王磊 鐘靜芬 時惠麟

(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 上海 200437)

阿哌沙班（apixaban）是百時美施貴寶和輝瑞公司共同研發(fā)的抗凝血劑，直接作用于凝血因子Xa，用于治療包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）在內的靜脈血栓疾病。2011年5月，歐盟批準口服Xa因子直接抑制劑阿哌沙班（商品名Eliquis）上市，用于擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術的成年患者，以預防靜脈血栓形成(venous thrombembolic events, VTE)。本文簡要介紹該藥的研發(fā)背景、藥理作用、藥代動力學和臨床應用研究。

1 研發(fā)背景

血栓形成，即局部血液凝塊形成，是引起心肌梗死和卒中等動脈疾病以及靜脈血栓栓塞性疾病的主要原因。傳統(tǒng)的抗凝血藥物主要有華法林、肝素和低分子肝素?？诜鼓幬锶A法林可抑制轉錄后成熟的凝血因子VII、IX、X和凝血酶原，對靜脈和動脈血栓栓塞均有效，但治療指數(shù)窄且起效慢，并與許多食物和藥物存在相互作用，需要進行藥物監(jiān)測和劑量調整，限制了其應用。低分子量肝素和磺達肝癸鈉為注射給藥，存在安全性和給藥不方便等問題，因而，研發(fā)一類安全有效的口服抗凝血藥尤為必要[1,2]。

Xa因子抑制劑與凝血酶直接抑制劑(direct thrombin inhibitor，DTI)是近年來具有前景和代表性的新型抗凝血藥[3]。達比加群酯(dabigatran etexilate)是一個有效的DTI，口服后迅速轉變?yōu)榫哂锌鼓钚缘倪_比加群，對游離或與血栓結合的凝血酶都有拮抗作用。利伐沙班(rivaroxaban)是口服有效的直接Xa因子抑制劑，起效迅速，臨床試驗結果表明，其有效性和安全性與傳統(tǒng)抗凝劑相當，有望成為替代肝素和華法林的抗凝新藥[3,4]。阿哌沙班繼達比加群酯和利伐沙班之后，成為第三個上市的口服有效抗凝劑，可直接抑制Xa因子。

阿哌沙班是由百時美施貴寶公司發(fā)現(xiàn)，在雷扎沙班(razaxaban, DPC 906)的II期臨床試驗終止后作為替代產品研發(fā)[1]，即在雷扎沙班基礎上進行結構修飾獲得。Xa因子抑制劑相對于DTI更加安全，出血風險更小，這是因為選擇性Xa因子抑制劑不會影響體內現(xiàn)有凝血酶水平，對基本的凝血過程不會有較大影響[5]。

2 作用機制

人體內的凝血途徑分為內源性與外源性兩條途徑。位于這兩條途徑接合處的Xa因子與V因子通過鈣離子連接在磷脂表面，形成凝血酶原復合物，并使凝血酶原轉化為凝血酶，繼而促使血栓的形成[5]?？梢姡琗a因子是凝血級聯(lián)反應中的關鍵調節(jié)因子，位于凝血酶的上端，而凝血級聯(lián)反應是逐級放大的過程。Xa因子抑制劑發(fā)揮作用后，阻止了凝血的進一步放大效應，可獲得更好的抗凝效果[4]。

阿哌沙班對游離或與細胞結合Xa因子和凝血酶原都能發(fā)揮有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班對人Xa因子的抑制常數(shù)大約是80 pM (25℃)，比其他絲氨酸蛋白酶選擇性大30 000倍。根據(jù)X射線結構顯示，阿哌沙班與Xa因子活性位點之間以高度互補的方式結合[1]。阿哌沙班不依賴于凝血酶的存在，因而不影響凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用[6]。此外，阿哌沙班還能間接地通過誘導凝血酶來抑制血小板聚集。因而阿哌沙班是一個直接、可逆、高選擇性的Xa因子抑制劑。

3 藥動學

阿哌沙班在健康受試者體內吸收迅速，口服后3~4 h達血藥峰濃度，半衰期大約12 h。劑量達到10 mg時，絕對生物利用度約50%。食物不影響阿哌沙班的吸收，pH的改變也不會影響它的作用。阿哌沙班與人的血漿蛋白結合率約為87%。

阿哌沙班有多種消除途徑[7]：約25%的藥物被代謝，而大多數(shù)藥物以原型藥物的形式通過糞便排出。在人體中，阿哌沙班的總清除率為3.3 L/h，而腎消除約占27%。阿哌沙班大多通過CYP 3A4代謝，少數(shù)通過CYP 1A2、2C8、2C9、2C19和2J2代謝，O-去甲基阿哌沙班和羥基阿哌沙班是體內的主要代謝物。此外，阿哌沙班也是轉運蛋白、糖蛋白(P-gp)和乳癌耐性蛋白(BCRP)的底物。由于CYP 3A4是阿哌沙班代謝的主要酶，強CYP 3A4抑制劑（如唑類抗真菌藥物，大環(huán)內酯類抗菌素，蛋白酶抑制劑）能很大程度上增加阿哌沙班的血藥水平，所以不能與阿哌沙班同時服用[8]。阿哌沙班和中等強度的CYP 3A4抑制劑（如西咪替丁、地爾硫?、選擇性的5-羥色胺受體抑制劑）同時服用時需謹慎，因尚未研究其相互作用；此外，阿哌沙班是否與他汀類藥物(CYP 3A4的代謝底物)發(fā)生相互作用也是未知的[9]。其多種消除方式表明，肝臟或腎臟功能損傷的患者可以接受阿哌沙班進行治療。

4 臨床應用研究

百時美施貴寶公司已經完成阿哌沙班在預防全髖關節(jié)和全膝關節(jié)成形術后靜脈血栓栓塞的相關臨床試驗，歐盟基于ADVANCE-2和ADVANCE-3臨床試驗批準了阿哌沙班用于此適應證的上市許可。目前正在進行的阿哌沙班的III期臨床試驗研究是針對VTE的治療、預防重病住院醫(yī)療患者出現(xiàn)VTE及房顫患者出現(xiàn)中風和其他血栓栓塞事件。

4.1 用于預防全膝關節(jié)成形術后靜脈血栓栓塞

一項II期臨床試驗評價阿哌沙班用于整形外科手術患者血栓預防（APROPOS）[10,11]，隨機給予1 238名進行全膝關節(jié)置換手術（TKR）的患者口服阿哌沙班或依諾肝素/華法林，主要療效終點是所有靜脈血栓栓塞和所有引起的死亡，主要安全終點是大出血。研究結果顯示，所有的阿哌沙班劑量組比依諾肝素和華法林組都要低，阿哌沙班最低劑量2.5 mg、一日2次和5 mg、一日1次的主要療效終點事件發(fā)生率分別為9.0%和11.3%（依諾肝素組和華法林組分別為15.6%和26.6%）。阿哌沙班組沒有觀察到顯著的劑量反應，但有明顯的大出血（約3%接受20 mg/d阿哌沙班劑量的患者會出現(xiàn)大出血），而依諾肝素和華法林組出現(xiàn)幾率為0。此外，一日2次或1次給藥在療效和安全性上沒有顯著性差異，但一日2次給藥的用法會降低主要療效終點事件發(fā)生率。

III期臨床試驗ADVANCE-1是阿哌沙班用于膝關節(jié)置換手術后血栓相關預防的研究[10]。3 195名接受全膝關節(jié)置換手術的患者，隨機給予阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)或是依諾肝素(30 mg，一日2次)。阿哌沙班主要療效終點事件發(fā)生率為8.99%，而在依諾肝素組為8.85% (P=0.06)，這些數(shù)據(jù)表明，阿哌沙班沒有達到非劣性標準，即主要終點沒有達到預期目的。

與ADVANCE-1類似，III期臨床試驗ADVANCE-2[12]評估了阿哌沙班在全膝關節(jié)置換手術后預防VTE的效果。試驗納入了3 057名患者，給予阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)，并以依諾肝素40 mg，每日1次（歐洲標準）作對照。阿哌沙班主要療效終點事件發(fā)生率低于依諾肝素(15.1% vs. 24.4%, P<0.001)，臨床相關出血率也低于依諾肝素組(3.5% vs. 4.8%, P=0.09)。結果顯示，阿哌沙班比依諾肝素更加有效地預防膝關節(jié)置換手術后患者發(fā)生靜脈血栓栓塞，口服方便有利于提高患者依從性，并且不會增加出血的危險。

4.2 用于預防全髖關節(jié)成形術后靜脈血栓栓塞

ADVANCE-3是一項阿哌沙班用于全髖關節(jié)置換術后血栓相關疾病預防的調查性研究[13,14]。5 407名接受全髖關節(jié)置換的患者接受阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)或依諾肝素(40 mg，一日1次)治療。阿哌沙班治療在縫合手術切口后12~24 h開始；依諾肝素治療在手術前12 h開始預防性用藥，持續(xù)至術后35 d，隨后進行雙側靜脈造影。阿哌沙班組和依諾肝素組分別有1.4%和3.9%患者發(fā)生主要療效終點事件(P均<0.001)。在接受阿哌沙班治療的2 637名患者中，有4.8%患者發(fā)生了大出血和有臨床意義的非大出血的復合終點，而2 659名接受依諾肝素治療的患者中有5.0%發(fā)生了上述復合終點。研究結果表明，在接受髖關節(jié)置換的患者中，與伊諾肝素相比，阿哌沙班能更好地預防并降低靜脈血栓栓塞發(fā)生率，且不會增加出血風險。

4.3 用于治療急性深靜脈血栓栓塞

Botticelli DVT II期臨床研究主要評價阿哌沙班治療有癥狀的深靜脈栓塞[10]。520名急性癥狀的深靜脈栓塞患者隨機給予不同劑量的阿哌沙班或與低分子肝素/維生素K拮抗劑。主要療效終點是深靜脈血栓癥，非致命肺動脈栓塞，或靜脈血栓栓塞引起的死亡；主要安全終點是大出血。治療大約3個月，阿哌沙班組和低分子肝素/華法林組的主要療效終點事件發(fā)生率分別為4.7%和4.2%，臨床上大出血發(fā)生率分別為7.3%和7.9%。雖然阿哌沙班高劑量組有降低主要療效終點事件的趨勢，但并不具有統(tǒng)計學意義。阿哌沙班與低分子肝素和維生素K拮抗劑治療深靜脈栓塞具有相似的有效性和安全性。

AMPLIFY[14]是正在進行的III期臨床研究，比較阿哌沙班和依諾肝素序貫VKA治療急性DVT和PE。III期雙盲AMPLIFY-EXTENSION研究比較阿哌沙班和安慰劑在DVT二級預防（已經進行了6~12個月阿哌沙班或VKA治療）中的效果。

4.4 用于心房顫動患者的卒中預防

AVERROES是涉及5 600名患者的隨機雙盲III期試驗，對不適合維生素K拮抗劑治療的房顫患者給予阿哌沙班（5 mg，一日2次）或阿司匹林（81~324 mg），預計將持續(xù)36個月[8,15]。期中分析已經證實，與阿司匹林相比，阿哌沙班可降低卒中和體循環(huán)栓塞，安全性可接受，而且出血風險減少。阿哌沙班對不能服用華法林的房顫患者來說可能是很好的藥物。

此外，目前正在進行的ARISTOTLE試驗研究阿哌沙班預防房顫患者中風的療效[16,17]，將對18 000名慢性非血管性房顫患者口服阿哌沙班（5 mg，一日2次）或華法林（INR=2.0~3.0），以證明阿哌沙班對比華法林在預防中風或全身栓塞的非劣性。

4.5 用于急性冠脈綜合征

APPRAISE-1是臨床II期試驗，研究阿哌沙班對急性冠狀綜合征（ACS）患者的抗血栓作用[10,18]。1 715名近期有急性冠狀綜合征的患者，持續(xù)6個月隨機給予4種不同劑量阿哌沙班或安慰劑。主要療效終點是綜合心血管死亡、心肌梗塞、嚴重周期性缺血或中風；主要安全終點是大出血。在兩個高劑量阿哌沙班組試驗完成前，基于過量出血不良事件，數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會提出停止此項臨床研究的建議。試驗數(shù)據(jù)顯示：與空白組相比，阿哌沙班劑量依賴性地增加臨床出血時間，而阿哌沙班缺血事件的發(fā)生率較低[2.5 mg一日2次(P=0.21)，10 mg一日1次(P=0.07)]。值得注意的是，阿哌沙班在增加出血事件上更顯著，而阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療的患者發(fā)生缺血性事件更少。由于在III期試驗APPRAISE-2中發(fā)現(xiàn)本品有不可接受的出血風險，所以終止了此項試驗，不再開發(fā)其用于急性冠狀動脈綜合征。

5 結語

大量的臨床數(shù)據(jù)顯示，口服的抗凝血抑制劑將會得到廣泛的應用，從而取代傳統(tǒng)抗凝劑。阿哌沙班作為第三個批準上市的口服Xa因子直接抑制劑，用于擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者，以預防出現(xiàn)靜脈血栓形成。APPRAISE-2中發(fā)現(xiàn)本品有不可接受的出血風險，所以不再開發(fā)其用于急性冠狀動脈綜合征，但阿哌沙班其他的適應證（如房顫患者預防中風）正處于III期臨床中。目前，輝瑞和百時美施貴寶公司計劃向FDA提交上市申請，爭取將阿哌沙班用于預防中風。由于阿哌沙班藥物安全性好，藥物相互作用的可能性小及其多種消除方式，有望用于患有肝病或腎臟功能損傷的特殊人群，因而有很大的市場前景。

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