盧海明，盧思聰，張其順

原發(fā)性肝癌 (肝癌)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，每年新增病例約為62.6萬，居全部惡性腫瘤的第5位;每年死亡病例約為60萬，居腫瘤相關(guān)死亡的第3位。我國為肝癌高發(fā)國家，當(dāng)前發(fā)病人數(shù)約占全球肝癌患者總數(shù)的55%，腫瘤相關(guān)死亡率僅次于肺癌，居第2位［1］。受腫瘤大小、數(shù)量、部位等多種因素限制，適合手術(shù)治療的肝癌患者僅占30%，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，為30%～70%［2］。S－腺苷蛋氨酸 (SAMe)廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，主要在肝臟合成和代謝，肝硬化患者合成SAMe的功能受損［3］。研究證實(shí)，缺乏SAMe的大鼠肝臟更易受到氧化性損傷且罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加［4］;外源性SAMe對(duì)二乙基亞硝胺誘發(fā)的大鼠肝癌具有保護(hù)作用［5］。本研究旨在探討SAMe預(yù)防肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的療效，以期為臨床預(yù)防肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2009年8月—2010年8月收治的肝癌患者30例，符合肝癌根治性切除術(shù)指征且不愿接受化療，采用按中心分層的區(qū)組隨機(jī)化方法，借助SAS統(tǒng)計(jì)軟件將患者分為治療組 (15例)和對(duì)照組 (15例)。治療組中男10例，女5例;年齡40～65歲，平均 (52.5±12.1)歲;巴塞羅那分期 (BCLC分期):A期10例，B期5例。對(duì)照組中男11例，女4例;年齡35～64歲，平均 (49.8±13.5)歲;BCLC分期:A期10例，B期5例。兩組患者術(shù)前均經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)無肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移，門靜脈內(nèi)無癌栓形成，且未接受任何放射治療或化學(xué)治療;均行根治性切除術(shù)，術(shù)中病理證實(shí)為肝細(xì)胞肝癌。術(shù)后病理分型:治療組中腫瘤包膜完整者13例，不完整者2例;高分化癌6例，中分化癌6例，低分化癌3例。對(duì)照組中腫瘤包膜完整者12例，不完整者3例;高分化癌4例，中分化癌8例，低分化癌3例。

1.2 治療方法 所有患者術(shù)后進(jìn)行常規(guī)支持治療。治療組手術(shù)當(dāng)天至術(shù)后第8天靜脈滴注SAMe，1 000 mg/d;對(duì)照組手術(shù)當(dāng)天至術(shù)后第8天靜脈滴注還原型谷胱甘肽，1 800 mg/d;參考說明書調(diào)整藥物劑量。兩組患者圍術(shù)期其他輔助用藥基本相同，隨訪期間有慢性病毒性乙型肝炎的患者均在感染科進(jìn)行正規(guī)抗乙肝病毒治療，此外未使用其他特殊藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 每例患者分別于術(shù)前1 d和術(shù)后14 d早晨空腹采肘靜脈血5 ml，檢測(cè)肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)及總膽紅素 (TBiL);采用放射免疫法測(cè)定免疫調(diào)節(jié)功能指標(biāo)，包括血清甲胎蛋白(AFP)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF)。

1.4 隨訪 患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)每1個(gè)月復(fù)診1次，6個(gè)月～1年每3個(gè)月復(fù)診1次，復(fù)診內(nèi)容包括臨床查體、AFP水平、胸片及彩色B超，若發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)行增強(qiáng)CT或MRI檢查。兩種影像學(xué)檢查均確認(rèn)有新腫瘤生長(zhǎng)者定為復(fù)發(fā)。隨訪截止日期為2011－08－31。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以 (±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)情況 兩組患者均完成了1年的隨訪，無失訪者。治療組有2例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為2/15;對(duì)照組有7例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為7/15。兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.968，P ＜0.05)。

2.2 肝功能和免疫調(diào)節(jié)功能 兩組患者術(shù)前1 d和術(shù)后14 d ALT、AST及 TBiL水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。兩組患者術(shù)前1 d AFP和HGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);術(shù)后14 d比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表1)。

表1 兩組患者手術(shù)前后肝功能和免疫調(diào)節(jié)功能比較 (±s)Table 1 Comparison of liver function and immune regulation function between two groups before and after surgery

表1 兩組患者手術(shù)前后肝功能和免疫調(diào)節(jié)功能比較 (±s)Table 1 Comparison of liver function and immune regulation function between two groups before and after surgery

注:ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶，TBiL=總膽紅素，AFP=甲胎蛋白，HGF=肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子

14 d治療組 15 45±8 51±10 55±6 56±5 30.12±6.97 31.58±5.54 985.61±65.32 356.21±35.63 0.57±0.25 0.29±0組別 例數(shù) ALT(U/L)術(shù)前1 d 術(shù)后14 d AST(U/L)術(shù)前1 d 術(shù)后14 d TBiL(μmol/L)術(shù)前1 d 術(shù)后14 d AFP(μg/L)術(shù)前1 d 術(shù)后14 d HGF(ng/ml)術(shù)前1 d 術(shù)后.14對(duì)照組 15 51±8 51± 5 55±6 56±8 31.60±5.32 30.87±4.44 968.98±58.63 536.35±68.32 0.57±0.27 0.40±0.18 t 28 0.000 4.416 P值 0.052 0.989 0.948 0.990 0.519 0.702 0.4692 0.0值2.034 0.014 0.065 0.013 0.654 0.387 0.7338 4.0 01 1.000 0.000

3 討論

隨著肝癌早期診斷、早期治療及肝外科的進(jìn)展，我國肝癌手術(shù)切除率已大為提高，手術(shù)死亡率大為降低，總體療效顯著提高。但肝癌即使獲得根治性切除，5年內(nèi)仍有30%～70%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，因此，如何降低肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)率成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。術(shù)前肝動(dòng)脈化療栓塞 (TACE)治療，術(shù)中理化治療，術(shù)后化療、生物治療、免疫治療、基因治療等均可在一定程度上預(yù)防和避免肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)，但其費(fèi)用昂貴且不良反應(yīng)較重，部分患者無法接受。肝癌切除術(shù)中會(huì)對(duì)肝臟造成擠壓甚至阻斷肝門血流，必定會(huì)對(duì)肝功能造成一定損害，肝癌切除術(shù)后使用保肝藥物是常規(guī)治療方案。若在保肝治療的同時(shí)達(dá)到降低肝癌復(fù)發(fā)率的目的，必將使廣大肝癌術(shù)后患者受益。

SAMe是人體內(nèi)重要的生理活性物質(zhì)，一方面通過轉(zhuǎn)甲基作用促進(jìn)磷脂的生物合成，提高磷脂∶膽固醇比例，恢復(fù)Na+－K+－ATP酶活性，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞膜流動(dòng)性，促進(jìn)膽酸的攝取和分泌;另一方面通過轉(zhuǎn)硫基作用產(chǎn)生牛磺酸、谷胱甘肽，輔酶A等物質(zhì)，谷胱甘肽可增強(qiáng)肝臟解毒能力，牛磺酸有助于膽酸溶解，減輕膽汁淤積，對(duì)各類肝炎、肝硬化、梗阻性黃疸等急慢性肝病有良好的治療效果［3］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)前1 d及術(shù)后14 d的ALT、AST及TBiL水平無明顯差異，說明兩組患者術(shù)前肝功能水平基本一致，經(jīng)治療后肝功能恢復(fù)到同一水平，SAMe與常規(guī)保肝藥還原型谷胱甘肽的保肝作用基本相同。Martinez－Chantar等［4］報(bào)道，SAMe除了促進(jìn)肝功能恢復(fù)的作用外還能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)及凋亡，SAMe的劑量決定著SAMe在機(jī)體內(nèi)所起的生理作用。正常肝細(xì)胞中SAMe水平下降促使肝細(xì)胞有絲分裂活躍，是肝組織再生的必要因素［6］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在敲除 MAT1A基因的大鼠中，SAMe的血清水平逐漸下降，隨之肝細(xì)胞出現(xiàn)無序增殖，最終發(fā)展為肝細(xì)胞肝癌［4］。在有致肝細(xì)胞肝癌因素的大鼠模型中，中斷肝細(xì)胞中SAMe水平下降可以很好地阻止肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生［7］。推論肝癌術(shù)后患者SAMe血清水平與復(fù)發(fā)率有一定關(guān)系。張其順等［5］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，外源性SAMe對(duì)二乙基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝癌有保護(hù)作用，但相關(guān)臨床研究報(bào)道較少。

HGF是多向性多肽因子，具有多種生物學(xué)活性，是肝細(xì)胞強(qiáng)有力的有絲分裂原，肝癌患者血清HGF水平升高與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)［8］。肝細(xì)胞中SAMe水平與細(xì)胞狀態(tài)有關(guān)，靜止的肝細(xì)胞中SAMe水平較高，而增生活躍的肝細(xì)胞中SAMe水平較低［9］。可能是肝細(xì)胞中SAMe水平的降低導(dǎo)致了HGF的過度升高，最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。補(bǔ)充外源性SAMe，大鼠血清HGF水平較模型組降低，其癌變程度亦降低［5］。SAMe可能是通過抑制HGF的生成而預(yù)防肝癌發(fā)生。臨床實(shí)踐中以AFP作為監(jiān)測(cè)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)之一。本研究結(jié)果顯示，治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有顯著性，SAMe可降低肝癌復(fù)發(fā)率。術(shù)前1 d兩組患者的AFP及HGF水平無差異;術(shù)后14 d兩組AFP和HGF水平均明顯降低，且治療組降低更明顯。表明兩組患者術(shù)前腫瘤活動(dòng)水平基本相同，經(jīng)治療可使AFP、HGF水平下降。但由于本研究納入患者例數(shù)較少，且沒有和圍術(shù)期其他綜合治療患者進(jìn)行比較，有待更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步深入研究。如何降低肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)率是一項(xiàng)任重而道遠(yuǎn)的工作，仍需不斷探索和努力。

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