楊華清

長期以來臨床上采用的藥物抗栓治療和顱內(nèi)-顱外搭橋手術(shù)對顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄尤其是中、重度狹窄者治療效果不理想。本研究以血漿tPA、PAI-1和vWF抗原水平為檢測指標(biāo)，初步觀察顱內(nèi)支架與藥物聯(lián)合治療對腦梗死急性期患者體內(nèi)凝血纖溶的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月-2012年1月筆者所在科收治的急性動脈粥樣硬化性腦梗死患者24例為研究對象，按照治療方法的不同分為支架藥物組10例，其中男5例，女5例；單純藥物(阿司匹林、氯吡格雷、瑞舒伐他汀)組14例，其中男9例，女5例。所有研究對象滿足以下條件：年齡18～75歲；無嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯和病竇綜合征；無嚴(yán)重感染；一年內(nèi)無外傷、手術(shù)史；無活動性出血病史；無造影劑過敏；一月內(nèi)未服用華法令等影響凝血纖溶功能的藥物；無嚴(yán)重心、肝、腎功能不全。記錄所有患者年齡、性別、血壓、血糖等資料。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1995年中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議規(guī)定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)并均經(jīng)頭顱CT或MRI證實[1]；病程在3 d之內(nèi)；至少具有一項動脈粥樣硬化危險因素；腦血管DSA證實顱內(nèi)大動脈(頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈M1段)狹窄≥70%(按照WASID測量標(biāo)準(zhǔn)測量)；狹窄病變表面光滑，無潰瘍、血栓或明顯鈣化，患者或家屬簽字同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：非動脈粥樣硬化性腦動脈狹窄；伴有其他顱內(nèi)病變，如顱內(nèi)出血；短暫性缺血發(fā)作者；腦大動脈慢性完全閉塞；狹窄段極度成角；病變嚴(yán)重鈣化；大腦中動脈遠(yuǎn)端、大腦前動脈或大腦后動脈狹窄或閉塞；神志不清或嚴(yán)重腦卒中后神經(jīng)功能障礙，對造影劑過敏。

1.3 藥物與材料 氯吡格雷：硫酸氫氯吡格雷片(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司)。低分子肝素：低分子肝素鈉注射液(重慶道生生化有限公司)。阿司匹林：拜阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)。瑞舒伐他汀(南京正大天晴制藥有限公司)。支架：Wingspan支架(美國Boston公司)。檢測儀器：泰安市中心醫(yī)院檢驗科生化室設(shè)備。試劑：96孔板tPA、PAI-1及vWFELISA試劑盒(上海太陽生物技術(shù)有限公司)。

1.4 方法

1.4.1 治療方案 兩組治療前常規(guī)檢查：生化、凝血四項、乙肝六項等；全腦血管DSA檢查。支架藥物組：完善術(shù)前評估、術(shù)前檢查。3 d內(nèi)行顱內(nèi)動脈支架。術(shù)前每日予氯吡格雷75 mg，阿司匹林300 mg口服，連續(xù)3 d。控制血壓血糖在滿意范圍。術(shù)前4 h常規(guī)禁食、水，在本院導(dǎo)管室里，靜脈全麻下行全腦血管造影及顱內(nèi)動脈單個支架置入術(shù)，術(shù)中常規(guī)肝素化(一般5000～8000 U，靜脈滴注)。常規(guī)心電監(jiān)護及必要時行凝血功能監(jiān)測。采用Seldinger股動脈插管技術(shù)穿刺，經(jīng)0.035in泥鰍導(dǎo)絲插入6 F導(dǎo)引導(dǎo)管。先行全腦血管DSA檢查，在路圖的指導(dǎo)下，先將保護裝置輸送到病變遠(yuǎn)端，先使用球囊擴張狹窄段動脈再送入支架，依靠支架的自膨性，使支架緩慢展開，再次DSA檢查，復(fù)查造影顯示殘余狹窄小于20%，前向血流良好?；厥毡Ｗo裝置并撤下導(dǎo)引導(dǎo)管。術(shù)畢，保留動脈鞘，按常規(guī)立即行頭顱CT檢查，排除術(shù)中出血，復(fù)蘇后，進(jìn)病房監(jiān)護。8 h后拔除動脈鞘，完全止血后，再觀察幾分鐘，加蓋敷料，彈性繃帶包扎。拔鞘后立即給予低分子肝素鈉5 KIU皮下注射，1次/12 h，連續(xù)3 d，并給予氯吡格雷75 mg/d和拜阿司匹林100 mg/d，口服，維持12周后，停用氯吡格雷，加口服瑞舒伐他汀10 mg/d。單純藥物組：拜阿司匹林100 mg/d；氯吡格雷75 mg/d，維持12周后停用；瑞舒伐他汀10 mg/d。對兩組患者均給予常規(guī)對癥、支持治療。

1.4.2 目標(biāo)抗原檢測 采集兩組所有研究對象入院后第1天和第7天早晨7:00空腹靜脈血標(biāo)本2 ml，1 h內(nèi)離心(3000 r/min，10 min，20 ℃)分離血漿，取上層血漿分裝入0.5 ml EP管中，按采集日期先后編號，放入低溫冰箱-70 ℃保存待檢。抗原檢測采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測每例研究對象治療前后血漿tPA、PAI-1及vWF水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)以SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以(x-±s)表示；采用t檢驗，率的比較采用字2檢驗，檢驗均為雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間一般情況比較 本研究中支架藥物組10例患者支架放置后觀察期內(nèi)未出現(xiàn)高灌注綜合征、支架內(nèi)血栓形成、腦內(nèi)出血等并發(fā)癥。以上指標(biāo)兩組間術(shù)前對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組間基線條件

2.2 組間血漿tPA、PAI-1和vWF抗原水平對比 治療前所測血漿tPA、PAI-1和vWF抗原水平兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.111、0.221、0.212)；治療后支架藥物組血漿PAI-1濃度稍降低，tPA及vWF水平均較治療前升高，單純藥物組血漿tPA、PAI-1和vWF水平治療后均較治療前升高；治療后支架藥物組與單純藥物組相比，血漿tPA濃度顯著高于后者(P=0.000)，血漿PAI-1濃度顯著低于后者(P=0.048)，血漿vWF含量著高于后組(P=0.000)；以治療前后血漿tPA、PAI-1和vWF水平變化量進(jìn)行組間比較，支架藥物組與單純藥物組相比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，見表2。

表2 兩組血漿tPA、PAI-1和vWF抗原水平對比(±s)

表2 兩組血漿tPA、PAI-1和vWF抗原水平對比(±s)

tPA(ng/ml)組別PAI-1(ng/ml)vWF(%)治療前 治療后 變化量 治療前 治療后 變化量 治療前 治療后 變化量支架藥物組 (n=10)13.81±1.78 15.99±2.33 2.18±0.56 65.28±11.00 64.44±12.89-0.84±1.89 2.25±0.355 3.77±0.52 1.52±0.17單純藥物組 (n=14)13.89±1.48 14.80±2.42 0.91±0.95 62.85±9.90 68.66±13.28 6.81±3.37 2.14±0.26 2.17±0.43 0.03±0.17 t值 2.262 11.685 88.8599 1.560 4.235 71.237 1.695 112.656 797.456 P值 0.111 0.000 0.000 0.221 0.019 0.000 0.212 0.000 0.000

3 討論

本研究納入研究對象時，排除了患有感染、血液病等干擾抗原檢測疾病的患者，平衡了兩組年齡、性別等研究基線條件。盡量在同一時間點，安靜空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血樣，避免了因抗原水平的晝夜節(jié)律變化對血漿含量檢測的影響。以上措施均有效控制了三抗原水平的檢測前干擾因素。

癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣性狹窄患者發(fā)生繼發(fā)性卒中的風(fēng)險很高。其主要機制為粥樣硬化斑塊表面脫落造成小血管栓塞及狹窄血管局部血栓形成[2-3]。而現(xiàn)有的研究表明，顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者藥物治療的效果不佳。不能有效預(yù)防顱內(nèi)大動脈中、重度狹窄的患者狹窄動脈供血區(qū)缺血性卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)。在顱內(nèi)-顱外搭橋研究中，189例大腦中動脈狹窄的患者隨機分為外科搭橋組和阿司匹林藥物組，經(jīng)44個月隨訪，搭橋組預(yù)后顯著差于藥物組。因此，顱內(nèi)-顱外搭橋術(shù)作為治療顱內(nèi)動脈狹窄也已基本廢棄。腦動脈支架可以減輕顱內(nèi)血管狹窄程度，提高缺血區(qū)血流供應(yīng)，在缺血性卒中尤其是動脈粥樣硬化性缺血性卒中的治療及預(yù)防中受到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用[4]。本研究中支架藥物組10例患者均接受了目前一致認(rèn)同的支架置入術(shù)與藥物抗栓治療方案[5]。在一項采用Wingspan支架的前瞻性注冊研究中，再次提示了支架植入有可能降低卒中發(fā)生的風(fēng)險[6]，但其相對于藥物治療的優(yōu)勢還有待證實。在臨床研究中，即使嚴(yán)格聯(lián)合應(yīng)用了抗栓藥物治療，顱內(nèi)大動脈支架治療也存在術(shù)后支架處血栓形成、再次卒中等并發(fā)癥。

本研究結(jié)果顯示，治療后支架置入者與單純藥物治療者相比，血漿tPA水平顯著高于后者，同時，血漿PAI-1濃度低于后者。血漿中tPA及PAI-1含量增高均可提示纖溶功能低下。行顱內(nèi)大動脈支架置入術(shù)者血漿tPA水平最高，同時，血漿PAI-1水平最低，且與單純藥物者對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示行顱內(nèi)大動脈支架置入術(shù)的腦梗死患者治療后纖溶活性高于單純藥物治療者。這可能與兩方面原因有關(guān)：第一是支架緊貼于斑塊表面，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊。第二是支架與抗凝、抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用，使得血液中微栓子不易聚集而且能夠及時溶解。以上兩個因素均減少血液中tPA的消耗和PAI-1分泌。

同時本研究結(jié)果表明，行支架置入治療后患者血漿vWF含量著高于單純藥物治療者，提示支架置入術(shù)對血管內(nèi)皮有損傷。因此，對行支架置入術(shù)的患者，應(yīng)做到術(shù)中手法熟練并且給予抗氧化等保護血管內(nèi)皮的藥物治療，減少患者術(shù)后支架處血栓形成、再次卒中的發(fā)生。

綜上所述，通過本文研究表明顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄引起急性腦梗死者，采用顱內(nèi)血管支架置入術(shù)聯(lián)合藥物治療比單純藥物治療更有利于提高患者急性期的血液纖溶活性，有利于患者愈后良好和預(yù)防再次血栓形成；同時，顱內(nèi)血管支架置入術(shù)對血管內(nèi)皮損傷可能是術(shù)后再發(fā)血栓形成的最主要原因之一。隨著支架性能的改進(jìn)，以及近年來發(fā)展起來的藥物涂層支架，使再狹窄率已經(jīng)降低到可以被忽略的程度。

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