● 張 霆 陳 波 趙小飛 俞 鉆 毛婷婷 李永強

目前，肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，而放療是主要治療手段之一。在治療過程中，嚴重的毒副作用常使機體受到嚴重打擊。以往過分強調(diào)瘤體的反應，而忽視了患者整體狀況的變化，往往導致生活質(zhì)量的下降。隨著WHO健康新概念的提出和醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變，生活質(zhì)量的研究在腫瘤學領域越來越受到重視，成為衡量和評價療效的重要指標之一［1］。我們以往的研究表明中藥有一定的預防放射性肺損傷的作用［2］，在此基礎上我們進一步觀察了益氣養(yǎng)陰法對放療毒副作用的影響，現(xiàn)總結(jié)如下，以供參考。

1 臨床資料

1.1 診斷及納入標準 所有納入試驗的患者均須符合以下標準:①病理學或細胞學確認為胸部惡性腫瘤，需要行胸部放射治療的病例。②觀察病變大小可作為療效評價。③為狀態(tài)評分(KPS)＞60分。④預料生存期＞3個月。⑤初次放療。⑥無嚴重肝腎功能損害。⑦愿意加入研究者。

1.2 排除標準 ①伴有嚴重的并發(fā)癥。②伴有其他系統(tǒng)嚴重疾病需要?？浦委熣?。③患有精神系統(tǒng)疾病。④合并肺結(jié)核及其他感染性疾病。⑤依從性差。

1.3 剔除標準 有以下情況之一者應退出:①實驗過程中出現(xiàn)其他嚴重并發(fā)疾病或病情急劇惡化需采取緊急處理措施。②因病情需要暫停放療和(或)轉(zhuǎn)做其他治療、未完成治療的。③因各種原因未完成量表填寫。

1.4 一般資料 所有患者均為2010年1月～2011年12月在武警浙江省總隊杭州醫(yī)院的住院患者。按隨機數(shù)字表將患者分為兩組。在入組本實驗前均簽有知情同意書。其中單純放療組(對照組)62例，男41例，女21例;年齡44～76歲，平均年齡57.6±5.1歲，病程1～7個月，平均2.9±0.8個月。小細胞未分化癌17例，腺癌16例，鱗癌29例。Ⅱ期12例，Ⅲ期36例，Ⅳ期14例。中央型肺癌42例，周圍型肺癌20例。有吸煙史47例，無吸煙史15例。吸煙量140～1250支/年，平均514.7支/年。合并慢性阻塞性肺疾病37例，慢性阻塞性肺疾病平均病程12.6年。放療前接受手術27例，接受化療31例，平均化療3.1次。放療加益氣養(yǎng)陰法組(治療組)64例，男45例，女19例;年齡45～74歲，平均年齡58.1±5.3歲。病程1～6個月，平均2.6±0.4個月。小細胞未分化癌l9例，腺癌14例，鱗癌31例。Ⅱ期13例，Ⅲ期34例，Ⅳ期17例。中央型肺癌43例，周圍型肺癌21例。有吸煙史41例，無吸煙史23例;吸煙量180～1200支/年，平均522.3支/年。合并慢性阻塞性肺疾病39例，慢性阻塞性肺疾病平均病程13.3年。放療前接受手術22例，接受化療33例，平均化療2.7次。兩組患者一般資料及血象、肝腎功能、免疫功能、中醫(yī)癥狀評分差異無顯著性意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均采用放射治療，照射野包括原發(fā)病變及肺門或縱隔內(nèi)腫大淋巴結(jié)，放療劑量60～72Gy，均按常規(guī)分割照射，三維適形放療應用6MV直線加速器和WIMRT三維治療計劃系統(tǒng)。利用體膜將患者固定于立體定向體部框架內(nèi)，行CT掃描定位，病變區(qū)域CT層厚5mm，層間距5mm，病變區(qū)域上下各掃描15層，層間距5mm，將圖像信息輸入計劃系統(tǒng)，勾畫出腫瘤臨床靶體積(CTV)和計劃靶體積(PTV)，并標記出周圍重要敏感器官(如心臟、脊髓、肺等)。選擇3～5個非共面野，PTV定義為:大體腫瘤體積(GTV)外放2～3cm，采用80%等劑量曲線包繞PTV?？倓┝繛?0～72Gy，單次DT:2Gy。制作鉛擋塊使之在各射線束方向與腫瘤相適形，通過劑量體積直方圖(DVH)選擇最佳治療方案。放射物理師完成治療計劃后，由醫(yī)師最終確認，并于 CT模擬定化機上驗證，每周5次，照射量DT40Gy時行胸部X線片對比，然后縮野加量至DT60 ～72Gy。

兩組患者照射總劑量經(jīng)統(tǒng)計學處理差異無顯著性意義(P＞0.05)。

治療組在放療的同時使用益氣養(yǎng)陰法治療。即在對照組治療的基礎上在每次放療后加用參麥注射液50ml(杭州正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn))加入5%葡萄糖注射液250ml中，持續(xù)靜脈滴注。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 血象檢查 放療前1天、放療結(jié)束后4周檢測，指標包括紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、白細胞(WBC)、血小板(PLT)。

2.2.2 肝、腎功能檢查 放療前1天、放療結(jié)束后4周檢測肝腎功能。指標包括總膽紅素(TBIL)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、乳酸脫氫酶(LDH)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)。

2.2.3 免疫功能觀察 放療前1天、放療結(jié)束后4周檢測 NK、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8等指標，采用流式細胞術測定，使用美國Coulter公司EPICS－XL流式細胞儀。按臨床標準執(zhí)行。

2.2.4 放射性肺損傷的評定及分級標準 患者放療結(jié)束4個月內(nèi)根據(jù)1995年美國放射腫瘤協(xié)作組(RTOG)組織制定的急性放射性肺損傷的分級標準［3］進行分級:0級:無變化;1級:輕微的干咳或用力時呼吸困難;2級:持續(xù)性咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥，輕微用力時呼吸困難，X射線無變化或有輕微棉絮狀或片狀影;3級:嚴重咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳藥無效，安靜時呼吸困難，X射線呈致密影，間斷性吸氧或激素治療;4級:呼吸功能不全，持續(xù)性吸氧或輔助通氣;5級:致命性。

2.2.5 毒副反應觀察 根據(jù)美國放射腫瘤協(xié)作組(RTOG)放射治療毒性反應標準［4］，分為Ⅰ～Ⅳ度，評定毒副反應。觀察血紅蛋白、白細胞、粒細胞、血小板、肝腎功能、胃腸道反應、皮膚反應、神經(jīng)系統(tǒng)指標。設Ⅰ度為1分，設Ⅱ為2分，設Ⅲ度為3分，設Ⅳ度為4分。

2.2.6 中醫(yī)療效評定 采用中醫(yī)病癥診斷療效標準編審委員會制定的中醫(yī)療效評定標準［5］，放療前1天，放療后4周檢測觀察咳嗽、咳血、胸痛、胃納、發(fā)熱、胸悶氣喘、神疲乏力、口干咽燥、自汗盜汗、消瘦的變化，根據(jù)積分法判定中醫(yī)癥狀療效［5］。每一個癥狀無為1分、輕為2分、中為3分、重為4分。

2.2.7 安全性評價 實驗室檢測指標與臨床癥狀(包括血、尿、糞常規(guī)化驗，肝、腎功能檢查，電解質(zhì)檢查及心電圖等)。按照《藥品不良反應檢測管理辦法(試行)》的要求觀察和分析臨床試驗中所出現(xiàn)的任何不良事件/不良反應。

2.2.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS12.0軟件，計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料用±s表示，應用 t檢驗分析。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者血象比較 兩組放療后紅細胞、血紅蛋白、白細胞、血小板均有下降，治療組4項指標治療前后比較差異無顯著性意義(P＞0.05)，對照組4項指標治療前后比較差異有顯著性意義(P＜0.05)。兩組間比較，治療組上述指標均高于對照組，差異有顯著性意義(P＜0.05，P＜0.01)，說明放療造成一定程度的骨髓抑制，而益氣養(yǎng)陰法對其有一定的防治作用。見表1。

表1 兩組患者血象比較表(±s)

表1 兩組患者血象比較表(±s)

注:與對照組治療后比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與本組治療前比較，△P ＜0.05

組別 n 時間 RBC(×1012/L) Hb(g/L) WBC(×109/L) PLT(×109/L)療前治療組 64 4.7 ±1.1 121.8 ±30.6 4.7 ±1.2 212.9 ±41.1療后 4.8 ±1.2* 130.5 ±31.7* 5.2 ±1.2＊＊ 219.7 ±40.7*對照組 62療前 4.9 ±1.3 120.5 ±31.4 5.0 ±1.8 207.8 ±28.4療后 3.4 ±1.4△ 104.1 ±33.2△ 3.3 ±1.7△ 167.1 ±43.1△

3.2 兩組患者肝功能比較 兩組化療后TBIL、AST、ALT、ALP、LDH 均有上升，治療組 5項指標治療前后比較差異無顯著性意義(P＞0.05)，對照組5項指標治療后均上升，差異有顯著性意義(P＜0.05)。兩組間比較，治療組治療后上述指標均低于對照組，差異有顯著性意義(P＜0.05，P＜0.01)，說明放療造成一定程度的肝功能損傷，而益氣養(yǎng)陰法對其有一定的防治作用。見表2。

表2 兩組患者肝功能比較(±s)

表2 兩組患者肝功能比較(±s)

注:與對照組治療后比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與本組治療前比較，△P ＜0.05

組別 n 時間 TBIL(umol/L) AST(U/L) ALT(U/L) ALP(U/L) LDH(U/L)療前 11.5 ±1.1 19.9 ±2.1 22.5 ±2.6 97.9 ±11.9 118.5 ±治療組 64 12.6療后 12.2 ±1.0* 20.2 ±2.1＊＊ 24.2 ±3.0＊＊ 104.6 ±16.1* 127.2 ±14.2*對照組 62療前 11.8 ±1.1 20.4 ±1.9 23.1 ±2.9 102.1 ±12.4 120.5 ±13.1療后 16.4 ±1.7△ 36.1 ±3.3△ 40.6 ±3.3△ 136.7 ±10.1△ 154.1 ±15.2△

3.3 兩組患者腎功能比較 對照組放療后BUN、SCr均有上升，治療前后比較差異有顯著性意義(P＜0.05);治療組BUN、SCr治療前后比較差異無顯著性意義(P＞0.05)，治療后明顯低于對照組，差異有顯著性意義(P＜0.05)，說明化療造成一定程度的腎功能損傷，而益氣養(yǎng)陰法對其有一定的防治作用。見表3。

表3 兩組患者腎功能比較(±s)

表3 兩組患者腎功能比較(±s)

注:與本組治療前比較，△P＜0.05;與對照組治療后比較，*P ＜0.05

組別 n 時間 BUN(umol/L) SCr(umol/L)療前治療組 64 4.5 ±1.2 75.7 ±16.9療后 5.4 ±1.1* 81.1 ±17.2*對照組 62療前 5.1 ±1.1 76.1 ±16.9療后 8.6 ±2.3△ 105.9±26.8△

3.4 兩組患者T細胞亞群、NK細胞比較 治療組CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK 治療前后比較差異無顯著性意義(P＞0.05)，而對照組放療后上述指標均有下降，比較差異有顯著性意義(P＜0.05)，兩組間比較比較，治療組均高于對照組，經(jīng)統(tǒng)計學處理差異有顯著性意義(P＜0.05)，說明益氣養(yǎng)陰法有一定的免疫保護作用。見表4。

3.5 兩組患者放療結(jié)束4個月內(nèi)放射性肺損傷的評定及分級比較 治療組1級、2級、3級、4級、5級放射性肺損傷的人數(shù)少于對照組，經(jīng)統(tǒng)計學處理差異有顯著性意義(P＜0.05)，0級放射性肺損傷人數(shù)多于對照組，經(jīng)統(tǒng)計學處理差異有顯著性意義(P＜0.05)，說明益氣養(yǎng)陰法有減輕放射性肺損傷的作用。見表5。

表4 兩組患者T細胞亞群、NK細胞比較(±s)

表4 兩組患者T細胞亞群、NK細胞比較(±s)

注:與本組治療前比較，△P＜0.05，與對照組治療后比較，*P＜0.05

組別 n 時間 CD3(%) CD4(%) CD8(%) CD4/CD8 NK細胞療前 57.9 ±11.9 44.8 ±7.7 26.5 ±3.6 1.72 ±0.3 22.7 ±1治療組 64.5療后 59.1 ±12.6* 47.1 ±8.3 ﹡ 24.1 ±4.2 ﹡ 1.70 ±0.3* 22.1 ±1.4*對照組 62療前 56.6 ±11.3 42.6 ±8.6 26.8 ±4.4 1.77 ±0.3 24.1 ±1.7療后 46.2 ±9.2△ 35.1 ±6.2△ 17.1 ±3.3△ 1.21 ±0.5△ 15.9 ±1.2△

表5 兩組患者放療結(jié)束4個月內(nèi)放射性肺損傷的評定及分級比較表(例·%)

3.6 兩組患者放療毒副反應比較 治療組毒副反應評分低于對照組，經(jīng)統(tǒng)計學處理差異有顯著性意義(P＜0.05)，說明治療組放療毒副反應輕于對照組。見表6。

表6 兩組患者放療毒副反應比較表(±s)

表6 兩組患者放療毒副反應比較表(±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.05

毒副反應評分治療組 64 64.31 ±10.42組別 n*對照組62 82.22 ±13.58

3.7 兩組患者中醫(yī)癥狀總療效比較 對照組放療后評分下降，治療后治療組評分低于對照組，經(jīng)統(tǒng)計學處理差異有顯著性意義(P＜0.05)，說明益氣養(yǎng)陰法有改善中醫(yī)癥狀的作用。見表7。

表7 兩組患者中醫(yī)癥狀總療效比較表(%)

3.8 不良反應 在本臨床試驗中，未見因使用參麥注射液引起的血、尿、糞常規(guī)及肝、腎功能、心電圖等方面的異常，治療組患者有1例出現(xiàn)惡心嘔吐，未經(jīng)臨床處理，癥狀自行緩解，隨訪無異常。

4 討論

放療作為肺癌的主要治療手段之一，治療劑量與引起正常組織損傷之間梯度較小。而為了提高療效，必須加大放射劑量。故以最小的正常組織損傷來控制腫瘤是臨床面臨的最大挑戰(zhàn)之一。有實驗報道血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等能減輕射線胸部放射后大鼠的內(nèi)皮細胞功能紊亂和肺纖維化，其主要機理是減輕毛細血管內(nèi)皮細胞損害，減少滲出。但僅限于動物實驗。目前尚無可靠的藥物可以防治放療之毒副作用(如肝腎及骨髓毒性、免疫抑制、生活質(zhì)量下降、放射性肺損傷等)。如何解決這一難題，是學術界研究的熱點、難點之一。而中醫(yī)藥在該領域有較大的發(fā)展空間。

本研究從復習經(jīng)典古籍入手，認為射線為酷熱大毒之外邪，攻伐機體，造成氣陰急劇耗損。經(jīng)曰“精氣奪則虛”，加之癌毒附著，病情發(fā)展到放療這一階段，必存在氣陰兩虛之病理改變，此為其病情纏綿、遷延難愈之根源所在，而大毒耗氣、酷熱傷陰正是疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)變之關鍵病理機制。經(jīng)曰:“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”、“故邪之所在，皆為不足?！贬槍Ψ暖熢斐傻臒岫竟シ?、氣陰大傷之病機特點，益氣養(yǎng)陰法當為正治。在實踐中，我們發(fā)現(xiàn)參麥注射液具有較好的益氣養(yǎng)陰、固脫生津作用，臨床可“截斷”放療毒副作用于未然，可在一定程度上防治射線造成的毒副作用。

參麥注射液源于《癥因脈治》中之參冬飲，由紅參、麥冬制成，為益氣養(yǎng)陰法的代表藥物之一。其主要成分為人參皂苷、人參多糖、甾苷、有機酸等，能加強機體器官抗應激能力，調(diào)節(jié)和促進機體免疫功能。其中人參皂甙的重要成分人參皂甙Rg3抗腫瘤作用最為明顯，并可提高免疫功能、減輕化療的不良反應。其具有“適應原樣”作用，即能增強機體對各種有害刺激的防御能力，又具有明顯的抗應激作用，提高組織器官對缺血、缺氧的耐受性。麥冬皂苷具有強心利尿、擴張外周血管及提高機體耐缺氧能力等作用。二者配伍可興奮垂體－腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)及增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對各種病理性物質(zhì)的清除作用，增強機體自穩(wěn)調(diào)節(jié)功能［6－8］。

本課題顯示:益氣養(yǎng)陰法有較確切的、良好的臨床作用，可直接減輕放療引起的毒副作用，間接提高腫瘤靶區(qū)輻射劑量，同時提升患者生活質(zhì)量。該結(jié)果對平時、戰(zhàn)時的核輻射損傷的防治亦有一定意義。

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