周 菁，劉 群

(上海市民政第三精神衛(wèi)生中心精神科，上海 200436)

抑郁障礙的發(fā)病機制研究是近年的研究熱點之一。本文就近年來對抑郁障礙的認(rèn)知性電位(cognitive evoked potential，CEP)的研究進(jìn)展予以總結(jié)。

1 關(guān)聯(lián)性負(fù)變研究

關(guān)聯(lián)性負(fù)變(contingent negative variation，CNV)是在測量反應(yīng)時，先給出一個預(yù)備信號使受試者做按鍵準(zhǔn)備，一定時間后給出命令信號，令受試者聽到命令信號后盡快按鍵，可在預(yù)備信號和命令信號之間觀察到腦電發(fā)生負(fù)向偏轉(zhuǎn)，此負(fù)向偏轉(zhuǎn)即為CNV［1］。CNV是 CEP的一種，一般認(rèn)為 CNV與期待、覺醒、注意、準(zhǔn)備、警覺等心理活動有關(guān)，或認(rèn)為CNV 反映了多種心理活動，是一個復(fù)合波［1，2］。

CNV涉及的心理活動包括:①期待:一個事件(S1)預(yù)示著個體得到滿足的另一事件(S2)將隨之出現(xiàn);2個偶聯(lián)的刺激使受試者對S2產(chǎn)生期待心理。②注意:CNV波幅與注意水平呈正相關(guān)，分心或無關(guān)事件干擾導(dǎo)致波幅降低。③準(zhǔn)備:受試者需在預(yù)警刺激(S1)出現(xiàn)時注意隨之而來的指令刺激(S2)并作出反應(yīng)。有人認(rèn)為CNV就是準(zhǔn)備電位(readiness potential)，因而分心使注意和準(zhǔn)備水平降低，CNV波幅亦降低。④記憶:記憶的損害可使CNV波幅降低，CNV也與刺激任務(wù)的復(fù)雜性和困難程度有關(guān)。

抑郁障礙患者的CNV主要異常表現(xiàn)為波幅降低、潛伏期延遲和面積縮小。有學(xué)者認(rèn)為CNV缺如和指令信號后負(fù)變化(postimperative negative variation，PINV)延長是診斷抑郁障礙的條件［1，2］。精神藥理學(xué)研究表明，多巴胺活性與CNV波幅呈正相關(guān)。有關(guān)抑郁障礙的研究說明，CNV與多巴胺呈負(fù)相關(guān)，多巴胺可能在慢電位CNV的研究中起重要作用［3］。

2 失匹性負(fù)波研究

運用上述產(chǎn)生CEP的Oddball試驗?zāi)Ｊ?，?biāo)準(zhǔn)刺激為1 000 Hz的短純音，偏差刺激為800 Hz的短純音，分別在受試者雙耳中呈現(xiàn)。令受試者雙耳分聽，即只注意一只耳的聲音，并對偏差刺激進(jìn)行反應(yīng)，而不注意另一只耳的聲音。結(jié)果無論注意與否，在約250 ms內(nèi)偏差刺激皆比標(biāo)準(zhǔn)刺激引起更高的負(fù)波。若以偏差刺激引起的CEP減去標(biāo)準(zhǔn)刺激引起的CEP，觀察此差異波，則可見到在約100～250 ms之間出現(xiàn)了一個明顯的負(fù)波，此即失匹性負(fù)波(mismatch negativity，MMN)［2，4］。它反映了大腦對刺激的物理特征改變所作的認(rèn)知加工，且不受注意的影響，在睡眠和昏迷狀態(tài)下也可引出。頭皮記錄到的MMN在額中央點最大，顳點次之。人的腦磁圖表明，當(dāng)刺激參數(shù)發(fā)生變化時，MMN源于初級聽覺皮質(zhì)的顳上葉表面。此外，有研究顯示，類似于人的猴的MMN僅源于初級聽覺皮質(zhì)，與人類顳葉皮質(zhì)Brodmann 21區(qū)直接記錄到的MMN一樣［5］。

3 P300研究

3.1 P300的概念

Oddball模型又稱新異刺激模型。在其刺激程序編排中一般需要有隨機出現(xiàn)的2種刺激，其中一種刺激出現(xiàn)的頻率較低，稱為新異刺激，它是產(chǎn)生P300成份的注意刺激;另一種刺激出現(xiàn)的頻率較高，稱為標(biāo)準(zhǔn)刺激，作為參與產(chǎn)生P300的一個基本刺激組成成份。在這個模型中，一般要求受試者辨別出這2種刺激，并通過心算或按鍵的方式對新異刺激做出反應(yīng)，而忽略標(biāo)準(zhǔn)刺激，這時的新異刺激稱為靶刺激，標(biāo)準(zhǔn)刺激稱為非靶刺激［1，2］。

關(guān)于 P300的起源目前有 4 種觀點［1，2，6］:①大腦皮質(zhì)起源學(xué)說認(rèn)為，頂葉是P300起源，但大多數(shù)研究中認(rèn)為P300單獨由皮質(zhì)起源的觀點難以成立。②丘腦起源學(xué)說，但大多數(shù)研究中認(rèn)為丘腦可能具有觸發(fā)P300的作用而不一定是其起源結(jié)構(gòu)。③研究表明，海馬與人的學(xué)習(xí)記憶有關(guān)，因而邊緣系統(tǒng)尤其海馬是P300的起源之一的觀點已得到了多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同。④越來越多的試驗表明，P300在腦內(nèi)可能是多起源的。Clark等對一組健康受試者記錄P300的同時，觀察到功能性磁共振成像(fMRI)信號在包括丘腦、雙側(cè)小腦、額葉、頂葉下部、顳葉上部、顳—枕部皮質(zhì)以及腦島、中央前回、中央后回、扣帶回、左顳中回、右額中回的廣泛區(qū)域明顯增強，從而支持P300的多起源論。

3.2 抑郁障礙的P300

目前大多數(shù)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙患者的P300波幅降低，且抑郁障礙患者的聽覺P3波幅異?？赡苁浅霈F(xiàn)于疾病的初始并伴隨整個疾病進(jìn)展的病理生理學(xué)過程［1］。但并不是所有研究發(fā)現(xiàn)P300潛伏期延遲，一些研究發(fā)現(xiàn)抑郁障礙P300潛伏期前移或改變，但有的研究發(fā)現(xiàn) P300潛伏期延遲［1］。

抑郁障礙的P300地形圖顯示，其P300波幅下降在左顳葉比右顳葉更明顯，而其他情感障礙則無此特點，提示為抑郁障礙所特有［5］。Oishi等提出，左顳葉異常在抑郁障礙，尤其是在陽性癥狀的產(chǎn)生中起著重要作用［5］。MRI研究顯示，上顳葉和中顳葉結(jié)構(gòu)有異常，左側(cè)更為嚴(yán)重［5］。另有學(xué)者用地形圖證實，這種相關(guān)性在左顳葉后部和顱骨頂部位置最大。而且，T3部位P300波幅的下降與臨床癥狀中的妄想和思維障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)［1］。這些資料支持如下觀點，即抑郁障礙的P300波幅下降和地形圖的不對稱與其陽性癥狀相關(guān)，并且在解剖上與左顳葉后部體積減小有關(guān)［4，5，7］。

以往的研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有的抑郁障礙的P300潛伏期延長［1，5］。在成人期發(fā)病的神經(jīng)退行性病變障礙，包括各類癡呆、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、亨廷頓病和帕金森病患者中發(fā)現(xiàn)P300潛伏期是延長的［5］。P300潛伏期隨著老齡化神經(jīng)元的發(fā)生而改變，以每年1～2 ms的速度延長。因此，如果抑郁障礙在成年階級發(fā)生了神經(jīng)退行性病變的過程，那么隨著其年齡的增長，P300潛伏期的延長速率將增加。

3.3 遺傳因素

單卵雙生子個體間P300波形令人驚異地一致，波幅或潛伏期高度相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為0.70～0.90)，而雙卵雙生子和其他配對個體無此現(xiàn)象，故強力提示P300有著明確的遺傳基礎(chǔ)［2，7］。

4 N400研究

Kutas和Hillyard在1980年所做的工作是N400研究中的一個重要進(jìn)展［2］。他們讓12例受試者默讀由7個詞組成的句子，然后記錄其視覺ERP。在第1輪、第2輪試驗中，刺激語句中有25%的語句其句末1個詞與整句在語意上不一致或有矛盾(Se-)，這種語意矛盾又按矛盾程度分為一般語意矛盾句和強烈語意矛盾句。而在第3輪試驗中，刺激語句中有25%的語句其末1個詞在語意上與全句無出入，但是以大一號字母呈現(xiàn)，為外形矛盾(physical incongruity)。語意矛盾句句末1個詞所誘發(fā)的ERP中出現(xiàn)了一個峰，潛伏期在400 ms的負(fù)相波，命名為N400。強烈語意矛盾詞誘發(fā)的N400明顯，一般語意矛盾詞誘發(fā)的N400次之。但是由外形矛盾詞所誘發(fā)的ERP中則無N400出現(xiàn)，有一峰潛伏期為560 ms的正相波(P560)。

嗣后，亦有報道以聽覺、視覺、聽覺和視覺、嗅覺和視覺模式交叉等方法同樣得到清晰的 N400［8，9］。目前N400的研究方法有多種:①句尾歧義詞:在計算機屏幕上呈現(xiàn)不同的7個單詞組成的語句，當(dāng)最后一詞出現(xiàn)不可預(yù)料的歧義時(概率為25%)，產(chǎn)生一個潛伏期為400 ms的負(fù)波，歧義詞與正常詞相減的結(jié)果，得到一個差異波N400［2］。②相關(guān)詞與無關(guān)詞:按英語詞性、語義或形、音可分為相關(guān)與無關(guān)，結(jié)果無關(guān)詞產(chǎn)生明顯N400［2］。③詞與非詞:正常的英語單詞與拼寫錯誤的非詞或假詞進(jìn)行分類，受試者辨認(rèn)刺激物是詞或非詞，結(jié)果非詞或假詞產(chǎn)生一個明顯的N400［2］。④新詞與舊詞:受試者的任務(wù)是辨認(rèn)首次出現(xiàn)新詞或重復(fù)出現(xiàn)的舊詞時，結(jié)果新詞出現(xiàn)明顯的N400［2］。⑤圖片命名;在屏幕上呈現(xiàn)有意義的圖片，圖畫配對令受試者命名或辨別圖片的異同。此外還有文字與非文字符號，還可有畫與畫、詞與畫、氣味與畫的匹配，環(huán)境音的辨別，語音、樂音、韻律匹配等，多數(shù)以句子的結(jié)尾詞，也可以針對句子中間的字詞記錄 ERP［10，11］。

英語N400有明顯的偏側(cè)分布，聽覺語言N400一般為雙額、額中央波幅最大的頭皮分布［2，11］。Johnson等［12］用128導(dǎo)聯(lián)視覺N400檢測發(fā)現(xiàn)N400廣泛分布于頭部各區(qū)，中央?yún)^(qū)Cz波幅最高，額區(qū)Fz可測得潛伏期相同的正相波。圖片N400各導(dǎo)聯(lián)波幅不等，以額部Fz點波幅最高。一般左半球較右半球高［2］。面部表情N400以右半球頂顳區(qū)波幅最高［2］。

N400能通過一個句子中的不一致的詞或無意義的詞來誘發(fā)。如由語義相關(guān)詞結(jié)尾的語句——“我往咖啡里加奶和糖”，結(jié)尾詞“糖”因符合此語句的語義場，反映在波形上便是N400波的缺失或出現(xiàn)很少的N400波。而由語義不相關(guān)詞結(jié)尾的語句，如“我往咖啡里加奶和書”，結(jié)尾詞“書”所表達(dá)的語義與此語句的語義不相符合，則“書”便誘發(fā)出一明顯的波峰約左右的負(fù)相成份波，此即N400400可能是在語義網(wǎng)絡(luò)中搜尋過程的指標(biāo)［1，5］。如果通過該網(wǎng)絡(luò)搜尋的過程較為廣泛，即網(wǎng)絡(luò)中的較大部分被激活，則N400波幅更大，如果當(dāng)以前的內(nèi)容僅局限在較小范圍內(nèi)時則N400較小。因此，與前面內(nèi)容不相關(guān)的單詞、偏離上下文所期望的語義的單詞可能引發(fā)出較大的N400;相反，如果單詞是可以通過上下文語義能預(yù)測出來，則不能引出或只能引出很小的N400。N400潛伏期表示認(rèn)知操作過程的速度［1，5，13］。

近年研究提示，抑郁障礙的語音錯誤的模式與其語義記憶網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)相關(guān)，即每使用一次語言，神經(jīng)系統(tǒng)對此詞的存儲記憶痕跡就加深一次。這些語義記憶網(wǎng)絡(luò)是有機的組織起來的，即在意義上相近的詞被一起激活。這就能解釋抑郁障礙語言的異常主要是詞的聯(lián)想過程的異常而不是對一個句子的整體意義的異常［5］。

抑郁障礙的語音通常是由部分語義聯(lián)想主導(dǎo)而不是由整個句子的意思主導(dǎo)。在聽覺和視覺范式中，與正常人相比，抑郁障礙完成語義一致的句子和語義不一致的句子產(chǎn)生的N400都比較大。對于2組受試者語境是相同的，抑郁障礙并沒有有效地利用上下文對句子中可能出現(xiàn)的單詞——與句意一致的單詞進(jìn)行強制性的語義搜尋。這些結(jié)果被解釋為，抑郁障礙的工作記憶有缺損不能使激活的詞構(gòu)建有意義的句子，或語義網(wǎng)絡(luò)的激活或抑制機制有異常。fMRI表現(xiàn)支配語言區(qū)灰質(zhì)體積變小，語義網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)異常使語義啟動的效應(yīng)降低，導(dǎo)致N400波幅降低。抑郁障礙的N400變化是由疾病本身所致、還是由相關(guān)因素如長期抗精神病藥物的治療、住院治療及其他生活方式的變化所引起。近期一些工作認(rèn)為與抗精神病藥物無關(guān)［1，5，13］。

思維反映世界必需依靠語言，語言是思維的載體和外殼，其基本要素為語音、詞法和語法。歐洲和美國關(guān)于N400都是以拼音語言為目標(biāo)而設(shè)計的。漢語屬于臧漢語系，其文字為象形文字。單個漢字以其形、音、義作為特征，它以不同筆畫的不同配置而有不同的構(gòu)形，這種構(gòu)形有獨自的象形或形聲，有獨自的發(fā)音和字義。每個漢字可獨立成詞，也可集合成詞。一般是2個漢字組成一個詞，表達(dá)一個或多個相應(yīng)的概念。四個漢字的有機組合連用構(gòu)成成語，每一成語具有比詞更高的表現(xiàn)力和對現(xiàn)實更高的概括，用于表達(dá)更多更豐富的內(nèi)容。漢語的每個字的發(fā)聲又有四聲之別這是西方拼音文字所沒有的。遵循漢語的語音、語法，選用適當(dāng)?shù)淖帧⒃~和成語組成語句，再加上俗語、俚語、諺語、成語的應(yīng)用，表述受試者思想和傳遞情感。世界上有十多億人口是以漢語作為母語這一事實，說明應(yīng)用漢語包括字、詞和成語等設(shè)計創(chuàng)制的N400對抑郁障礙的研究具有重要的系統(tǒng)生物學(xué)意義和臨床價值［11］。

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