史振鐸，韓從輝

(徐州市中心醫(yī)院泌尿外科，江蘇徐州 221009)

前列腺癌是男性最常見、死亡率第二位的癌癥，20世紀(jì)80年代末、90年代初前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)的引入有助于前列腺癌的診斷，從而使前列腺癌診斷率大大提升。雖然近年來前列腺癌的發(fā)病率有回穩(wěn)趨勢，與PSA檢測引入前比較仍保持較高的水平［1-3］。

由化學(xué)品、物理因素或生物制劑引起的炎癥過程是人類癌癥的發(fā)病機制中重要輔助因子。在前列腺癌中，炎癥的存在及細(xì)胞上皮組織損傷后再生被認(rèn)為是惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。在“損傷和再生”模型中，前列腺組織受到炎性細(xì)胞的浸潤，從而釋放出各種活性物質(zhì)，這些物質(zhì)的釋放還與細(xì)菌及病毒感染、尿酸增高及食用前列腺致癌物有關(guān)。除了誘發(fā)炎癥及組織損傷，釋放的活性物質(zhì)可以促進增生性炎性萎縮(proliferative infammatory atrophy，PIA)。萎縮的細(xì)胞可能表現(xiàn)出干細(xì)胞的特征——具有遺傳性的自由基損傷，增加突變的幾率和染色體的異常，最終導(dǎo)致腫瘤的形成和發(fā)展。在過去10年中，炎癥和癌癥之間的聯(lián)系，以及前列腺炎作為前列腺癌高危因素的假說已經(jīng)在流行病學(xué)、臨床、形態(tài)學(xué)、病原學(xué)、細(xì)胞和分子水平上進行充分的研究并得到證實。

1 炎癥、增生性炎性萎縮和“損傷和再生”對前列腺組織的致癌作用

關(guān)于炎癥對癌癥的影響，最有代表性的例子是血吸蟲病相關(guān)的膀胱癌、潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的大腸癌、肝炎和(或)肝硬化相關(guān)的肝癌及幽門螺桿菌相關(guān)的胃癌。急性炎癥反應(yīng)可能會導(dǎo)致免疫細(xì)胞的排斥，出現(xiàn)慢性炎癥，促進癌變的形成和腫瘤發(fā)展。這個過程是基于腫瘤和腫瘤相關(guān)細(xì)胞的相互作用(如M2巨噬細(xì)胞)，以及所涉及到的炎性細(xì)胞因子如 TNF-α、IL1、IL6，最終促進腫瘤細(xì)胞的增殖和發(fā)展，基質(zhì)沉積和重塑、腫瘤血管生成和免疫反應(yīng)下降［4-5］。

在前列腺癌形成和發(fā)展過程中，炎癥反應(yīng)引起的表皮組織損傷及細(xì)胞再生被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素。在“損傷—再生”模型中，炎性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放出氮和活性氧，引起病毒和(或)細(xì)菌感染，產(chǎn)生刺激性毒劑如2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑吡啶［6］。此外，這些組織的損傷還會引發(fā)上皮細(xì)胞的再生和增殖，而再生反應(yīng)的結(jié)果是取代損壞的上皮細(xì)胞，在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為不同形式的病灶萎縮，從而形成增生性炎性萎縮［7］。此外，炎性組織持續(xù)暴露于活性氧，并受飲食、環(huán)境毒素的影響，導(dǎo)致突變和染色體畸變率增加，最終導(dǎo)致腫瘤的生成和發(fā)展［8］。

2 臨床和流行病學(xué)研究

前列腺炎與前列腺癌的聯(lián)系有間接的支持證據(jù)。長期服用非甾體抗炎藥物的患者患癌的風(fēng)險大大降低，Mahmud等報道，服用阿司匹林的患者患前列腺癌的幾率降低［10］。Dennis作了一項研究，研究對象為1 648例前列腺癌患者和1 824個健康人，分析前列腺炎與前列腺癌之間的聯(lián)系，結(jié)果表明前列腺炎對前列腺癌有潛在的影響，是患癌的一個重要因素［11］。

MacLennan等進行了5年前瞻性隨訪研究，觀察前列腺炎與前列腺癌發(fā)病率之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約20%前列腺炎患者最后被診斷為前列腺癌，而未患前列腺炎的患者中僅有6%5年內(nèi)患前列腺癌［9］。

另有一種假說認(rèn)為，早期的前列腺炎與前列腺癌關(guān)系密切，這些患者的睪酮激素分泌較高，前列腺增生更強，從而引起癌變。

Roberts等將實驗組(409例)與對照組(803例)患者作對比研究，結(jié)果表明急性前列腺炎與前列腺癌的聯(lián)系比較密切。但由于研究統(tǒng)計不精確和分類偏差等原因，使其難以對慢性前列腺炎和癌癥之間的聯(lián)系作出確切判斷［12］。Sutcliffe等在2006年作了大型調(diào)查研究，選取了5 732名前列腺炎患者以及29 854名健康人，盡管該研究未能顯示出前列腺炎與前列腺癌的直接聯(lián)系，但在年輕男性中卻能顯示出前列腺炎與前列腺癌密不可分的聯(lián)系［13］。

3 形態(tài)學(xué)聯(lián)系

在過去幾年里，幾個研究小組研究了前列腺癌與前列腺炎在形態(tài)學(xué)上的聯(lián)系，結(jié)果表明，炎性萎縮與前列腺癌的聯(lián)系越來越緊密。根據(jù)Tomas等的研究，前列腺炎囊性萎縮與前列腺癌前病變聯(lián)系密切，將萎縮組織作病理切片，可觀察到上皮細(xì)胞的非典型增生，并且這些細(xì)胞共同的特點是核腫大，染色過深，有明顯的核仁［16］。Postma的前瞻性研究表明，在組織學(xué)活檢上炎癥與前列腺癌有一定相關(guān)性［14］。Bill等調(diào)查了172例前列腺癌患者穿刺組織活檢的炎性與非炎性之間的關(guān)系，得出假設(shè):癌癥可能來源于炎性萎縮，炎性萎縮的腺體成為前列腺癌發(fā)展的溫床［15］。

4 病原學(xué)聯(lián)系

前列腺癌的發(fā)生有可能與感染的病菌及其形成的炎癥反應(yīng)有關(guān)。研究表明前列腺癌與病毒感染、直接病原體感染、性傳播疾病、多個性伴侶、頻繁的性生活、與感染相關(guān)的持續(xù)炎癥反應(yīng)成正相關(guān)。

前列腺癌有潛在的感染源，Moyret-Lalle等報道，在前列腺癌腫瘤中檢測出普遍流行的HPV-16病毒［17］。Dillner等觀察到有HPV-18抗體者患前列腺癌的比率較正常人高2.6倍。HPV DNA、HPV-16血清陽性率與前列腺癌有相關(guān)聯(lián)系［18］。性傳播疾病與前列腺癌有關(guān)，有淋病或梅毒病史者患前列腺癌的幾率比正常人高60%，進一步支持感染性病原學(xué)理論。有研究表明，原核DNA序列在前列腺炎組織中被找到，雖然這些微生物參與了前列腺癌的發(fā)病機制，但其確切作用尚不清楚［19］。Rosenblatt等報道的病例對照研究結(jié)果表明，診斷前列腺炎的患者2年內(nèi)患前列腺癌的危險率更高，但是具體機制尚不清楚［20］。

5 分子學(xué)聯(lián)系

De Marzo和他的同事對PIA病變組織作了相應(yīng)的免疫組化研究，以前列腺細(xì)胞的損傷程度或基底細(xì)胞的完整性為標(biāo)記，著重觀察細(xì)胞生長表達(dá)的蛋白質(zhì)，觀察其分化和衰老，致癌物質(zhì)或細(xì)胞凋亡的調(diào)控。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基細(xì)胞34βE12特異性角蛋白在炎性萎縮細(xì)胞中不表達(dá)或表達(dá)很弱。而PSA和前列腺特異性酸性磷酸酶在增生性炎性萎縮細(xì)胞中表達(dá)較高［21］。

Leenders等發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌組織中管腔細(xì)胞比例(40%)增加，而正常細(xì)胞為2.4%，在這些細(xì)胞中，P27是缺乏的。此外，大約40%的炎性增生細(xì)胞表達(dá)c-MET，正常細(xì)胞只有2%表達(dá)［22］。從Billis等的報道顯示，前列腺炎性萎縮的程度與血清PSA水平呈顯著正相關(guān)。此外，在炎性細(xì)胞中P16、P27、P53的表達(dá)正常細(xì)胞比較均有差異。由此說明，前列腺炎癥與前列腺癌關(guān)系密切。

6 結(jié) 論

前列腺癌影響男性的健康，其危險因素包括:年齡、種族、家族史。其他的危險因素包括:肉類消費、乳制品、總脂肪和高動物脂肪等。而食物硒、維他命E、番茄、胡蘿卜素和綠色植物可起到保護作用［23］。但是由于飲食因素不平衡使前列腺癌的患病率逐年提高。隨著80歲以上人口比例的增加，前列腺癌的影響將持續(xù)增加，確定危險因素并預(yù)防變得更加迫切［24-25］。

目前在流行病學(xué)、臨床、形態(tài)學(xué)、病原學(xué)、細(xì)胞和分子水平上已證實前列腺炎為前列腺癌的高危因素。但相關(guān)研究仍存在一些局限性，如缺乏明確的前列腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分的前列腺炎患者沒有前來就診，以及多數(shù)性傳播疾病患者的信息不對外公布等。

對于前列腺炎引起前列腺癌的發(fā)生發(fā)展具體機制尚不十分明確，仍需全體泌尿外科醫(yī)師進一步研究，并提前預(yù)防減少前列腺癌發(fā)病率，造福于男性健康。

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