王雪梅 吳彥** 毛旭東

（1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 上海 200030；2. 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院 上海 200040）

抑郁癥是一種極為常見的慢性疾病，是影響人類健康的第五大疾病，且發(fā)病率在不斷升高。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2020年，抑郁癥將成為全球疾病負(fù)擔(dān)第二大的疾病。我國抑郁癥患者已超過2 600萬人。但抑郁癥的發(fā)病原因至今仍不十分清楚，一般認(rèn)為是綜合成因，與家族遺傳、個性特質(zhì)、內(nèi)分泌變化、外部環(huán)境變化和軀體疾病等均有關(guān)。

目前，除認(rèn)為抑郁癥是一種多基因疾病外，有關(guān)抑郁癥病因的假設(shè)主要包括：①抑郁癥與大腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、特別是5-羥色胺和去甲腎上腺素水平密切相關(guān)，許多實驗室研究也證實抑郁癥患者體內(nèi)的5-羥色胺水平低于正常對照者。臨床上常用的三大類抗抑郁藥即單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑均主要是通過增加突觸內(nèi)5-羥色胺水平、從而達(dá)到緩解抑郁癥癥狀作用的。②應(yīng)激在抑郁癥發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用。在應(yīng)激狀況下，機(jī)體下丘腦會釋放促皮質(zhì)激素釋放激素（CPH），從而刺激垂體分泌糖皮質(zhì)激素、促進(jìn)腎上腺釋放皮質(zhì)醇。下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的功能損害與抑郁癥密切相關(guān)。近來有研究發(fā)現(xiàn)，一些機(jī)體必需的營養(yǎng)成分在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，從而提出了抑郁癥的營養(yǎng)學(xué)病因觀點(diǎn)。但相關(guān)研究尚不多，已發(fā)現(xiàn)與抑郁癥相關(guān)的營養(yǎng)成分主要是葉酸、維生素B12、鋅、硒、鐵和脂肪酸等。最近一些研究還發(fā)現(xiàn)，情緒低落和抑郁也可能與維生素D缺乏有關(guān)，維生素D在抑郁癥發(fā)病和發(fā)展中的作用越來越受到重視。本文對維生素D與抑郁癥的相關(guān)性研究及進(jìn)展作一綜述。

1 維生素D及缺乏現(xiàn)狀

維生素D是一類脂溶性固醇類衍生物，主要有維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇）兩種，兩者的結(jié)構(gòu)相似、生理學(xué)功能也基本相同。人體獲得維生素D的途徑有兩種：第一種是從食物中攝取，其中動物性食物中主要含有維生素D3、植物性食物中主要含有維生素D2；第二種是由皮膚組織內(nèi)的7-脫氫膽固醇經(jīng)日光中的紫外線照射后發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化生成的維生素D3

[1]。來源于食物和皮膚組織的維生素D本身并不具有生物活性，必須經(jīng)過兩次連續(xù)的羥化過程才能轉(zhuǎn)化成具有生物活性的維生素D類物質(zhì)。從食物和皮膚組織兩種途徑來源的維生素D在與血漿維生素D結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein, DBP）結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，在肝臟內(nèi)首先經(jīng)25-羥化酶作用轉(zhuǎn)化成25-羥基維生素D（25-hydroxyvitamin D），后者進(jìn)入腎臟后再經(jīng)1α-羥化酶的催化生成具有生物活性的1,25-二羥基維生素D（1,25-dihydroxyvitamin D），最后在DBP的載運(yùn)下通過血液到達(dá)靶器官并與細(xì)胞上的維生素D受體結(jié)合而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能。血液中的維生素D的半衰期僅為5～7 d[2]，其水平只能反映近期從食物中攝取和皮膚組織內(nèi)合成的維生素D的量。而25-羥基維生素D的半衰期卻長達(dá)20～30 d，是維生素D在血液循環(huán)中的主要存在形式，也是臨床上衡量維生素D營養(yǎng)狀況的主要血液生化指標(biāo)。

維生素D與其受體結(jié)合后將產(chǎn)生骨骼健康效應(yīng)和非骨骼健康效應(yīng)。骨骼健康效應(yīng)主要包括增強(qiáng)肌肉力量、防止跌倒；幫助人體吸收鈣、使鈣停留在骨骼中，對防治骨質(zhì)疏松癥有積極效用。非骨骼健康效應(yīng)主要是增強(qiáng)免疫功能、減少炎癥反應(yīng)以及降低細(xì)胞增殖、分化和程序性死亡的癌癥風(fēng)險等。維生素D受體及1α-羥化酶亦存在于大腦、特別是下丘腦和黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元中，故維生素D在神經(jīng)遞質(zhì)的合成、炎癥反應(yīng)及鈣平衡過程中均有重要作用。許多研究發(fā)現(xiàn)，維生素D對精神狀態(tài)和認(rèn)知功能有重要影響。

根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)，70歲以上老人每日攝入的維生素D量應(yīng)為600 IU。隨著體內(nèi)維生素D檢測技術(shù)水平的提高和檢測范圍的擴(kuò)大，近幾年對維生素D缺乏有了新的認(rèn)識。據(jù)最新估計，全球可能有超過10億人缺乏維生素D[3]。在“婦女健康啟動計劃（WHI）”項目中觀察到，美國57.1%以上的絕經(jīng)后婦女為維生素D缺乏者，其中13%嚴(yán)重缺乏維生素D[4]。對這部分人群進(jìn)行的3年隨訪發(fā)現(xiàn)，維生素D水平及飲食攝入量與抑郁癥狀的發(fā)生呈負(fù)關(guān)聯(lián)關(guān)系[5]。在我國，維生素D的缺乏狀態(tài)同樣嚴(yán)重，無論北方和南方均存在高比例的維生素D不足人群。調(diào)查顯示，北京成年女性運(yùn)動者和不運(yùn)動者的平均血清25-羥基維生素D水平分別為14.4和12 ng/ml[6]、上海市區(qū)冬季絕經(jīng)后婦女的平均血清25-羥基維生素D水平為17.1 ng/ml，維生素D較嚴(yán)重不足者占30%、維生素D缺乏者占68%[7]。

2 維生素D與抑郁癥的相關(guān)性研究

動物實驗和人體研究均表明，維生素D在腦發(fā)育及腦功能方面有重要作用。最近有研究人員發(fā)現(xiàn)，孕鼠在孕晚期缺乏維生素D可致幼鼠成年后意志活動減少，提示維生素D在神經(jīng)精神疾病發(fā)生中起著重要作用[8]。動物實驗也顯示，維生素D受體突變小鼠的認(rèn)知、焦慮情感和抑郁狀態(tài)有變化。Minasyan等[9]2007年發(fā)現(xiàn)，維生素D受體敲除小鼠會在成年后出現(xiàn)潛在的行為異常和焦慮情感反應(yīng)。Kalueff等[10]2006年報告，相對于野生型小鼠，“Tokyo”維生素D受體敲除小鼠會出現(xiàn)理毛行為增多、易激惹以及筑巢和母性行為的減少。這些行為均與抑郁和焦慮相關(guān)，但因并不是抑郁癥的特異性行為，故與抑郁癥的確切關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步證實。

在人中，許多研究也表明，維生素D缺乏在抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。Schneider等[11]報告，精神分裂癥和重度抑郁癥患者的平均維生素D水平（分別為35.1和37.3 pg/ml）明顯低于健康對照組（45.9 pg/ml）。Berk等[12]2007年報告，維生素D缺乏可能在抑郁癥及其他精神障礙的發(fā)生中起著重要作用。國外精神病患者中也普遍存在維生素D缺乏現(xiàn)象。Berk等[13]2008年測定了53名精神病患者的血清25-羥基維生素D水平，發(fā)現(xiàn)其中58%＜50 nmol/L、11%＜25 nmol/L。Murphy等[14]2008年對有關(guān)婦女抑郁癥與維生素D關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)維生素D在女性生理和心理健康中起著重要作用。Jorde等[15]2006年研究發(fā)現(xiàn)，血清甲狀旁腺激素水平的升高和血清25-羥基維生素D水平的降低與較高的抑郁評分有關(guān)。Ganji等[16]2010年檢測了7 970名年齡為15～39歲的美國居民血清維生素D水平并對他們的抑郁狀況進(jìn)行了評定，發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平≤50 nmol/L人群的抑郁癥發(fā)生率明顯高于血清維生素D水平≥75 nmol/L人群（OR＝1.85)，且呈抑郁狀態(tài)女性的維生素D缺乏較普遍。Lee等[17]2010年在歐洲男性人群中發(fā)現(xiàn)，25-羥基維生素D水平與《貝克抑郁量表》評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)聯(lián)。Hoang等[18]2011年在美國達(dá)拉斯進(jìn)行了一項有12 594人參與的維生素D水平與抑郁癥發(fā)生關(guān)聯(lián)的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平高的人群的抑郁癥發(fā)生風(fēng)險較低（OR＝0.92, 95% CI＝0.87～0.97），這種相關(guān)性在有抑郁癥發(fā)作史人群中尤為顯著。

另有一些研究重點(diǎn)考察了維生素D水平和老年抑郁癥間的關(guān)聯(lián)。Hoogendi等[19]2008年對1 282名65～92歲的老年人進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)58%老年人的維生素D水平低于正常范圍，其中26人患有重度抑郁癥、169人患有輕度抑郁癥（其他人無抑郁癥狀）；患有抑郁癥的老年人的體內(nèi)維生素D水平比其他老年人低14%（分別為19和22 ng/ml, P＜0.001）。對其他因素包括性別、年齡、吸煙和體質(zhì)指數(shù)進(jìn)行校正后顯示，抑郁癥狀評分與25-羥基維生素D水平相關(guān)。以前研究顯示曬太陽能緩解抑郁癥狀，這也與維生素D有一定關(guān)聯(lián)，因為曬太陽是補(bǔ)充維生素D的好方法，而維生素D缺乏的老年人常伴有情緒低落和認(rèn)知差等表現(xiàn)[20]。對中國人群的調(diào)查有與上述研究結(jié)論相反的報告。例如，Pan等[21]2009年對北京和上海3 262名50～70歲中、老年人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏和抑郁癥狀間無密切關(guān)聯(lián)。Chan等[22]2011年對香港939名65歲以上的男性社區(qū)居民進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)血清25-羥基維生素D水平與抑郁癥狀之間存在著負(fù)關(guān)聯(lián)，但4年隨訪未發(fā)現(xiàn)25-羥基維生素D水平與抑郁癥狀的發(fā)生及認(rèn)知損害之間存在關(guān)聯(lián)。另外，國外一項小樣本病例對照研究未發(fā)現(xiàn)3個常見維生素D受體基因（Apa1、Bsm1和Taq1）多態(tài)性的等位基因頻率在病例對照間存在差異[23]。但以上均是對普通社區(qū)居民抑郁狀態(tài)的研究，而對中國單相抑郁或雙相障礙抑郁漢族患者的研究還未進(jìn)行。

總之，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)維生素D與抑郁癥之間有關(guān)聯(lián)，但也有一些研究沒有發(fā)現(xiàn)兩者之間有統(tǒng)計學(xué)意義上的關(guān)聯(lián)[21,24]。例如，Stewart等[24]2010年對2 070名英格蘭老年人、Zhao等[25]2010年對3 916名美國成人和Nanri等[26]對527名日本成年人進(jìn)行的大樣本研究均未發(fā)現(xiàn)25-羥基維生素D與抑郁癥相關(guān)。這些研究結(jié)論不一致的主要原因是：①研究設(shè)計及對象不同，一些研究包括青少年、另一些研究主要以老年人為對象，且研究所用的評估量表也不同；②維生素D缺乏癥的發(fā)生率很低也是一個主要原因，且不同地區(qū)維生素D缺乏癥的發(fā)生率差異也很大，老年人和孕婦的維生素D缺乏較常見；③研究發(fā)現(xiàn)血清25-羥基維生素D和抑郁癥存在關(guān)聯(lián)的人群主要是血清25-羥基維生素D水平較低者[20,27,28]，如孕婦、絕經(jīng)后婦女、老年人、阿爾茨海默病[20]或繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)患者[15]。大多數(shù)研究沒有評估季節(jié)對抑郁癥的影響[19,21]。但最近兩項研究證實，即使在陽光充足的季節(jié)，維生素D水平與抑郁癥間也存在負(fù)關(guān)聯(lián)[26,27]。一些學(xué)者還提出了這樣的疑問，即究竟是維生素D缺乏導(dǎo)致抑郁癥狀發(fā)生還是抑郁癥狀的出現(xiàn)導(dǎo)致患者飲食及活動改變、從而導(dǎo)致體內(nèi)維生素D水平降低？這需要進(jìn)行更多的研究以明確維生素D水平與情感障礙之間的確切關(guān)聯(lián)。

3 維生素D與抑郁癥相關(guān)的機(jī)制

維生素D與抑郁癥相關(guān)的確切機(jī)制目前還不清楚，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為低水平的25-羥基維生素D導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生涉及多種機(jī)制，主要包括維生素D受體及1α-羥化酶等維生素D通路相關(guān)成分在神經(jīng)分化、神經(jīng)元功能、神經(jīng)遞質(zhì)合成以及抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞膜形成中的重要作用[29,30]。在人體中，維生素D受體的分布與嚙齒動物相似，主要分布在與神經(jīng)內(nèi)分泌功能密切相關(guān)的下丘腦區(qū)域[31]，而在抑郁癥的病因機(jī)制研究中，許多學(xué)者已發(fā)現(xiàn)下丘腦在抑郁癥發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。在抑郁癥患者中，下丘腦區(qū)域神經(jīng)元分泌的神經(jīng)肽水平以及相對應(yīng)的基因表達(dá)水平均有改變，但下丘腦與抑郁癥間的關(guān)聯(lián)還需進(jìn)一步的深入研究與證實。一些研究也發(fā)現(xiàn)維生素D在腦發(fā)育中起著重要作用。Eyles等[32]發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏大鼠生下的大鼠的腦發(fā)育、細(xì)胞分化和生長因子信號通路都受到了嚴(yán)重影響，神經(jīng)生長因子表達(dá)水平也下降。研究還發(fā)現(xiàn)，維生素D水平低會影響某種激素的分泌、從而引發(fā)抑郁。動物放射自顯影和免疫組織化學(xué)研究顯示，25-羥基維生素D對應(yīng)的靶組織與內(nèi)、外分泌系統(tǒng)的分泌腺及促進(jìn)細(xì)胞生長過程相關(guān)而不僅僅只是與鈣代謝相關(guān)。另外，25-羥基維生素D的目標(biāo)神經(jīng)元分布表明，其對神經(jīng)生長因子、乙酰膽堿酯酶、色氨酸、睪丸酮、甲狀腺激素以及酪氨酸羥化酶信使RNA合成都有影響，而這些物質(zhì)均與人抑郁癥發(fā)生相關(guān)[32,33]。

4 維生素D在抑郁癥治療中的作用

從維生素D與抑郁癥的相關(guān)性研究結(jié)果看，維生素D在抑郁癥輔助治療中也可能會起到一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)，通過光照或攝入維生素D可明顯改善患者的情緒，但僅靠飲食和曬太陽不夠，需補(bǔ)充維生素D[34]，盡管對所需補(bǔ)充的維生素D劑量有分歧。維生素D補(bǔ)充劑有維生素D、阿法骨化醇和骨化三醇，其中每月經(jīng)肌肉內(nèi)注射補(bǔ)充30萬IU維生素D的臨床應(yīng)用史較長并被認(rèn)為是安全的。國外文獻(xiàn)報道，每日補(bǔ)充800 IU的維生素D不能提高心理健康評分[31]，而每周補(bǔ)充2萬～4萬IU的較大劑量維生素D 1年卻能改善抑郁癥狀。對伴有抑郁癥狀的肥胖和超重患者隨機(jī)給予維生素D（2 000 IU）一周2次或一周1次、或安慰劑治療1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用維生素D兩組的抑郁狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)。但其患者選擇較特殊，不能得到很好的推廣[33]。對維生素D缺乏的抑郁癥患者進(jìn)行大劑量、長時間的干預(yù)能否改善他們的精神狀態(tài)是目前研究較少和值得關(guān)注的，國內(nèi)對精神疾病范疇中的單相抑郁或雙相障礙抑郁發(fā)作的漢族患者給予維生素D補(bǔ)充研究還是空白。雖然維生素D和抑郁癥間有確切關(guān)聯(lián)的結(jié)論尚不成熟、需進(jìn)一步研究，但考慮到已有的研究結(jié)果及維生素D對身心健康的益處和低風(fēng)險，對抑郁癥患者進(jìn)行維生素D缺乏檢測并及時補(bǔ)充可能是一種簡便、成本-效益比好的治療方法，有助于提高患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

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