戴若蓮，糜建華，華駕略，董 荃，蘇愛(ài)萍，李焰生 摘譯

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127)

成年房顫患者的卒中發(fā)生率，依據(jù)合并癥和既往腦血管事件史，為每年1%～20%不等(平均每年為4.5%)。對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)的分層非常重要，因?yàn)橛每顾ㄋ幗档头款潓?dǎo)致卒中的主要風(fēng)險(xiǎn)是出血。如華法令在減少缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，每年有1%～12%的出血風(fēng)險(xiǎn)，故常用于有高的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者。一些新型抗栓藥物可替代華法令，降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

在此對(duì)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)的卒中一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防指南更新中，我們?cè)u(píng)估了1種凝血酶抑制劑(達(dá)比加群)和2種Xa因子抑制劑(利伐沙班和阿哌沙班)預(yù)防房顫患者卒中的有效性和安全性，修訂了推薦。建議仍然遵循AHA原有的證據(jù)強(qiáng)度和推薦等級(jí)。

1 當(dāng)前AHA/ASA對(duì)房顫患者使用維生素K拮抗劑和抗栓藥的指南摘要

1.1 危險(xiǎn)分層

依據(jù)年齡和血管并發(fā)癥的不同，房顫患者的絕對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)可以相差20倍。已經(jīng)開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證了一些卒中危險(xiǎn)分層方法，但所得出的結(jié)果卻大相徑庭。目前，AHA指南使用CHADS2(CHADS2是充血性心臟衰竭，高血壓，年齡≥75歲，糖尿病及既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的首字母的縮寫(xiě))分層方法，評(píng)分被大型隊(duì)列研究及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。如在1項(xiàng)隊(duì)列研究中，CHADS2評(píng)分為0分者的每100例年均血栓性事件發(fā)生率為0.49［95%可信區(qū)間(CI)為0.3～0.78］，相應(yīng)的，評(píng)分為1 分、2 分、3 分、4 分、5 分和6分者的每100例年均血栓性事件發(fā)生率分別為1.52(95%CI為 1.19～10.94)、2.5(95%CI為 1.98～3.15)、5.27(95%CI為 4.15 ～6.70)、6.02(95%CI為3.9～9.29)和6.88(95%CI為 3.42～13.84)。CHADS2評(píng)分方法對(duì)僅有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)史而無(wú)其他危險(xiǎn)因素者的應(yīng)用有局限性。該類(lèi)患者的評(píng)分為2分，預(yù)計(jì)每100例年均血栓性事件發(fā)生率為2.5，而在驗(yàn)證研究中，該類(lèi)患者的每100例年均卒中發(fā)生率為7.4～10.8。CHA2DS2VASc指數(shù)通過(guò)引入其他變量而完善了CHADS2評(píng)分。不同個(gè)體的出血風(fēng)險(xiǎn)亦有巨大差異。已經(jīng)建立了HASBLED，RIETE，ATRIA等工具來(lái)預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)，但預(yù)測(cè)效能較低。

1.2 治療推薦

多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)顯示，維生素K拮抗劑預(yù)防房顫患者的卒中較抗血小板藥物優(yōu)越。對(duì)5項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究的集合分析，顯示了華法令的一致性獲益［總體相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)下降68%］，表現(xiàn)為卒中年發(fā)生率從對(duì)照組的4.5%下降至華法令組的1.4%。這一絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的下降相當(dāng)于每治療1 000例患者可每年預(yù)防31例缺血性卒中。

對(duì)CHADS2≥2分者推薦使用抗凝治療，但對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者(CHADS2=1分)抗栓藥選擇有較多的變化。對(duì)風(fēng)險(xiǎn)很低者(CHADS2=0分)推薦使用阿司匹林或不治療。

總體而言，華法令是相對(duì)安全的(每年的嚴(yán)重出血率為1.3%，用安慰劑或阿司匹林者為1%)。1項(xiàng)大型的病例對(duì)照研究和2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)＜2.0時(shí)，口服抗凝藥物的效果下降。房顫患者為預(yù)防卒中而口服抗凝藥物的最佳強(qiáng)度似乎是INR為2.0～3.0。更高的INR將伴隨高的出血風(fēng)險(xiǎn)，抗凝藥物與抗血小板藥物聯(lián)用時(shí)亦如此。同樣地，處于治療范圍時(shí)間(TTR)的減少也會(huì)降低華法令的安全性和有效性。沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示對(duì)于接受抗凝治療的有缺血性卒中或TIA的房顫患者，增加抗凝強(qiáng)度或添加抗血小板藥物可以額外獲益。

證據(jù)支持阿司匹林的效果大幅低于華法令。對(duì)3項(xiàng)研究的集合分析顯示與安慰劑相比的相對(duì)危險(xiǎn)度下降(RRR)21%(95%CI為0%～38%)。1項(xiàng)全國(guó)范圍的有效性研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林無(wú)效而華法令能降低總的風(fēng)險(xiǎn)。目前還缺乏替代阿司匹林的抗血小板藥物或聯(lián)用對(duì)有阿司匹林過(guò)敏的房顫者的療效的證據(jù)。

房顫氯吡格雷加厄貝沙坦預(yù)防血管性事件試驗(yàn)(ACTIVEW)發(fā)現(xiàn)在具有至少1項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的患者中，維生素K拮抗劑優(yōu)于氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用;但若TTR＜58%，則維生素K拮抗劑并不比聯(lián)合抗血小板藥治療更有益處。該研究的另一項(xiàng)(ACTIVE A)比較了阿司匹林單用及氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)“不適合維生素K拮抗劑治療”的患者的療效，雖然聯(lián)合治療較單用阿司匹林能小幅下降卒中發(fā)生，但嚴(yán)重出血的比例高，沒(méi)有凈獲益。

1.3 目前AHA/ASA對(duì)維生素K拮抗劑/抗栓治療預(yù)防首發(fā)卒中的推薦

推薦調(diào)整劑量的華法令(目標(biāo)INR為2.0～3.0)用于所有高危和許多中危的非瓣膜性房顫患者，患者能夠安全地使用華法令(Ⅰ類(lèi)推薦;A級(jí)證據(jù))。

基于患者偏愛(ài)、抗凝后出血風(fēng)險(xiǎn)的衡量以及是否有高質(zhì)量的抗凝監(jiān)測(cè)，對(duì)低危和一些中危的患者推薦服用阿司匹林(Ⅰ類(lèi)推薦;A級(jí)證據(jù))。

對(duì)于不適合抗凝治療的高危患者，聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林較單用阿司匹林能更有效預(yù)防卒中，但重要出血的風(fēng)險(xiǎn)亦增加，故可能是合適的(Ⅱb類(lèi)推薦;B級(jí)證據(jù))。

1.4 目前AHA/ASA對(duì)維生素K拮抗劑/抗栓治療對(duì)有卒中或TIA史患者的卒中預(yù)防的推薦

對(duì)于患有陣發(fā)性或永久性房顫的缺血性卒中或TIA患者，推薦使用維生素K拮抗劑進(jìn)行抗凝治療(目標(biāo)INR為2.5，范圍為2.0～3.0)(Ⅰ類(lèi)推薦;A級(jí)證據(jù))。

對(duì)不能口服抗凝藥者，推薦單用阿司匹林(Ⅰ類(lèi)推薦;A級(jí)證據(jù))。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的出血風(fēng)險(xiǎn)與華法令相似，故不推薦用于有華法令出血禁忌證的患者(Ⅲ類(lèi)推薦;B級(jí)證據(jù))。

2 房顫患者卒中預(yù)防的新型抗栓藥選擇

2.1 達(dá)比加群

藥理學(xué) 達(dá)比加群是種口服的前體藥物，可被血清中的酯酶快速轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是Ⅱa因子(凝血酶)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。其絕對(duì)生物利用度是6.5%，血漿半衰期是12～17 h。因其可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)，達(dá)比加群可以服用固定劑量而無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能。達(dá)比加群的藥代動(dòng)力學(xué)受腎功能影響，80%經(jīng)腎臟排泄。達(dá)比加群不被細(xì)胞色素P450(CYP3A4)系統(tǒng)代謝，但決奈達(dá)隆、酮康唑、胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁等p－糖蛋白抑制劑可提高達(dá)比加群的濃度，而利福平則降低其效果。

臨床試驗(yàn)總結(jié) 隨機(jī)評(píng)估長(zhǎng)期抗凝試驗(yàn)(RELY)研究在具有1項(xiàng)額外的卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者中，開(kāi)放性比較華法令與2種固定劑量達(dá)比加群(110 mg或150 mg，2次/d)的療效和安全性。排除了14 d內(nèi)有卒中、6個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重卒中、出血風(fēng)險(xiǎn)高、肌酐清除率(CrCl)＜30 mL/min及有活動(dòng)性肝病的患者。華法令的目標(biāo)INR為2.0～3.0。主要結(jié)局是卒中和系統(tǒng)性栓塞，次要結(jié)局包括卒中、系統(tǒng)性栓塞和死亡。主要安全結(jié)局是重要出血。研究證實(shí)對(duì)于主要結(jié)局，達(dá)比加群不劣于華法令。臨床凈獲益是卒中、系統(tǒng)性栓塞、肺栓塞、心肌梗死、死亡或嚴(yán)重出血的未加權(quán)的綜合。共44個(gè)國(guó)家的18 113例患者納入;中位隨訪(fǎng)時(shí)間為2年，僅20例失訪(fǎng)?；颊叨酁槔夏辏勰挲g為(71.6±8.7)歲，36%為女性］，有中至高危風(fēng)險(xiǎn)［CHADS2評(píng)分為(2.1±1.1)分］。在隨機(jī)治療之前，半數(shù)患者接受過(guò)華法令治療。

就主要結(jié)局而言，達(dá)比加群110 mg，2次/d(年發(fā)生率為1.53%)和達(dá)比加群150 mg，2次/d(年發(fā)生率為1.11%)不劣于華法令(年發(fā)生率為1.69%)。達(dá)比加群150mg，2次/d還優(yōu)于華法令(RR為0.66，95%CI為0.53～0.82)。相比華法令，2個(gè)劑量的達(dá)比加群(分別RR為0.31，95%CI為0.17～0.56;RR為0.26，95%CI為0.14～0.49)組的出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)更低。

就臨床凈獲益而言，達(dá)比加群150 mg(而非110 mg)，2次/d(年發(fā)生率為6.91%)略?xún)?yōu)于華法令(年發(fā)生率為7.09%;RR為0.91)。達(dá)比加群150 mg，2次/d組的全因死亡率(每年為3.64%)較華法令(年發(fā)生率為4.13%;RR為0.88)有更低的趨勢(shì)，而達(dá)比加群110 mg，2次/d組(年發(fā)生率為3.75%)則無(wú)。RE-LY研究中，達(dá)比加群110 mg，2次/d(年發(fā)生率為2.71%)的重要出血率較華法令(年發(fā)生率為3.36%)組低。在致死性出血及顱內(nèi)出血的發(fā)生率上，華法令組(1.22%和0.23%)均高于2個(gè)劑量的達(dá)比加群組。達(dá)比加群150 mg，2次/d組(年發(fā)生率為0.74%)的心肌梗死發(fā)生率較華法令組(年發(fā)生率為0.53%;RR為 1.38，95%CI為1.00～1.91)高。在對(duì)靜止性心肌梗死重新裁定后鑒定出28個(gè)額外事件，再比較，未見(jiàn)不同治療組間的差異有顯著性。事后分析發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群110 mg，2次/d組的心梗的年發(fā)生率為0.82%;達(dá)比加群150 mg，2次/d組為0.81%;華法令組為0.64%［風(fēng)險(xiǎn)比(HR)分別為1.29和1.27，P 均 ＞0.05］。

一個(gè)對(duì)非劣效檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)的meta分析，納入30 514例患者，發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群與心?；蚣毙怨诿}綜合征風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)［優(yōu)勢(shì)比(OR)為1.33，95%CI為1.03～1.71，P=0.01］。在RE-LY研究中，達(dá)比加群組的脫落率比華法令高，與消化不良的發(fā)生率一致。

在所有試驗(yàn)的3個(gè)亞組，高的基線(xiàn)CHADS2評(píng)分與卒中及系統(tǒng)性栓塞的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。相似的，出血風(fēng)險(xiǎn)增加也與CHADS2分類(lèi)一致。對(duì)3 623例有卒中或TIA史者的亞組分析，顯示他們較無(wú)卒中或TIA者的事件發(fā)生率高(年發(fā)生率為2.38% 對(duì)1.22%)，但華法令組和2個(gè)劑量達(dá)比加群組患者的卒中或系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率相似(年發(fā)生率分別為2.78%、2.07%和2.32%)。在主要結(jié)局上，2個(gè)劑量的達(dá)比加群組均優(yōu)于華法令組。與華法令比較，達(dá)比加群110 mg，2次/d組的重要出血發(fā)生率更低，達(dá)比加群150 mg，2次/d組則與之相似。有卒中或TIA史者的結(jié)果與整體人群的結(jié)果一致。

TTR可能預(yù)測(cè)華法令的療效和安全性。在該試驗(yàn)的華法令組，TTR中位數(shù)為64%，存在顯著的患者和中心的差異(44%～77%)，TTR越高，卒中和系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率越低。與不同TTR四分位數(shù)的華法令治療者相比，達(dá)比加群150 mg，2次/d者的卒中風(fēng)險(xiǎn)更低，而達(dá)比加群110 mg，2次/d者的出血風(fēng)險(xiǎn)更低。8 989例受試者在隨機(jī)前已經(jīng)長(zhǎng)期使用維生素K拮抗劑，其主要結(jié)局與不同劑量的達(dá)比加群治療者相似。

RE-LY研究的一個(gè)主要局限是隨訪(fǎng)時(shí)間短(2年)。測(cè)定藥物的抗凝效果也是個(gè)問(wèn)題。達(dá)比加群的效果可經(jīng)活化部分凝血酶時(shí)間、內(nèi)源性凝血酶延遲時(shí)間、凝血酶時(shí)間來(lái)檢測(cè)。影響藥物清除和血漿濃度的因素(腎功能、體重指數(shù)及容量分布)可能導(dǎo)致抗凝結(jié)果、安全性和有效性的變異。使用重組活化因子VIIa或純化因子替代產(chǎn)品可逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的作用。

上市后監(jiān)督

美國(guó)食品和藥物管理局只批準(zhǔn)達(dá)比加群150 mg，2次/d，理由是高劑量者的卒中預(yù)防獲益比低劑量者的減少出血風(fēng)險(xiǎn)更有意義。對(duì)CrCl低(15～30 mL/min)者，可能75 mg，2次/d合適。截止2011年11月，在歐洲已有256例達(dá)比加群致死性出血事件的報(bào)道。澳大利亞也報(bào)道了209例服用達(dá)比加群的出血事件，其中絕大多數(shù)是胃腸道原因。因此，澳大利亞、歐洲和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)均已發(fā)出警告或修訂說(shuō)明，建議醫(yī)師開(kāi)處方前需評(píng)估腎功能。FDA建議對(duì)中等度腎功能損害(CrCl為30～50 mL/min)者，當(dāng)合用決奈達(dá)隆或全身用酮康唑時(shí)，將達(dá)比加群的服用劑量減少到75 mg，2次/d。

已有的AHA推薦

對(duì)無(wú)人工心臟瓣膜或有血流動(dòng)力學(xué)顯著影響的心臟瓣膜病、嚴(yán)重腎衰竭(CrCl＜15 mL/min)及晚期肝病(凝血功能基線(xiàn)受損)的有卒中和系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的陣發(fā)性或持久的房顫患者，達(dá)比加群可作為華法令的替代用以預(yù)防卒中和系統(tǒng)性栓塞(Ⅰ類(lèi)推薦;B級(jí)證據(jù))。

2.2 利伐沙班

藥理學(xué) 利伐沙班是直接X(jué)a因子抑制劑，生物利用度為70%，其血清半壽期5～9 h。因其具有可預(yù)見(jiàn)的藥動(dòng)學(xué)，故固定劑量使用時(shí)無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)。利伐沙班經(jīng)CYP3A4系統(tǒng)代謝，可能與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑有相互作用。清除經(jīng)過(guò)腎(≈36%不變)和糞便(≈7%不變)。

臨床試驗(yàn)總結(jié) 利伐沙班與華法令用于非瓣膜性房顫試驗(yàn)(ROCKET-AF)是個(gè)雙盲非劣效試驗(yàn)，將14 264例患者隨機(jī)分為利伐沙班組(20 mg/d)和劑量調(diào)整的華法令組(目標(biāo)INR為2.0～3.0)。這些患者有中至重度的卒中風(fēng)險(xiǎn)，平均CHADS2分為3.5分。入組前有55%的受試者發(fā)生過(guò)卒中、TIA或系統(tǒng)性栓塞。中位隨訪(fǎng)時(shí)間是707 d。

主要聯(lián)合終點(diǎn)是出血性和缺血性卒中及系統(tǒng)性栓塞，利伐沙班組為每年1.7%、華法令組為每年2.2%(HR 為0.79，95%CI為0.66～0.96，非劣效檢驗(yàn)P=0.001)。在意欲治療人群(ITT)，主要終點(diǎn)在利伐沙班組為每年2.1%，在華法令組為2.4%(HR為0.88，95%CI為 0.74～1.03，非劣效檢驗(yàn) P=0.001，優(yōu)效檢驗(yàn)P=0.12)。主要安全終點(diǎn)是聯(lián)合重要和非重要的臨床相關(guān)的出血，利伐沙班組為每年14.9%，華法令組為14.5%(HR為1.03，P=0.44)。利伐沙班組較華法令組的顱內(nèi)出血率低(0.5%對(duì)0.7%，P=0.02)，尤其是致死性出血(0.2%對(duì)0.5%，P=0.003)。

ITT樣本分析顯示既往卒中、TIA或系統(tǒng)性栓塞有影響主要終點(diǎn)事件的趨勢(shì)(P=0.072)，對(duì)安全性有顯著影響(P=0.039)。在無(wú)卒中、TIA或系統(tǒng)性栓塞者中，利伐沙班組中的主要終點(diǎn)事件(療效)的發(fā)生率為2.57%，華法令組為3.61%(HR為0.71，95%CI為0.54～0.94)，顯示在預(yù)防卒中方面利伐沙班優(yōu)于華法令。在有卒中、TIA或系統(tǒng)性栓塞者中，利伐沙班組的主要安全終點(diǎn)事件為1.67%，華法令組為2.86%(HR為0.59，95%CI為0.43～0.83)。在有卒中、TIA或系統(tǒng)性栓塞者中，利伐沙班組的主要終點(diǎn)事件為4.8%，華法令組為4.9%(HR為0.98)，故兩者的二級(jí)預(yù)防無(wú)差異。但在主要安全終點(diǎn)事件方面，利伐沙班組為3.5%，華法令組為3.9%(HR 為0.91，95%CI為0.72～1.14)。

盡管對(duì)“未用過(guò)華法令”沒(méi)有統(tǒng)一的定義，在ROCKET-AF中，38%的受試者未接觸過(guò)維生素K拮抗劑。試驗(yàn)未見(jiàn)是否接觸過(guò)華法令對(duì)療效或安全性有影響。ITT分析顯示，未服用過(guò)維生素K拮抗劑的受試者服用利伐沙班(3.39%)較用華法令者(4.94%)有更低的主要終點(diǎn)事件率(HR為0.76，95%CI為0.59～0.98)。

J-ROCKET-AF是在日本開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲3期試驗(yàn)，入選1 280例房顫患者。主要目的是比較利伐沙班15 mg/d(有中度腎功能損害者為10 mg/d)與劑量調(diào)整的華法令(年齡＜70歲者，目標(biāo)INR為2.0～3.0;年齡≥70歲者，INR為1.6～2.6)的安全性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)用于檢驗(yàn)利伐沙班對(duì)出血的影響不劣于華法令。試驗(yàn)的主要安全性終點(diǎn)是發(fā)生首次重要的或不重要的臨床相關(guān)的出血性事件的時(shí)間。利伐沙班組與華法令組分別有11個(gè)和22個(gè)出血性事件(分別為每100例患者每年為1.26個(gè)和2.61個(gè)事件，HR 為0.48，95%CI為0.23～1.00)。在主要療效方面，利伐沙班不劣于華法令。但該試驗(yàn)中華法令抗凝的質(zhì)量是個(gè)問(wèn)題，因?yàn)槠銽TR遠(yuǎn)比其他試驗(yàn)要低。

FDA在評(píng)審ROCKET-AF試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，提出了幾個(gè)問(wèn)題:恒定性設(shè)想的不確定性;華法令組受試者的平均TTR僅為55%(近期的其他試驗(yàn)為62%～73%);接受治療分析(on treatment analysis)時(shí)，少了中止給藥后的2 d，而利伐沙班停用后2～7 d內(nèi)，有高的卒中或系統(tǒng)性栓塞發(fā)生，這凸顯了在臨時(shí)或長(zhǎng)期停用利伐沙班后保證足量的抗凝的重要性，它比出血更重要;最后，1次/d給予未得到藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)的支持。盡管如此，利伐沙班通過(guò)了FDA審批。

利伐沙班的作用可反映在凝血酶原時(shí)間和內(nèi)源性凝血酶潛力。報(bào)道濃縮凝血酶原復(fù)合物能逆轉(zhuǎn)利伐沙班的作用。

2.3 阿哌沙班

藥理學(xué) 阿哌沙班是直接的和競(jìng)爭(zhēng)性Xa抑制劑，生物利用度約為50%，半衰期為8～15 h。它有可預(yù)見(jiàn)的藥代動(dòng)力學(xué)，故固定劑量給藥者無(wú)需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)。阿哌沙班經(jīng) CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑有相互作用。清除經(jīng)腎(約25%原型)和糞便(約50%原型)。

臨床試驗(yàn)總結(jié) 阿哌沙班對(duì)比乙酰水楊酸用于維生素K抑制劑無(wú)效或不適合的房顫患者的卒中預(yù)防(AVERROES)試驗(yàn)是隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，比較阿哌沙班和阿司匹林對(duì)5 599例患者的療效和安全性，這些患者為有≥1項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫患者，且經(jīng)醫(yī)師判斷或患者傾向不適合維生素K拮抗劑治療。阿哌沙班劑量為5 mg，2次/d(94%)或2.5 mg，2次/d(6%)。阿司匹林劑量為81 mg(64%)、162 mg(27%)、243 mg(2%)或324 mg(7%)。受試者平均年齡為70歲，平均CHADS2評(píng)分為2分。該研究于中期分析后被提前中止，因發(fā)現(xiàn)阿哌沙班在預(yù)防卒中或系統(tǒng)性栓塞方面優(yōu)于阿司匹林［分別為1.6%/年和3.7%/年，HR 為 0.45，95%CI為 0.32～0.62，需要治療人數(shù)(NNT)=45，RRR=57%))，兩者有類(lèi)似的重要出血發(fā)生率(1.4%/年和1.2%/年，HR為1.13)。阿哌沙班在預(yù)防致殘性或致死性卒中方面優(yōu)于阿司匹林(1%/年和 2.3%/年，HR為 0.43，95%CI為0.28 ～0.65，NNT=67，RRR=57%)。按阿司匹林劑量分組(＜162 mg或≥162 mg)后，阿哌沙班的優(yōu)勢(shì)仍保留。臨床凈效益方面，即卒中、系統(tǒng)性栓塞、心肌梗死、血管性死亡及重要出血的聯(lián)合，阿哌沙班優(yōu)于阿司匹林(5.3%/年和7.2%/年，HR為0.74，95%CI為0.6 ～0.9，NNT=48，RRR=26%)。

AVERROES(阿哌沙班對(duì)戰(zhàn)乙酰水楊酸，以預(yù)防維生素K拮抗劑治療失敗或不適合維生素K拮抗劑治療的房顫卒中患者)重要入選的是既往無(wú)卒中或TIA史者(86%)。阿哌沙班對(duì)卒中和系統(tǒng)性栓塞的一級(jí)預(yù)防優(yōu)于阿司匹林(1.5%/年和3%/年，NNT=62，RRR=50%)，而重要出血率相似(1.1%/年和1%/年)。按CHADS2評(píng)分分組分析，不管是評(píng)分為2分或≥3分的患者中，阿哌沙班均優(yōu)于阿司匹林。對(duì)無(wú)卒中或TIA病史的CHADS2評(píng)分為0分或1分的患者，阿哌沙班與阿司匹林在預(yù)防卒中和系統(tǒng)性栓塞上有同等的安全性和有效性(0.9%/年和1.6%/年，NNT=143，RRR=44%)。對(duì)其中部分入選之前用過(guò)維生素K拮抗劑的患者，阿哌沙班也能減少卒中和系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率(1.4%/年和4.2%/年，NNT=36，RRR=67%)。

ARISTOTLE(阿哌沙班減少中風(fēng)和其他房顫血栓栓塞事件)試驗(yàn)為3期隨機(jī)試驗(yàn)，比較阿哌沙班與華法令在有房顫或房撲且至少有1項(xiàng)額外卒中危險(xiǎn)因素的患者中預(yù)防卒中(缺血性或出血性)和系統(tǒng)性栓塞的作用。阿哌沙班組受試者接受阿哌沙班5 mg，2次/d。華法令組受試者首劑接受2 mg，并調(diào)整劑量使INR為2.0～3.0，TTR達(dá)到62%。18 201例患者平均隨訪(fǎng)1.8年。1.27%的阿哌沙班組患者和1.60%的華法令組患者發(fā)生主要結(jié)局事件(卒中或系統(tǒng)性栓塞)(HR為 0.79，95%CI為 0.66～0.95)。經(jīng)預(yù)設(shè)的分層分析，阿哌沙班達(dá)到非劣效(P＜0.001)和優(yōu)效(P=0.01)。相對(duì)于缺血性或不確定類(lèi)型的卒中(減少8%)，更大的獲益主要來(lái)自出血性卒中減少(減少49%)。次要終點(diǎn)中的死亡(3.52%對(duì) 3.94%，HR為 0.89，95%CI為 0.80～0.99，P=0.047)和重要出血(2.13%對(duì)3.09%，HR為0.69，95%CI為0.60 ～0.80，P=0.001)也傾向于阿哌沙班。

預(yù)設(shè)的亞組分析顯示治療效果的一致性，包括那些隨機(jī)合并使用阿司匹林、入組前使用華法令、房顫類(lèi)型(陣發(fā)性和永久性)及既往有卒中或TIA史。亞組分析顯示阿哌沙班可明顯減少無(wú)糖尿病或中重度腎損害患者的出血。

3 新推薦

很重要的是需要承認(rèn)關(guān)于達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班的臨床應(yīng)用還有幾個(gè)懸而未決的問(wèn)題。目前，還沒(méi)有達(dá)比加群、利伐沙班及阿哌沙班之間直接對(duì)照的數(shù)據(jù)，僅是與華法令的對(duì)照研究。這些臨床試驗(yàn)的隨訪(fǎng)時(shí)間均較短，與長(zhǎng)期和真實(shí)世界里的順應(yīng)情況相關(guān)的影響因素尚不清楚，尤其是當(dāng)這些新藥使用范圍超過(guò)了諸如抗凝門(mén)診這樣專(zhuān)門(mén)用來(lái)提高順應(yīng)性的范圍。因?yàn)檫@些藥的半衰期短，那些依從性差或漏服藥物的患者可能會(huì)處于血栓栓塞的高風(fēng)險(xiǎn)。治療決策還應(yīng)考慮價(jià)格差異，這也會(huì)影響依從性。目前還無(wú)法在臨床實(shí)踐測(cè)量新藥物的活性，這可能會(huì)導(dǎo)致可能的治療不足或治療過(guò)度。從華法令換藥時(shí)要小心進(jìn)行，并且可能出現(xiàn)一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)增高期。尚不清楚使用這些新藥的患者若發(fā)生急性缺血性卒中，當(dāng)符合溶栓條件時(shí)是否可以溶栓治療(如靜脈用重組組織型纖溶酶原激活物)。一旦出血，現(xiàn)在還沒(méi)有任何拮抗藥物能夠緊急逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群、利伐沙班或阿哌沙班的作用。

(1)華法令(Ⅰ級(jí)推薦;A級(jí)證據(jù))、達(dá)比加群(Ⅰ級(jí)推薦;B級(jí)證據(jù))、阿哌沙班(Ⅰ級(jí)推薦;B級(jí)證據(jù))和利伐沙班(Ⅱa級(jí)推薦;B級(jí)證據(jù))都可用于非瓣膜性房顫者的卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。應(yīng)個(gè)體化選擇抗栓藥物，依據(jù)危險(xiǎn)因素、費(fèi)用、耐受性、患者偏好、可能的藥物相互作用及其他臨床特征，包括服用華法令時(shí)的TTR。

(2)2次/d達(dá)比加群150 mg可有效替代華法令用于對(duì)有至少1項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素且CrCl＞30 mL/min的非瓣膜性房顫患者的卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防(Ⅰ級(jí)推薦;B級(jí)證據(jù))。

(3)依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)至少有1項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素且CrCl為15～30 mL/min的房顫患者，可以考慮2次/d達(dá)比加群75 mg，但其安全性和有效性未被完全確認(rèn)(Ⅱb類(lèi)推薦;C級(jí)證據(jù))。

(4)因沒(méi)有在嚴(yán)重腎功能損害者中使用達(dá)比加群的數(shù)據(jù)，故不推薦在CrCl＜15 mL/min患者中使用達(dá)比加群(Ⅲ類(lèi)推薦;C級(jí)證據(jù))。

(5)2次/d阿哌沙班5 mg可有效替代阿司匹林用于不適合維生素K拮抗劑治療的有至少1項(xiàng)額外風(fēng)險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫患者，患者特征應(yīng)不超過(guò)以下1項(xiàng)條件:年齡≥80歲、體重≤60 kg或血清肌酐≥1.5 mg/L(Ⅰ類(lèi)推薦;B級(jí)證據(jù))。

(6)盡管尚未確定安全性和有效性，2次/d阿哌沙班2.5 mg可有效替代阿司匹林用于不適合維生素K拮抗劑治療且有至少1項(xiàng)額外風(fēng)險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫患者，患者有≥以下2項(xiàng)條件:年齡≥80歲、體重≤60 kg或血清肌酐≥1.5 mg/L(Ⅱb類(lèi)推薦;C級(jí)證據(jù))。

(7)2次/d阿哌沙班5 mg可相對(duì)安全和有效地替代華法令用于適合維生素K拮抗劑治療的有至少1項(xiàng)額外風(fēng)險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫患者，患者特征應(yīng)≤以下1項(xiàng)條件:年齡≥80歲、體重≤60 kg或血清肌酐≥1.5 mg/L(Ⅰ類(lèi)推薦;B級(jí)證據(jù))。

(8)盡管尚未確定安全性和有效性，2次/d阿哌沙班2.5 mg可考慮替代華法令用于適合維生素K拮抗劑治療且有至少1項(xiàng)額外風(fēng)險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫患者，患者有≥以下2項(xiàng)條件:年齡≥80歲、體重≤60 kg或血清肌酐≥1.5 mg/L(Ⅱb類(lèi)推薦;C級(jí)證據(jù))。

(9)阿哌沙班不能用于CrCl＜25 mL/min者(Ⅲ類(lèi)推薦;C級(jí)證據(jù))。

(10)對(duì)有中－重度卒中風(fēng)險(xiǎn)(既往TIA、卒中或系統(tǒng)性栓塞史或有≥2項(xiàng)額外風(fēng)險(xiǎn)因素)的非瓣膜性房顫患者，利伐沙班20 mg/d可作為華法令的適合的替代(Ⅱa類(lèi)推薦;B級(jí)推薦)。

(11)對(duì)有腎功能損害及中－重度卒中風(fēng)險(xiǎn)(既往TIA、卒中或系統(tǒng)性栓塞史或有≥2項(xiàng)額外風(fēng)險(xiǎn)因素)的非瓣膜性房顫患者，若 CrCl為15～50 mL/min，可考慮使用利伐沙班15 mg/d;然而，其安全性和療效尚未確定(Ⅱb類(lèi)推薦;C級(jí)證據(jù))。

(12)利伐沙班不能用于 CrCl＜15 mL/min者(Ⅲ類(lèi)推薦;C級(jí)證據(jù))。

(13)達(dá)比加群、利伐沙班或阿哌沙班與抗血小板藥物聯(lián)合使用的安全性和有效性尚未被確定(Ⅲ類(lèi)推薦;C級(jí)證據(jù))。