175.3±62.8 124.2±47.8 100.2±38.1 80.9±26

2.2 治療組HBV-DNA下降速度較對(duì)照組快，轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組。有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 治療后2組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較(例，%)

3 討論

慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是最大限度長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝和降酶、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)該進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。核苷(酸)類抗病毒藥物在慢性乙肝治療中起到重要作用，因療效確切、口服方便，臨床應(yīng)用較廣。但隨著治療時(shí)間的延長，各種藥物不可避免地出現(xiàn)病毒耐藥，嚴(yán)重影響患者的治療和預(yù)后。尤其是拉米夫定應(yīng)用于治療慢性乙肝已10余年，臨床資料豐富，抗乙肝病毒作用強(qiáng)，但單用耐藥率高，出現(xiàn)YMDD變異的患者逐年增加，治療1年發(fā)生耐藥的比例可達(dá)32%，4年后可達(dá)70%或更高。且某些拉米夫定耐藥患者可發(fā)生重型肝炎和肝病進(jìn)展［3，4］。隨著近幾年優(yōu)化治療的深入研究，聯(lián)合抗病毒治療慢性乙肝不失為一種有效的方法。阿德福韋酯是新型核苷類抗HBV的藥物，它抗病毒的機(jī)制可能與腺苷酸競(jìng)爭性摻入病毒DNA鏈，作為DNA鏈的終止物抑制DNA聚合酶，而使病毒的復(fù)制受到抑制，另一方面還可以誘導(dǎo)內(nèi)生干擾素A，增加自然殺傷細(xì)胞的活力和刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)，因此有較強(qiáng)的抗HBV作用［5，6］。臨床研究表明阿德福韋酯不僅對(duì)野生HBV具有抑制作用，而且對(duì)拉米夫定YMDD變異株也有顯著抑制作用［7］。但單用阿德福韋酯同樣會(huì)出現(xiàn)病毒耐藥，有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)拉米夫定耐藥患者改用阿德福韋酯單藥治療，1、2年后阿德福韋酯耐藥的發(fā)生率為6.4% ～18%和22% ～38%［8］。對(duì)于拉米夫定耐藥患者，聯(lián)合阿德福韋酯可減少耐藥發(fā)生率，提高療效。國內(nèi)外研究證實(shí)，拉米夫定治療后出現(xiàn)YMDD變異位點(diǎn)主要是rtM 204V/I，而阿德福韋酯的耐藥變異位點(diǎn)主要是rtA181V和rtN236T，兩者有良好的互補(bǔ)性。兩藥聯(lián)用，由于拉米夫定和阿德福韋酯兩藥的耐藥位點(diǎn)不交叉，從而可提高耐藥基因屏障［9］。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療YMDD變異患者，肝功能恢復(fù)及HBV下降速度均優(yōu)于單用阿德福韋酯組，起到快速抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，恢復(fù)肝功能。能降低阿德福韋酯基因型耐藥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，能明顯降低再次HBV耐藥的發(fā)生，預(yù)防病毒學(xué)和生化學(xué)突破優(yōu)于阿德福韋酯單藥治療。因此，采用兩藥聯(lián)合治療耐藥的慢性乙型肝炎患者，療效好，優(yōu)于單用拉米夫定或單用阿德福韋酯治療。

［1］ 姚光弼，王寶恩，崔振宇，等．拉米夫定治療慢性乙型肝炎三年療效觀察．中華內(nèi)科雜志，2003，42(06)：382-387.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)．病毒性肝炎防治方案．中華肝病雜志，2000，8(06)：324-329

［3］ FUNG SK，LOK AS．Management of hepatitis B patients with an tiviral resistance Antivir Ther，2004，9：1013-1026.

［4］ KIM JW，LEE HS，WOO GH，et al．Fatal submassive hepatic necrosis associated with tyrosine-methionine-aspartate-aspartate-motif mutation of hepatitis B virus after long-term lamivudine therapy．Clin Infect Dis，2001，33：403-405.

［5］ 茅益民，曾民德．抗乙型病毒性肝炎新藥-阿德福韋酯．中華肝臟病雜志，2004，12(1)：61.

［6］ 蔣曄，徐智儒，張曉青，等．抗乙肝新藥阿德福韋酯的研究進(jìn)展．中國新藥與臨床雜志，2004，23(6)：373.

［7］ 沈龍，彭晉．阿德福韋和拉米夫定抗乙型肝炎病毒作用比較臨床薈萃，2006，4：235-237.

［8］ YEON JE，YOO W，HONG SP，et al Resistance to adfovir dipivoxil in lamivudine resistant chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil．Gut，2006，55：1488-1495.

［9］ 邱源旺，蔣祥虎，黃利華．阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療YMDD變異的慢性乙型肝炎療效相關(guān)因素分析．實(shí)用肝臟病雜志，2009，121(5)：245.