鄒軍輝 盧衛(wèi)紅 王紅爾 岑利平 易正輝 龍 彬

1.浙江省慈溪市第七人民醫(yī)院，浙江慈溪 315300；2.上海市精神衛(wèi)生中心，上海 200030

精神分裂癥終生患病率約為1%，給個人、家庭和社會造成極大的負(fù)擔(dān)[1]。更值得注意的是，精神分裂癥患者還存在著明顯的認(rèn)知功能損害，這種認(rèn)知功能損害是精神分裂癥重要的特點，嚴(yán)重地影響患者的功能康復(fù)和社會的回歸，而且這種認(rèn)知損害在疾病的早期即開始出現(xiàn)。所以目前對于精神分裂癥患者認(rèn)知功能的損害的治療越來越受到關(guān)注，但是有效的治療措施尚缺乏。然而近來一些研究顯示，5-HT1受體激動劑可以在一定程度上改善精神分裂癥的認(rèn)知功能。坦度螺酮也屬于氮雜螺酮類藥物，可選擇性作用于海馬、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)和中縫核的5-HT1受體，從而發(fā)揮抗焦慮作用和改善心身疾病的作用，而且已有研究發(fā)現(xiàn)坦度螺酮能改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能[2]，但研究結(jié)果卻不一致[3]，仍需要進(jìn)一步研究進(jìn)行驗證。

本研究采用隨機(jī)對照研究，對于首發(fā)精神分裂癥患者，隨機(jī)入組給予奧氮平治療與奧氮平合并坦度螺酮治療，并進(jìn)行對照研究，以了解坦度螺酮對于精神分裂癥患者認(rèn)知改善的情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象來自2010年6月～2011年6月浙江省慈溪市第七人民醫(yī)院、浙江省余姚市第三人民醫(yī)院、余姚市象山愛心醫(yī)院及上海市精神衛(wèi)生中心住院的首發(fā)精神分裂癥患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-Ⅳ精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡16～45歲；③病程不超過3個月；④患者未用過抗精神病藥物或使用時間少于2周；⑤陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分≥60 分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦卒中、腫瘤、帕金森病、亨廷頓病、癲癇、腦損傷史等，以及各種軀體疾病，如感染、糖尿病、高血壓、既往有上消化道潰瘍或出血史等；②臨床顯著心電圖異常；③懷孕或哺乳的女性；④嚴(yán)重的過敏史。

共入組符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者122例，其中男69例，女53例；平均年齡（30.2±10.5）歲；平均受教育（14.3±4.7）年；未婚 57例，已婚56例，離異9例；平均病程（1.6±0.3）個月。隨機(jī)入組奧氮平單藥治療組（單藥組）和奧氮平合并坦度螺酮治療組（合并組），各61例。兩組患者年齡、性別、受教育程度、婚姻狀況

及總病程之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。其中因更改治療方案、患者提前出院等原因脫落21例，單藥組脫落11例，合并組脫落10例，兩組最終完成研究101例。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計 采用隨機(jī)數(shù)據(jù)表進(jìn)行入組，前瞻性對照研究，隨訪觀察時間為12周，期間不使用其他抗精神病藥物、精神活性藥物或抗抑郁藥，患者出現(xiàn)錐體外系副反應(yīng)時可以使用抗膽堿能藥物，睡眠障礙時可以合并苯二氮類藥物；兩組奧氮平起始劑量為5mg/d，根據(jù)臨床需要逐漸增加至15～20 mg/d。坦度螺酮劑量達(dá)30 mg/d。

1.2.2 量表評估 研究開始前對研究人員進(jìn)行量表一致性培訓(xùn)，一致性檢驗的Kappa值為0.84。對符合入組標(biāo)準(zhǔn)的研究對象詳細(xì)記錄其一般資料，使用PANSS、臨床總體印象量表（clinical global impression，CGI）在治療前、治療后 12 周末由不參加本課題的兩名主治醫(yī)師評估精神癥狀；使用重復(fù)性神經(jīng)心理測查系統(tǒng) （repeatable battery for the assessmental of neuropsychological status，RBANS）檢測認(rèn)知功能。 RBANS 是Randolph在1998 編制用來篩查癡呆心理測查工具，該系統(tǒng)包括12個條目，分為5個因子結(jié)構(gòu)：注意、言語、視覺廣度、即刻記憶和延時記憶。研究表明RBANS與WAIS-Ⅲ（韋氏智力第3版）、WMS-Ⅲ （韋氏記憶第3版） 有非常高的相關(guān)性，同時對精神分裂癥和正常人進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)具有較高的信度和效度，已被廣泛用于精神分裂癥神經(jīng)心理的評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線期PANSS總分、CGI評分及RBANS評分比較

基線期兩組PANSS總分、CGI評分及RBANS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線期PANSS總分、CGI評分及RBANS評分比較（±s，分）

表1 兩組基線期PANSS總分、CGI評分及RBANS評分比較（±s，分）

組別例數(shù) PANSS總分 CGI評分 RBANS評分單藥組合并組61 61 t值 P值82.4±18.9 84.6±16.6 0.71 0.59 5.2±0.6 5.2±0.9 0.23 0.84 139.9±37.7 142.4±27.9 0.38 0.71

2.2 兩組治療12周后PANSS總分、CGI評分及RBANS評分比較

兩組治療12周后PANSS總分及CGI評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而合并組RBANS評分較單藥組高（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療12周后PANSS總分、CGI評分及 RBANS 評分比較（±s，分）

表2 兩組治療12周后PANSS總分、CGI評分及 RBANS 評分比較（±s，分）

組別例數(shù) PANSS總分 CGI評分 RBANS評分單藥組合并組50 51 t值 P值44.1±7.0 47.2±10.3 0.61 0.54 2.3±0.8 2.7±1.1 0.10 0.92 162.4±29.6 177.5±30.0 2.54 0.01

2.3 兩組治療12周后PANSS總分減分、CGI評分減分及RBANS評分增分比較

經(jīng)過12周治療后，兩組PANSS總分減分及CGI評分減分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而合并組認(rèn)知RBANS評分增分顯著高于單藥組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療12周后PANSS總分減分、CGI評分減分及RBANS評分增分差值比較（±s，分）

表3 兩組治療12周后PANSS總分減分、CGI評分減分及RBANS評分增分差值比較（±s，分）

組別例數(shù) PANSS總分減分 CGI評分減分 RBANS評分增分單藥組合并組t值P值50 51 38.4±10.3 37.4±11.2 0.250.81 2.9±1.0 2.6±1.1 1.14 0.26 22.9±9.1 35.1±10.2 2.09 0.04

3 討論

精神分裂癥患者的認(rèn)知損害是精神分裂癥的核心癥狀，并且這種認(rèn)知功能的損害會影響精神分裂癥預(yù)后的最為重要的因素之一。有證據(jù)表明，5-HT1A受體在大腦正常狀態(tài)下和精神病理狀態(tài)下發(fā)揮的作用不同。研究發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體激動劑對于認(rèn)知功能有改善作用。其5-HT1A受體存在于大腦皮層、海馬、隔膜、杏仁體，這些腦組織決定不同的認(rèn)知功能，在14個5-HT受體中，5-HT1A受體對認(rèn)知功能的影響作用最為突出，協(xié)調(diào)其他5-HT受體對認(rèn)知功能的影響[4]。5-HT1A受體通過影響大腦皮質(zhì)、海馬等結(jié)構(gòu)的谷氨酸、類膽堿和GABA神經(jīng)元的活動從而影響陳述性記憶和非陳述性記憶。因此，5-HT1A受體越來越受到關(guān)注，成為治療精神疾病認(rèn)知功能損害的可能治療手段。

Sumiyoshi等[5]在2001年研究就發(fā)現(xiàn)坦度螺酮對于精神分裂癥患者的執(zhí)行功能改善顯著。隨后他們又在典型抗精神病藥的基礎(chǔ)上添加坦度螺酮，將11個住院患者給予固定劑量的氟哌啶醇合并坦度螺酮治療4周后發(fā)現(xiàn)，接受合并坦度螺酮治療的患者認(rèn)知功能改善更為明顯，尤其是在語言記憶、邏輯記憶上改善顯著[6]。其后，Sumiyoshi等[7]對精神分裂癥患者給予哌羅匹隆合并坦度螺酮治療，也可以改善語言記憶和提高患者生活質(zhì)量。然而，也有相反的研究結(jié)果，例如Yasuno等[3]研究就發(fā)現(xiàn)，30 mg/d的坦度螺酮治療，既不能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知也不會損害認(rèn)知，而在服用高劑量坦度螺酮60 mg/d的患者組中，言語學(xué)習(xí)功能會被損害，而且每日30 mg坦度螺酮會輕度損害正常人的記憶功能。之前研究結(jié)果的不一致可能和樣本的異質(zhì)性有關(guān)，如患者發(fā)病的次數(shù)、病程、入組前的用藥情況等。而本研究隨機(jī)入組首發(fā)精神分裂癥，入組前均至少有2周的藥物清洗期，比較奧氮平單藥治療和奧氮平合并5-HT1A受體的代表性藥物坦度螺酮之間，對于患者認(rèn)知功能影響的差別。研究結(jié)果顯示經(jīng)過12周的治療隨訪，奧氮平合并坦度螺酮治療患者的認(rèn)知功能比奧氮平單藥治療患者的認(rèn)知功能改善更為明顯。提示了30 mg/d劑量的坦度螺酮對于首發(fā)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能有顯著改善，支持了坦度螺酮這種5-HT1A受體激動劑對于精神分裂癥患者認(rèn)知功能改善的作用。研究還顯示兩組治療后患者PANSS總分及CGI評分無差異，提示奧氮平合并坦度螺酮治療與奧氮平單藥治療首發(fā)精神分裂癥療效相當(dāng)。

本研究存在著一些不足之處。首先本研究是隨機(jī)對照研究，但是沒有設(shè)盲，奧氮平單藥治療組沒有設(shè)安慰劑對照。其次，樣本量相對較小，今后需更多中心的較大樣本量來加以驗證研究結(jié)果。

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