馬慧慧，錢小青，俞海國，張雅媛，李娟，郭翼紅，樊志丹

(南京醫(yī)科大學附屬南京兒童醫(yī)院風濕免疫科，江蘇南京 210008)

巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)是風濕性疾病的嚴重而致命的并發(fā)癥，是一型繼發(fā)性噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，尤其多見于幼年特發(fā)性關節(jié)炎全身型(systemic-onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA)［1-2］。臨床表現為發(fā)熱，肝、脾、淋巴結大，全血細胞急劇減少，凝血障礙，嚴重肝功能損害及神經系統(tǒng)受累等多臟器病變，死亡率高。為提高對該病的認識，作者對收治的23例MAS患兒的臨床資料進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2006年10月至2012年3月我院收治的23例MAS的患兒，男11例，女12例，年齡1.5～14歲，平均7.1歲。23例患兒中基礎疾病1例為川崎病，2例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，余20例均為幼年特發(fā)性關節(jié)炎全身型。

1.2 診斷標準

目前尚無統(tǒng)一的MAS診斷標準。參考新近Ravelli等［3］根據流行病研究資料而提出SoJIA合并MAS的初步診斷指南:(1)臨床指標有中樞神經系統(tǒng)功能紊亂(包括激惹、定向障礙、乏力、頭痛、驚厥及昏迷)、出血(包括紫癜、皮下出血和黏膜出血)和肝臟腫大(肋下≥3 cm);(2)實驗室指標有血小板≤262×109L－1，門冬氨酸氨基轉移酶(AST)＞59 U ·L－1，白細胞≤4 ×109L－1，纖維蛋白原≤2.5 g·L－1;(3)組織學指標有骨髓細胞學檢查發(fā)現具有噬血活性的巨噬細胞或組織細胞;(4)參考指標有臨床表現包括發(fā)熱持續(xù)不退、脾臟顯著大、全身淋巴結大及不相稱的關節(jié)炎改善表現;實驗室指標包括貧血、血沉下降、谷氨酸氨基轉移酶(GPT)和乳酸脫氫酶增高、黃疸、纖維蛋白原陽性、高三酰甘油血癥、血鈉降低、血清蛋白降低及高鐵蛋白血癥。如果患兒具備2項或以上實驗室指標或者具備2項或多項臨床和(或)實驗室指標即可診斷為MAS。骨髓穿刺組織學病理檢查僅對可疑病例進行。繼發(fā)于川崎病及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患兒按照國際組織細胞學會2004年關于噬血細胞綜合征的修訂標準［4］。

1.3 臨床表現

23例患兒中15例以高熱不退，7例以黃疸、重癥肝炎，1例以溶血性貧血為首發(fā)表現。所有患兒均有肝脾或(和)淋巴結進行性增大、血液系統(tǒng)受累。4例有中樞神經系統(tǒng)表現，5例有易出血現象，4例有呼吸系統(tǒng)受累(支氣管肺炎、呼吸衰竭)，8例有消化系統(tǒng)表現，1例心臟受累，1例腎臟受累，1例合并腮腺炎。

1.4 實驗室檢查

23例患兒實驗室檢查外周血象均有至少一系降低，血清轉氨酶增高、乳酸脫氫酶增高、紅細胞沉降率降低、血清鐵蛋白增高、凝血常規(guī)異常、甘油三酯升高。血細胞降低，以末梢血白細胞降低及血小板降低更為常見，白細胞總數最低為1.33×109L－1，血小板計數最低為22×109L－1，其中1例以血紅蛋白下降明顯，血紅蛋白濃度低至34 g·L－1，表現為溶血性貧血。血清轉氨酶升高亦是常見的表現，GPT最高達5 520 U·L－1，AST最高達3 110 U·L－1，其中有7例以重癥肝炎為首發(fā)表現。纖維蛋白原普遍降低，最低者為0.36 g·L－1。血沉下降，最低者為2 mm·(1 h)－1。血清鐵蛋白均有不同程度的升高，最高為19 274 ng·ml－1。23例患兒行骨髓細胞形態(tài)學檢查均可見吞噬血細胞。

1.5 影像學檢查

本組23例患兒中4例呼吸系統(tǒng)受累，胸片均顯示有實質滲出性改變，輕者表現為紋理增多，小斑片樣滲出，重者有胸腔大量積液伴有肺不張。4例中樞神經系統(tǒng)受累者頭顱CT或MRI檢查顯示有不同程度腦溝回加深。1例心臟受累者心臟B超提示有心臟輕度擴大及少量心包積液。

1.6 治療及轉歸

23例患兒采取個體化治療，除了1例川崎病合并MAS患兒外，余22例患兒均應用糖皮質激素，其中11例予甲基強的松龍沖擊治療。11例患兒加用免疫抑制劑環(huán)孢霉素A治療，13例予丙種球蛋白沖擊治療，2例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并MAS患兒同時口服羥氯喹治療，狼瘡性腎炎患兒予環(huán)磷酰胺沖擊治療。經過治療后，23例患兒中21例好轉，2例死亡，死于肺出血、多臟器功能衰竭。

2 討 論

HPS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，MAS屬于風濕免疫相關的HPS。血清鐵蛋白異常增高、血小板減少、血纖維蛋白原減少和肝功能異常是SoJIA合并MAS時敏感性和特異性綜合指數最高的實驗室指標。骨髓和其他器官組織學檢查發(fā)現噬血活性的非腫瘤性組織細胞增生則有助于診斷［5］。

目前認為，MAS的發(fā)病機制可能與穿孔素基因異常表達和自然殺傷細胞(NK細胞)功能紊亂導致機體內細胞因子瀑布反應有關。NK細胞在感染早期具有清除感染原(抗原)，去除引起抗原產生的刺激源的作用。當NK細胞功能紊亂時，這種清除能力降低，進而導致抗原驅動T細胞持久激活和巨噬細胞活化因子大量產生，而致巨噬細胞過渡活化引起自身損傷［6］。

兒童MAS可繼發(fā)于多種風濕免疫性疾病。本組中繼發(fā)于幼年特發(fā)性關節(jié)炎全身型最多見，其次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡和川崎病。文獻報道，風濕病合并MAS的死亡率為8%～22%，本組病例死亡率為9%。MAS目前國際上沒有統(tǒng)一的診斷標準，而且MAS缺乏特異性癥狀。既往報告MAS患者均有發(fā)熱，施虹等［7］報道的13例SoJIA并發(fā)MAS患者中持續(xù)發(fā)熱占100%，熊小燕等［8］報道的9例MAS患者中均以發(fā)熱起病，而本組23例患者中有7例無發(fā)熱，以重癥肝炎為首發(fā)表現，且相對于HPS患者早期三系下降不明顯，表現為黃疸、轉氨酶明顯升高，極易誤診為重癥肝炎。

MAS是兒童風濕性疾病罕見的、通常是暴發(fā)性致死性并發(fā)癥，可以發(fā)生在疾病的任何階段。當發(fā)生在原發(fā)疾病的初始階段或活動狀態(tài)時常導致認識和處理上的延遲。因此，當出現肝功能損害、發(fā)熱不退、多系統(tǒng)損害及實驗室檢查提示血沉下降、鐵蛋白升高時要考慮MAS的可能。MAS患兒出現多系統(tǒng)受累時常提示預后不佳。大劑量糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白聯合環(huán)孢霉素A治療可以提高MAS的生存率。因為該病起病急，進展快，影響全身多個器官系統(tǒng)，如未及時診斷及積極治療，往往預后較差，所以提高對該病的認識非常重要。

［1］RAMANAN AV，SCHNEIDER R.Macrophage activation syndrom—What's in a name［J］.J Rheumatol，2003，30(12):2513-2516.

［2］SAWHNEY S，WOO P，MURRAY K J.Macrophage activation syndrome:a potentially fatal complication of rheumatic disorders［J］.Arch Dis Child，2001，85(5):421-426.

［3］RAVELLI A，MAGNI-MANZONI S，PISTORIO A，et al.Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis［J］.J Pediatr，2005，146(5):589-604.

［4］胡群，張小玲.噬血細胞綜合征診斷指南(2004)［J］.實用兒科臨床雜志，2008，23(3):235-236.

［5］王宏偉，施虹.巨噬細胞活化綜合征［J］.實用兒科臨床雜志，2006，21(9):519-521.

［6］GROM A A.Pathogenic mechanism in macrophage activation syndrome［J］.Pediatr Rheumatol Online J，2005，3(3):184-194.

［7］施虹，王宏偉，程佩萱，等.幼年特發(fā)性關節(jié)炎全身型并發(fā)巨噬細胞活化綜合征13例臨床分析［J］.中華兒科雜志，2006，11:812-817.

［8］熊小燕，曾華松，王宏偉，等.巨噬細胞活化綜合征9例分析［J］.中華風濕病學雜志，2007，6:359-361.