羅 洋 綜述，李 倩審校

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

高血壓是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)作為高血壓一種新的危險(xiǎn)因素成為近幾年研究熱點(diǎn)。2010年版《中國(guó)高血壓防治指南》將高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia，HHcy)即血漿 Hcy≥10 μmol/L 作為一種新的心血管危險(xiǎn)因素被納入高血壓的危險(xiǎn)分層中，而美國(guó)卒中雜志2011年發(fā)布的最新版腦卒中一級(jí)預(yù)防指南也將HHcy作為腦卒中一級(jí)預(yù)防中潛在的可以改變的危險(xiǎn)因素［1］。我國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)高血壓人群血漿Hcy平均水平為15 μmol/L。一項(xiàng)6個(gè)城市研究中心的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成年高血壓患者中伴有 HHcy者約占75%(男性91%，女性60%)［2］，H型高血壓患者數(shù)量增加較快。H型高血壓是誘發(fā)各種心腦血管疾病的元兇。Graham等［3］的大樣本流行病學(xué)研究證明，H型高血壓患者心血管事件發(fā)生率較單純存在高血壓的患者高出約5倍，較正常人高出25～30倍，還確證了H型高血壓患者的兩種危險(xiǎn)因素高血壓和高同型半胱氨酸血癥在導(dǎo)致心腦血管事件上存在明顯的協(xié)同作用。因此H型高血壓與心腦血管疾病關(guān)系是必須面對(duì)的研究課題。

1 H型高血壓的發(fā)病機(jī)制

當(dāng)前醫(yī)學(xué)界將伴有 HHcy即血漿 Hcy≥10 μmol/L的原發(fā)性高血壓定義為“H型”高血壓［4］。

引起Hcy升高的原因主要有:①Hcy是蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，過多攝入含蛋氨酸的食物可能導(dǎo)致血漿Hcy濃度增高。國(guó)內(nèi)有研究將Wistar大鼠隨機(jī)分為正常飲食組(對(duì)照組)和高蛋氨酸飲食組(高蛋氨酸組)，對(duì)照組大鼠喂飼普通飼料，高蛋氨酸組大鼠喂飼含3%蛋氨酸的高蛋氨酸飼料，共8周，采用高效液相色譜法測(cè)定大鼠血漿Hcy含量，并用放射免疫非平衡法測(cè)定6-酮-前列腺素Flα(6-Keto-PGF1α)和血栓素 B2(TXB2)含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，高蛋氨酸組血漿Hcy含量顯著高于對(duì)照組(P＜0.01)，是對(duì)照組的2倍以上，6-Keto-PGF1α含量顯著降低，TXB2含量顯著升高(P＜0.01)，且PGI2/TXA2比值均顯著降低(P＜0.05)，通過該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高蛋氨酸飲食可誘發(fā)雄性大鼠高同型半胱氨酸血癥，并導(dǎo)致 PGI2/TXA2失衡［5］;②Hcy代謝所需要的一些底物的缺失及酶的異常，如維生素B6、維生素B12與葉酸攝入不足，尤以葉酸攝入不足密切相關(guān);③某些疾病狀態(tài)、腎功能不全、藥物因素等均可影響Hcy的排泄，如腎功能不全致含硫氨基酸排泄障礙;④甲狀腺功能減退;⑤與遺傳代謝有關(guān)。

目前研究［6］表明，Hcy通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞引起一氧化氮(NO)代謝障礙，氧化應(yīng)激，刺激平滑肌增生，改變管壁彈性蛋白等，導(dǎo)致血管壁重構(gòu)，收縮舒張功能異常，大動(dòng)脈的僵硬度增加，高血壓形成，腦梗死發(fā)生。HHcy引發(fā)高血壓的機(jī)制可能為:①HHcy通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化氫、羥自由基等自由基刺激血管壁，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)皮源性NO、內(nèi)皮素(ET)等舒張血管的物質(zhì)生成減少，削弱其舒張血管的功能［7］，血管擴(kuò)張性降低，引起血壓增高;②HHcy通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成［8］，促進(jìn)脂質(zhì)沉積于管壁，脂質(zhì)攝取增加，泡沫細(xì)胞形成增多，此外，產(chǎn)生的炎性介質(zhì)、生長(zhǎng)因子、趨化因子等加速細(xì)胞與組織的損傷;③HHcy可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖和分化，使血管內(nèi)膜中層增厚，血管舒張功能下降［9］;④HHcy能破壞正常的凝血機(jī)制，抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，抗凝血酶活性受到抑制。

2 H型高血壓與腦卒中

我國(guó)H型高血壓患者數(shù)量增加較快，H型高血壓是誘發(fā)各種心腦血管疾病，尤其是腦卒中疾病的元兇。研究表明［10］，血漿Hcy水平在腦卒中患者中明顯升高。根據(jù)中國(guó)心血管病人群監(jiān)測(cè)(WHO MONICA方案)最新發(fā)表數(shù)據(jù)，我國(guó)腦卒中仍以每年8.7%的速率增長(zhǎng)［11］，腦卒中發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他國(guó)家，居亞太地區(qū)第一名，較美國(guó)高出1倍，男女性腦卒中發(fā)病率均高達(dá)27%，在腦卒中的多種可控因素中，高血壓和HHcy排在前兩位，二者具有顯著協(xié)同作用。研究表明，單獨(dú)存在高血壓或高同型半胱氨酸血癥的患者，腦卒中死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別為正常人群的3倍和4倍，當(dāng)高血壓同時(shí)合并Hcy升高時(shí)，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加明顯，在中國(guó)人群中，Hcy每升高5 μmol/L，卒中風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加59%。國(guó)內(nèi)研究還發(fā)現(xiàn)，Hcy升高也使中風(fēng)的危險(xiǎn)性增加了87%;Hcy升高也能縮短血小板的存活期，提高其黏附性與聚集性，能夠引發(fā)腦血栓。Faraci等發(fā)現(xiàn)，Hcy水平升高，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞中二甲基精氨酸二甲基氨基mRNA的表達(dá)，間接抑制NO的舒張血管活性，并影響血小板膜抗體GPIIb/IIIa及蛋白C活性和減少內(nèi)皮細(xì)胞組織型纖溶酶原激活物的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)目，促進(jìn)血液的凝集［12～15］。另外，Hcy還有神經(jīng)毒性作用，Hcy通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，興奮谷氨酸受體，參與氧化應(yīng)激，影響甲基化，抑制酶活性等途徑對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用［16］。提示Hcy可能通過上述機(jī)制引起卒中進(jìn)展。當(dāng)前，我國(guó)高血壓人群伴Hcy的比率上升很快，由此引發(fā)的腦卒中發(fā)生率逐年增高。據(jù)專家估計(jì)，到2020年，我國(guó)每年新發(fā)現(xiàn)腦卒中的患者將由目前的230萬人增加到400萬人以上，由此，強(qiáng)化H型高血壓的認(rèn)識(shí)，并采取積極的防治措施，是預(yù)防腦卒中的關(guān)鍵。

3 H型高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病

國(guó)外Graham等的大樣本流行病學(xué)研究證明，H型高血壓患者心血管事件發(fā)生率較單純存在高血壓的患者高出約5倍，較正常人高出25～30倍，還確證了高血壓和高Hcy導(dǎo)致心血管事件存在明顯的協(xié)同作用。趙慶霞等［17］研究結(jié)果顯示，H型高血壓組患者發(fā)生急性心肌梗死(AMI)的病例數(shù)明顯多于單純高血壓組，H型高血壓是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相對(duì)單純高血壓患者AMI患病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這與Graham的研究結(jié)果一致。

近年來，HHcy與動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成性疾病之間的相互關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)［18］，高Hcy血癥發(fā)生冠心病的概率是無高Hcy血癥的2.48倍，高Hcy血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制:①Hcy可以對(duì)低密度脂蛋白(LDL)進(jìn)行氧化修飾，LDL經(jīng)過氧化修飾后促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化［19］，或通過降低P21蛋白活性來抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)引起血管內(nèi)皮損傷。②激活血小板的粘附與聚集，高Hcy血癥可導(dǎo)致人體血小板活的改變［20］。③促進(jìn)氧自由基形成，抑制NO釋放，Hcy可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的產(chǎn)生，并抑制NO的形成［21］。1969年Mc Cully首次明確提出Hcy為強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的重要潛在致病因子。Hcy與高密度脂蛋白(HDL)、載脂蛋白A-I(ApoA-I)呈負(fù)相關(guān)，此結(jié)論與Mikael等［22］研究結(jié)論一致。Mikael等認(rèn)為高 Hcy血癥可能通過減少ApoA-I的表達(dá)，增加患動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性。另一研究發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥可通過抑制ApoA-I蛋白合成以及增加HDL-C的清除率從而減少循環(huán)HDL，抑制膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)［23］。

4 H型高血壓的防治

結(jié)合Hcy的代謝途徑，H型高血壓的防治可以從抑制Hcy的生成，促進(jìn)Hcy代謝及對(duì)抗Hcy作用三方面來進(jìn)行。其中增補(bǔ)葉酸、維生素B6、維生素B12是最常見的、最經(jīng)濟(jì)和最有效的方法。臨床研究證明，葉酸能很好地降低血漿Hcy水平，從而顯著降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Wang等研究表明，葉酸降低我國(guó)腦卒中死亡率37%［24］。2007年6月中美科學(xué)家在著名的醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上聯(lián)合發(fā)表論文《補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中療效的薈萃分析》指出:補(bǔ)充葉酸能夠使Hcy下降超過20%，進(jìn)而使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著下降25%。Wald等［25］的研究表明給予葉酸治療后使血漿Hcy水平下降3 mol/L，同時(shí)使缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)下降16%、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降24%。Lonn等的研究中［26］，5522例有心血管疾病史或糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等危險(xiǎn)因素的患者，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，隨訪5年，治療組給予2.5 mg葉酸、50 mg維生素B6和1 mg維生素B12，結(jié)果治療組卒中發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低25%。

對(duì)于伴有Hcy升高的高血壓患者，需同時(shí)考慮控制血壓和Hcy水平，單獨(dú)降壓對(duì)于患者所帶來的獲益是不充分的。王擁軍等［27］認(rèn)為采用降壓藥和葉酸的聯(lián)合治療既可以降低血壓又能控制高 Hcy水平，將是控制我國(guó)腦卒中高發(fā)的重要措施。研究表明，葉酸與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物在降低心腦血管事件上具有顯著協(xié)同作用。固定復(fù)方制劑依那普利葉酸片是最佳同時(shí)降壓降Hcy水平的上市藥物，目前，胡大一等在全國(guó)300家三甲醫(yī)院開展依那普利葉酸片的多中心IV期臨床研究將為中國(guó)人群使用ACEI/葉酸復(fù)方制劑提供臨床試驗(yàn)證據(jù)，有望更加有效控制腦卒中高發(fā)國(guó)情。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，H型高血壓與心腦血管疾病關(guān)系十分密切，兩者之間的關(guān)系還需要大量前瞻性研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以證實(shí)。中國(guó)人群心腦血管疾病防治的重點(diǎn)是預(yù)防腦卒中，H型高血壓是我國(guó)腦卒中高發(fā)的重要原因，因此防治H型高血壓是預(yù)防心腦血管疾病的關(guān)鍵?？赏ㄟ^降低Hcy水平和降壓雙管齊下的方法治療H型高血壓，進(jìn)而降低心腦血管疾病的發(fā)生率。H型高血壓致心腦血管疾病的發(fā)生機(jī)制，其有效的防治，以及它在心腦血管疾病中的作用還需進(jìn)一步被認(rèn)識(shí)。若能夠清晰科學(xué)地解釋H型高血壓與心腦血管疾病之間的關(guān)系，那么對(duì)我國(guó)心腦血管疾病的控制將會(huì)取得突破性的進(jìn)展。

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