傅聰，姚玉宇

(東南大學醫(yī)學院心血管病研究所;東南大學附屬中大醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇南京 210009)

1930年Kraut等［1］在胰腺中發(fā)現(xiàn)了一種可以使血壓下降的高濃度物質(zhì)，并命名為激肽釋放酶。隨著研究的進一步深入，發(fā)現(xiàn)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(kallikrein kinin system，KKS)是由一系列的血管活性肽和多種酶組成，并在血液和組織中發(fā)揮重要功能，包括減輕心臟和腎臟的損傷，抑制再狹窄和缺血性卒中，促進缺血心臟和下肢的血管新生和組織損傷修復(fù)，降低血壓，參與凝血過程等［2］。此外，組織中的激肽釋放酶還能起到抗炎癥、抑制凋亡和纖維化，促進皮膚損傷的修復(fù)［2］。激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在心血管疾病中的作用正受到越來越多的關(guān)注。作者對激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在血管新生中的作用作一綜述。

1 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的組成

激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)主要由激肽原、激肽釋放酶(Kallikrein，KLK)和激肽組成。激肽原分為高分子量激肽原(high molecular weight kininogen，HMWK)和低分子量激肽原(low molecularweight kininogen，LMWK)。KLK包括兩類，血漿激肽釋放酶和組織激肽釋放酶，分別由前激肽釋放酶和激肽釋放酶原轉(zhuǎn)換而來。激肽家族包括緩激肽(bradykinin，BK)、賴氨酰緩激肽、甲硫氨酰賴氨酰緩激肽。在激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)中，BK和賴安酰緩激肽是最重要的兩種物質(zhì)。它們由激肽原經(jīng)KLK作用轉(zhuǎn)換而來，其中賴安酰緩激肽又可被血液及尿液中的氨基肽酶降解為緩激肽。激肽可被多種酶降解，如激肽酶Ⅰ和激肽酶Ⅱ，激肽酶Ⅱ即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶。這些酶將激肽降解為一些代謝產(chǎn)物和無活性片段。

激肽有B1和B2兩種受體，完整的激肽與B2受體結(jié)合，經(jīng)降解的激肽代謝產(chǎn)物與B1受體結(jié)合發(fā)揮作用。B2受體在組織中表達水平無明顯變化，而B1受體為可誘導(dǎo)型受體，正常狀態(tài)下表達水平很低。在應(yīng)激和炎癥條件下其表達會上調(diào)［3］。經(jīng)激肽酶Ⅰ將C端的精氨酸降解后的緩激肽和賴安酰緩激肽是B1受體敏感的激動劑［4］。

2 血管新生的基本過程

血管新生即從現(xiàn)有的脈管系統(tǒng)中長出新的血管。內(nèi)皮細胞從基膜脫落并遷移到血管周間隙發(fā)生增殖，新的內(nèi)皮細胞形成管腔樣結(jié)構(gòu)，并進一步形成新生的血管。針對血管新生的治療方法是治療惡性腫瘤和心血管疾病的重要手段。血管新生包括出芽新生和內(nèi)向新生2種基本方式。出芽新生以血管內(nèi)皮細胞出芽的形式長出新生血管，主要由血管內(nèi)皮生長因子-A(vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)通過Delta-Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路所介導(dǎo)［5］。內(nèi)向新生也稱為分裂新生，是間質(zhì)組織侵入已存在的血管中，將原有血管分隔成2段。血管的內(nèi)向新生比出芽新生更加快速，主要在胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮作用。內(nèi)向新生的發(fā)生機制尚未完全明了，研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)向新生可由包括VEGF-A在內(nèi)的多種生長因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路所介導(dǎo)［6］。此外，高灌流區(qū)血管壁的機械張力也可刺激內(nèi)向新生的發(fā)生［7］。

內(nèi)皮祖細胞在新生血管形成過程中也發(fā)揮重要作用。在大血管中，內(nèi)皮祖細胞存在于血管內(nèi)膜和外膜的表面。骨髓中也存在內(nèi)皮祖細胞，并且在應(yīng)激情況下會釋放進入血液中。在機體缺血損傷區(qū)域，內(nèi)皮祖細胞能夠在損傷部位形成新生血管，促進血流恢復(fù)和創(chuàng)傷修復(fù)。將內(nèi)皮祖細胞移植進入心肌梗死模型鼠體內(nèi)，48 h內(nèi)在梗死部位即發(fā)現(xiàn)移植細胞浸潤，而在非梗死區(qū)則沒有發(fā)現(xiàn)。移植2周后，梗死部位開始出現(xiàn)新生血管，且新功能得到顯著改善［8］。

3 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在心肌梗死中的作用

激肽及其受體在心肌梗死后的作用及其與RAAS系統(tǒng)的相互作用是研究的熱點之一。動物實驗證實，心肌梗死后激肽受體表達上調(diào)，并一直持續(xù)到心梗后3 周［9］。Koch 等［10］發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后激肽釋放酶基因的表達上調(diào)可以減輕心肌損傷和重塑。將血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑雷米普利用于激肽原缺乏的心肌梗死大鼠后，其抑制心室重構(gòu)的有益作用明顯減弱，提示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的抑制心室重構(gòu)作用是通過激肽發(fā)揮的［11］。Kakoki等進一步研究指出，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或激肽酶Ⅱ抑制劑可以減少BK的降解，進一步激活B2受體，增加NO的產(chǎn)生。多數(shù)研究均證實，B2受體在心肌梗死后發(fā)揮著重要的保護作用，如減少心室擴張、抗心肌凋亡和重塑［12-13］。此外，B1受體在心肌缺血中的作用也引起了研究者的關(guān)注。Xu等［14］研究發(fā)現(xiàn)，B1受體敲除小鼠的心肌梗死模型與野生型小鼠相比無明顯變化。然而，研究證實，B1受體可促進心肌梗死后血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑對RAAS系統(tǒng)作用。多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶受體抑制劑可與B1受體直接結(jié)合，增加NO的生成，發(fā)揮保護性作用［15］。Duka等［16］研究發(fā)現(xiàn)，B1與B2受體共同促進血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在心肌梗死后發(fā)揮保護性作用。B2受體敲除鼠心肌梗死后接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療，其心功能無顯著改善，提示B1受體可能發(fā)揮更加復(fù)雜的作用，并在心肌梗死的不同時期發(fā)揮不同的作用。在早期的炎癥反應(yīng)中，與RAAS系統(tǒng)抑制劑相互作用，發(fā)揮效應(yīng)。此外，大量研究表明，KKS系統(tǒng)在炎癥中發(fā)揮作用以及B1受體和B2受體在免疫細胞表面有表達。心肌梗死后早期單核細胞和中性粒細胞會浸潤到梗死心肌中，清除凋亡的細胞，在非炎癥環(huán)境中表達B2受體;而在諸如缺血性損傷等炎癥環(huán)境中B1受體的表達會上調(diào)［17］。Dabek等［18］在急性冠脈綜合征的患者中觀察到了循環(huán)單核細胞B1受體表達上調(diào)。Santos等［19］發(fā)現(xiàn)，B1受體通過CXCL5介導(dǎo)中性粒細胞等白細胞的募集和遷移;并與B2受體共同作用通過調(diào)控CCL2募集單核細胞。心肌梗死早期這一免疫反應(yīng)的增強作用以及是否會誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)仍需要進一步確定。此外，B1受體和B2受體究竟是單獨發(fā)揮作用還是聯(lián)合發(fā)揮作用仍待證實［20］。

4 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在血管新生中的作用

4.1 緩激肽促進血管新生

高分子量激肽原和低分子量激肽原通過激肽釋放酶產(chǎn)生的緩激肽可促進血管再生。研究表明，BK可以通過與B1受體結(jié)合使bFGF表達上調(diào)，或與B2受體結(jié)合使VEGF表達上調(diào)，從而促進血管新生［21-22］;或通過調(diào)控血管通透性［23］，通過與B2受體結(jié)合促進細胞增殖［24］，進而促進血管再生。BK可以激活VEGF的受體KDR/Flk-1，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞eNOS的激活，進而促進血管新生。在B2受體敲除鼠模型體內(nèi)，進一步證實了ACEI類藥物的促血管新生的作用系B2受體所介導(dǎo)［25］。大量的研究已經(jīng)證實了激肽可通過與B1和B2受體結(jié)合誘導(dǎo)Akt磷酸化，進而激活eNOS和 FGF［21，26-27］。Stone 等［28］發(fā)現(xiàn)，激肽可促進 B2 受體依賴的內(nèi)皮細胞增殖，并增強周細胞和血管平滑肌細胞的遷移能力。此外，激肽釋放酶基因沉默后會抑制循環(huán)血液中具有促血管新生能力細胞的修復(fù)功能和遷移能力，激肽釋放酶基因敲除鼠模型中內(nèi)皮祖細胞功能也受到了抑制。接受激肽釋放酶基因轉(zhuǎn)染后，循環(huán)血液中具有促血管新生能力細胞的功能恢復(fù)，B2受體依賴的一氧化氮合酶和MMPs合成恢復(fù)正常［29］。同時，KLK1表達水平與左室功能呈現(xiàn)出相關(guān)性，其表達水平的增高能顯著改善左室舒縮功能。此外，激肽還可通過不依賴B2受體的途徑，刺激血管新生過程中的關(guān)鍵酶基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的生成。

4.2 B2受體通路對內(nèi)皮祖細胞的作用

激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的激活還可以募集循環(huán)中的內(nèi)皮祖細胞(EPCs)。骨髓中的單核細胞和EPCs在心肌梗死等缺血性疾病中具有重要作用。EPCs是體內(nèi)的循環(huán)干細胞，可以修復(fù)損傷的內(nèi)皮細胞，在新生血管形成中發(fā)揮作用。前文已述及心肌梗死后激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)可通過B1和B2受體激活單核細胞。Spillmann等［30］發(fā)現(xiàn)，激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)激活后可刺激心臟祖細胞的歸巢，抑制凋亡，促進新生血管的形成。Krankel等［31］研究發(fā)現(xiàn)，B2受體信號通路可使EPCs大量募集到下肢缺血部位，并發(fā)揮促血管新生的作用。正常情況下，CD133+和CD34+EPCs表面表達B2受體，不表達B1受體。緩激肽通過與B2受體結(jié)合，激活 PI3K/eNOS信號傳導(dǎo)通路，使 CD133+和CD34+EPCs大量募集到缺血損傷部位，并使其表現(xiàn)出對緩激肽的高趨化性。將B2受體阻斷后，骨髓單核細胞的歸巢和血管再生過程均受到抑制?？梢夿2受體在血管新生和循環(huán)EPCs募集過程中具有不可替代的作用。

4.3 激肽釋放酶-緩激肽系統(tǒng)促進缺血下肢血管新生過程

激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在肢體缺血性損傷中同樣發(fā)揮重要的作用。研究已證實，激肽釋放酶可促進缺血下肢的新生血管形成。將人組織激肽釋放酶基因移植入1型糖尿病模型鼠，結(jié)果其微血管損傷減輕，肢體缺血癥狀顯著改善。給予股動脈結(jié)扎模型鼠注射激肽釋放酶、緩激肽或B1受體阻滯劑，3周后接受激肽釋放酶和緩激肽注射的模型鼠缺血肢體的血液灌注顯著恢復(fù)，血管密度增加。這些結(jié)果說明激肽能夠通過促進新生血管形成，從而有效地治療下肢缺血［32］。

4.4 HKa抑制血管新生

血管新生的過程受到一系列蛋白的正性和負性調(diào)控，如bFGF和VEGF。血漿激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在血管新生的過程中發(fā)揮重要的作用。血漿激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)包括因子Ⅻ、前激肽釋放酶和高分子量激肽原。因子Ⅻ轉(zhuǎn)變?yōu)棰黙，后者使血漿中的前激肽釋放酶轉(zhuǎn)換為激肽釋放酶，激肽釋放酶又反饋調(diào)節(jié)因子Ⅻ轉(zhuǎn)變?yōu)棰黙。血漿中的激肽釋放酶和因子Ⅻ將高分子量激肽原水解為緩激肽和Hka。Colman等［33］最早報道Hka是血管新生的抑制劑，可以抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移，阻止bFGF誘導(dǎo)的新生血管形成。體內(nèi)實驗進一步證實了上述觀點［20］。Guo等［34］發(fā)現(xiàn)，Hka抑制 bFGF 介導(dǎo)的增殖期細胞DNA的從頭合成，使G1/S期重要的調(diào)節(jié)蛋白-細胞周期蛋白D1的表達降低。Hka同樣會抑制由VEGF、HGF和PDGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞增殖，誘導(dǎo)增殖期細胞發(fā)生凋亡［35］，造成 Cdc2激酶表達增高［36］。Cdc2激酶是細胞周期依賴的蛋白激酶，在G2/M期發(fā)揮作用。由Hka導(dǎo)致的Cdc2表達水平的增高與凋亡密切相關(guān)，是細胞周期重要的調(diào)節(jié)因子?？梢奌ka可以抑制內(nèi)皮細胞的增殖，從而抑制血管新生的作用。

內(nèi)皮細胞能否有效地黏附在細胞外基質(zhì)上是血管新生的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究［37］發(fā)現(xiàn)，若內(nèi)皮細胞無法黏附在細胞外基質(zhì)上就會迅速凋亡。Hka同樣能夠通過阻止內(nèi)皮細胞黏附細胞外基質(zhì)而發(fā)揮抑制血管新生的作用。Hka還可以誘導(dǎo)生長在玻連蛋白上的內(nèi)皮細胞發(fā)生凋亡［38］，而玻連蛋白在血管重塑和損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。Guo等［39］指出，Hka通過抑制黏著斑激酶和樁蛋白的磷酸化發(fā)揮抗黏附和誘導(dǎo)凋亡的作用。

4.5 Hka的受體uPAR介導(dǎo)Hka誘導(dǎo)凋亡的作用

研究發(fā)現(xiàn)，Hka通過uPAR與內(nèi)皮細胞結(jié)合，而這一作用可被抗uPAR抗體所阻斷。uPAR與整聯(lián)蛋白αVβ3的相互作用是血管新生過程中的重要環(huán)節(jié)。在沒有Hka參與的情況下，玻連蛋白可以分別與αVβ3和 uPAR結(jié)合，而 αVβ3和 uPAR也可互相結(jié)合。uPAR募集小窩蛋白，后者為yes的激活提供微環(huán)境。yes使黏著斑激酶發(fā)生磷酸化，從而進一步使樁蛋白發(fā)生磷酸化。這一系列的磷酸化信號促進內(nèi)皮細胞的黏附、遷移和增殖。Hka可以和玻連蛋白競爭結(jié)合uPAR，此外，Hka還能與玻連蛋白形成復(fù)合物，阻止玻連蛋白與 αVβ3 結(jié)合［40］。

目前，關(guān)于激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在心臟和其他組織缺血性疾病的血管新生過程中的作用正在進一步的研究中，有很多問題尚未弄清。闡明該系統(tǒng)在血管新生過程中的作用可幫助研究者進一步了解缺血性疾病的病理過程。有效地發(fā)揮激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在新生血管形成中的有益作用，將為臨床上治療心肌梗死等缺血性疾病提供新的治療靶點。

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