陳星華，丁國(guó)華

高尿酸血癥是常見(jiàn)的機(jī)體代謝紊亂，以往的觀(guān)點(diǎn)多認(rèn)為血尿酸升高導(dǎo)致的主要問(wèn)題是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、急/慢性痛風(fēng)性腎病及腎臟尿酸性結(jié)石形成。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明高尿酸血癥與高血壓、腎臟疾病、代謝綜合征、糖尿病、心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［1］，其中高尿酸血癥與原發(fā)性腎小球疾病如IgA腎病、繼發(fā)性腎臟疾病如糖尿病腎病、急性腎損傷(AKI)、慢性腎臟病 (CKD)等關(guān)系密切，現(xiàn)將高尿酸血癥與腎臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 尿酸的合成及代謝

人類(lèi)不同于其他的哺乳動(dòng)物，在進(jìn)化過(guò)程中缺乏尿酸酶，不能將尿酸轉(zhuǎn)化為溶解度更高的尿囊素經(jīng)尿液排出體外，所以尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物［2］。人體內(nèi)的嘌呤來(lái)源包括內(nèi)源性及外源性?xún)煞N，內(nèi)源性嘌呤來(lái)源于體內(nèi)合成及核酸裂解 (約600 mg/d);外源性嘌呤來(lái)源于富含嘌呤及核酸的蛋白食物攝入 (約100 mg/d)。正常情況下，每日合成及攝入的700 mg尿酸可以被人體等量清除，其中30%的尿酸被腸道細(xì)菌分解清除，70%通過(guò)腎臟排泄。人體內(nèi)的尿酸可以通過(guò)腎小球自由濾過(guò)，98% ～100%被近端腎小管S1段主動(dòng)重吸收，50%被近端腎小管S2段分泌，40%～44%在近端腎小管S3段重吸收，只有不到10%被最終排泄掉［3］。

正常情況下，人體每日產(chǎn)生及攝入的尿酸量與尿酸排泄量保持動(dòng)態(tài)平衡。正常嘌呤飲食狀態(tài)下，如果非同日兩次空腹血尿酸水平男＞420 μmol/L(7 mg/dl)，女＞357 μmol/L(6 mg/dl) 則稱(chēng)為高尿酸血癥［4］，其產(chǎn)生的主要原因?yàn)槟蛩嵘蛇^(guò)多及尿酸排泄減少，具體原因見(jiàn)表1。

2 高尿酸血癥與腎臟疾病

尿酸具有抗氧化作用，且可能是血漿最重要的抗氧化劑。尿酸鹽為尿酸在血漿內(nèi)的可溶形式，可中和多種氧化劑，如過(guò)氧化氫 (H2O2)、羧自由基、一氧化氮(NO)衍生物［6］，從而減輕其毒性作用。盡管尿酸在細(xì)胞外是一種重要的抗氧化劑，但其一旦進(jìn)入細(xì)胞，就發(fā)揮多種多樣的毒性作用?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明尿酸可以抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶的生物利用度而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、通過(guò)黃嘌呤氧化酶增加氧化應(yīng)激、促進(jìn)血小板的活化、刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖、促炎性因子的釋放，如單核細(xì)胞趨化蛋白 －1(MCP－1)、白介素 －1β (IL－1β)，IL－6，腫瘤壞死因子 － α (TNF － α)［1－2］。由于尿酸的毒性作用，近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，高尿酸血癥與多種腎小球疾病、急/慢性腎衰竭均有著密切的關(guān)系，高尿酸血癥是否是腎臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，目前尚存在較多爭(zhēng)論，但較差腎功能多伴有較高血尿酸水平，降低血尿酸水平能延緩腎臟疾病進(jìn)展得到一致認(rèn)可［7－10］。

表1 高尿酸血癥的原因［5］Table 1 Causes of hyperuricaemia

2.1 高尿酸血癥與IgA腎病 Ghani等［11］回顧性分析了69例經(jīng)腎活檢明確診斷為IgA腎病患者，發(fā)現(xiàn)病理分級(jí)為Ⅲ～Ⅴ級(jí)IgA腎病患者血肌酐及血尿酸水平明顯高于I～I(xiàn)I級(jí)患者。國(guó)內(nèi) Shi等［12］回顧性分析了經(jīng)腎活檢明確診斷的353例IgA腎病患者 (高尿酸血癥組112例，對(duì)照組241例)，評(píng)價(jià)血尿酸水平與IgA腎病進(jìn)展的關(guān)系，將血肌酐倍增或需要腎臟替代治療設(shè)為主要觀(guān)察終點(diǎn)，平均隨訪(fǎng)5年，發(fā)現(xiàn)經(jīng)調(diào)整不同基線(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)后，高尿酸血癥是IgA腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究也證實(shí)高尿酸血癥與IgA腎病關(guān)系密切。如崔明姬等［13］探討高尿酸血癥與IgA腎病臨床病理的相關(guān)性，將148例IgA腎病患者根據(jù)血尿酸水平分為血尿酸正常組 (107例)和血尿酸增高組 (41例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血尿酸增高組患者高血壓發(fā)病率、病程、體質(zhì)指數(shù)、血尿素氮、肌酐、三酰甘油水平均明顯高于血尿酸正常組。病理改變血尿酸增高組較重，如Lee's分級(jí)、腎小管間質(zhì)損害分級(jí)、腎小動(dòng)脈病變分級(jí)血尿酸增高組均高于血尿酸正常組。張愛(ài)平等［14］研究也得出類(lèi)似結(jié)論。姜雪等［15］進(jìn)行IgA腎病并發(fā)高尿酸血癥患者5年隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸是影響IgA腎病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸水平每升高1 mg/dl，IgA腎病患者5年內(nèi)出現(xiàn)腎功能不全的危險(xiǎn)增加1.35倍。

2.2 高尿酸血癥與糖尿病腎病

2.2.1 血尿酸水平可以作為1型糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Hovind等［16］進(jìn)行前瞻性研究觀(guān)察了263例1型糖尿病患者，所有患者在糖尿病確診時(shí)及3年后或出現(xiàn)微量清蛋白尿前檢測(cè)血尿酸水平，平均隨訪(fǎng)18.1年后有23例患者出現(xiàn)了持續(xù)大量清蛋白尿，進(jìn)一步對(duì)所有患者的尿酸水平進(jìn)行四分位劃分，最高四分位尿酸水平患者持續(xù)大量清蛋白尿的檢出率為22.3%，而較低的3個(gè)四分位尿酸水平患者持續(xù)大量清蛋白尿的檢出率僅為9.5%。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用年齡、性別進(jìn)行校正后，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平每升高100 μmol/L，患者發(fā)生大量清蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)增加1.37倍〔風(fēng)險(xiǎn)比為2.37，95%CI(1.04，5.37)〕。

2.2.2 血尿酸水平可作為2型糖尿病患者發(fā)生CKD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 Zoppini等［17］研究發(fā)現(xiàn)基線(xiàn)血尿酸水平是2型糖尿病患者發(fā)生CKD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。該研究納入了1 449例腎功能正常且無(wú)顯性蛋白尿的2型糖尿病患者，觀(guān)察終點(diǎn)設(shè)為出現(xiàn)顯性蛋白尿或腎小球?yàn)V過(guò)率 (GFR)＜60 ml·min－1· (1.73 m2)－1，隨訪(fǎng) 5年后發(fā)現(xiàn)伴有高尿酸血癥的2型糖尿病患者CKD發(fā)生率較正常尿酸水平的2型糖尿病患者明顯升高 (29.5%vs 11.4%)，發(fā)生 CKD的風(fēng)險(xiǎn)比為 2.55〔95%CI(1.71，3.85)〕。

2.3 高尿酸血癥與CKD 高尿酸血癥與CKD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系目前尚存在爭(zhēng)議，大多數(shù)研究表明，在腎功能正常的人群中，高尿酸血癥會(huì)增加其隨后發(fā)生腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，但在原來(lái)就存在CKD的患者，高尿酸血癥是否會(huì)加速其腎功能惡化目前研究仍未有一致結(jié)論。

Ben－Dov等［7］觀(guān)察了 2 449 例腎功能正常者的血尿酸水平與急性腎衰竭(ARF)、慢性腎衰竭 (CRF)的發(fā)病率及死亡率之間的關(guān)系，將血尿酸水平進(jìn)行五分位劃分—Q1～Q5〔Q1:(4.3±0.6)mg/dl;Q5:(7.3 ± 0.7)mg/dl〕，觀(guān)察時(shí)間為24～28年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較高血尿酸水平 (男性 ＞6.5 mg/dl，女性 ＞5.3 mg/dl)者伴隨較高的全因死亡率及較高的CRF、ARF發(fā)生率，其風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.36、2.14、2.87。Iseki等［10］進(jìn)行的一項(xiàng)包括48 177人的研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平＞6 mg/dl的女性，進(jìn)入終末期腎病(ESRD)的概率高出 ＜6 mg/dl女性者5.77倍。一項(xiàng)納入5 808例65歲以上老年人的心血管健康研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平每升高1 mg/dl，腎功能惡化〔GFR＜60 ml·min－1· (1.73 m2)－1〕的風(fēng)險(xiǎn)增加14%［9］。Park 等［18］觀(guān)察了 134 例腹膜透析患者的血尿酸水平與殘余腎功能丟失之間的關(guān)系，分析了患者開(kāi)始腹膜透析時(shí)的血尿酸水平、殘余腎功能以及透析6個(gè)月后的殘余腎功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線(xiàn)尿酸水平與殘余腎功能呈負(fù)相關(guān)。國(guó)內(nèi)兩項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究［19－20］發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是CKD重要危險(xiǎn)因素，高尿酸血癥患病率顯著增加是CKD患病率增高的重要原因，且輕度增高的血尿酸水平即增加CKD患病率，男性較女性更易受尿酸損害而發(fā)生CKD。

并不是所有研究都支持以上觀(guān)點(diǎn)，Madero 等［8］利用 MDRD(Modification of Diet in Renal Disease)研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)血尿酸水平不能作為CKD 3～4期患者腎功能下降的危險(xiǎn)因素。該研究納入838例CKD 3～4期患者，分析了基線(xiàn)血尿酸水平與心血管事件、全因死亡率及腎衰竭的關(guān)系，隨訪(fǎng)時(shí)間為10年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血尿酸水平每升高1 mg/dl，全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加17%，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加16%，但是腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加〔風(fēng) 險(xiǎn) 比 為 1.02，95% CI(0.97，1.07)〕。

雖然高尿酸血癥能否作為CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子尚存在分歧，但是大多數(shù)研究證實(shí)降低血尿酸水平可以延緩CKD進(jìn)展。如Siu等［21］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用別嘌醇100～300 mg/d治療1年后，治療組血尿酸水平下降的同時(shí)，84%的患者腎功能維持穩(wěn)定，而對(duì)照組僅有53.8%的患者腎功能維持穩(wěn)定，該研究說(shuō)明降低血尿酸水平能延緩腎臟疾病進(jìn)展。

2.4 高尿酸血癥與 AKI Lapsia等［22］回顧分析了190例心血管外科手術(shù)患者，觀(guān)察其血尿酸水平與術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)，AKI定義為術(shù)后48 h血清肌酐較基線(xiàn)水平上升≥0.3 mg/dl，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前血尿酸水平升高的患者術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。相對(duì)于術(shù)前血尿酸水平＜5.0 mg/dl患者，血尿酸水平≥5.5 mg/dl、6.0 mg/dl、7.0 mg/dl的患者術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)分別增加4倍〔95% CI(2.4，8.2)〕、6 倍 〔95% CI(3.2，11.3)〕、 40 倍 〔95% CI(11.6，131.8)〕。該研究還發(fā)現(xiàn)過(guò)低的血尿酸水平 (＜2 mg/dl)也伴有較高的術(shù)后AKI發(fā)生率。

2.5 高尿酸血癥與其他腎臟疾病 高尿酸血癥與腎移植術(shù)后腎失功的關(guān)系也有不同的研究結(jié)果。Meier－Kriesche等［23］觀(guān)察了1 645例腎移植后的成年患者的基線(xiàn)血尿酸水平與3年后腎功能下降的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)移植后的腎功能狀態(tài)與血尿酸水平呈顯著相關(guān)性，較差的腎功能伴有較高的血尿酸水平，但是腎移植后1個(gè)月時(shí)的血尿酸水平與移植后3年腎功能下降程度無(wú)相關(guān)性，即血尿酸水平不能作為移植后腎失功的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。Haririan等［24］研究得出相反的結(jié)論，認(rèn)為移植后6個(gè)月內(nèi)血尿酸水平可以作為移植腎失功或者患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。該研究觀(guān)察了212例腎移植患者，采用多變量回歸模型分析血尿酸水平與移植腎失功及患者的存活關(guān)系，結(jié)果顯示在校正其他危險(xiǎn)因素后，移植后6個(gè)月內(nèi)高尿酸血癥患者移植腎失功風(fēng)險(xiǎn)明顯增加〔風(fēng)險(xiǎn)比1.92，95%CI(1.1，3.4)〕，死亡風(fēng)險(xiǎn)也增加〔風(fēng)險(xiǎn)比1.2，95%CI(0.97，1.46)〕。

3 合并腎損害的高尿酸血癥的治療

關(guān)于高尿酸血癥的治療指南較多，已經(jīng)公開(kāi)發(fā)表的指南有2002年日本痛風(fēng)核酸代謝協(xié)會(huì)的高尿酸血癥及痛風(fēng)治療指南，2006年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì) (EULAR) 制定的痛風(fēng)指南［25－26］，2006 年英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)的痛風(fēng)指南［5］，2009年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)/循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)，以及2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南，2011美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/風(fēng)濕病衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì)(ACR/ARHP)制定的痛風(fēng)及高尿酸血癥診斷及治療建議［27］。

根據(jù)尿酸的代謝過(guò)程，可以在多個(gè)代謝水平干預(yù)，從而防治高尿酸血癥，如限制外源性嘌呤的攝入，使用黃嘌呤氧化酶抑制劑減少內(nèi)源性尿酸的合成，使用重組尿酸酶促使尿酸轉(zhuǎn)化為尿囊素排出體外以及其他促尿酸排泄的藥物等［28］。參考無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)，我們提出腎臟病合并高尿酸血癥的治療建議如下: (1)改善生活方式是治療的基礎(chǔ)及核心，如避免高嘌呤飲食、戒煙、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)、控制體質(zhì)量;(2)積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝危險(xiǎn)因素，如高脂血癥、高血壓、高血糖; (3)避免應(yīng)用升高血尿酸的藥物(見(jiàn)表1);(4)血尿酸在7～8 mg/dl的CKD患者是否給予積極治療尚有爭(zhēng)議，建議先行非藥物治療; (5)對(duì)于腎功能正常的CKD患者，未合并心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病時(shí)，血尿酸＞9 mg/dl時(shí)給予藥物治療; (6)對(duì)于腎功能正常的CKD患者，合并其他心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病時(shí)，血尿酸＞8 mg/dl時(shí)給予治療; (7)對(duì)于腎功能異常的CKD患者，血尿酸＞8 mg/dl時(shí)給予藥物治療，包括:碳酸氫鈉堿化尿液，別嘌醇抑制尿酸合成，苯溴馬隆增加尿酸排泄，重組尿酸氧化酶 (拉布立酶)增加尿酸分解;(8)藥物治療期間需要注意監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng); (9)降尿酸治療應(yīng)達(dá)標(biāo):血尿酸 ＜6 mg/dl。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著研究的不斷深入，高尿酸血癥與腎臟疾病的關(guān)系愈顯密切，更多的研究認(rèn)為高尿酸血癥可作為新發(fā)腎臟疾病以及現(xiàn)有腎臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但是目前大多研究為隊(duì)列研究，其混雜因素較多，兩者是否存在確定的因果關(guān)系尚需進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)性研究驗(yàn)證。

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