吳忠新，王沖，唐世玉，錢紅娟

(揚州大學第四臨床醫(yī)學院，南通瑞慈醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇南通 226010)

子宮內(nèi)膜增生癥(endometrial hyperplasia，EH)與雌激素持續(xù)作用而無孕酮拮抗密切相關(guān)。其主要臨床癥狀為月經(jīng)異常，常表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)一段時間后繼有長期大量陰道出血［1］，并具有子宮內(nèi)膜癌變傾向。20%的非典型增生者可發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌［2］。1994年國際婦科病理協(xié)會(ISGP)及WHO采納了Kurman等［3］子宮內(nèi)膜增生癥的分類方案，將其分為4種類型:單純性增生、復雜性增生、單純性不典型性增生和復雜性不典型性增生。

子宮內(nèi)膜增生癥的治療包括止血、轉(zhuǎn)化增生的內(nèi)膜、調(diào)整月經(jīng)周期，年輕患者尚需促排卵。傳統(tǒng)的治療方法是長期口服孕激素對抗使子宮內(nèi)膜增生的雌激素，逆轉(zhuǎn)過度增生的子宮內(nèi)膜，或是一勞永逸地行子宮切除術(shù)。本研究將芳香化酶抑制劑來曲唑用于子宮內(nèi)膜增生的治療，觀察其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2009年1月至2011年6月在南通瑞慈醫(yī)院婦產(chǎn)科門診因月經(jīng)失調(diào)行診斷性刮宮病理確診為子宮內(nèi)膜增生并自愿進行藥物治療的患者共60例，其中單純性增生34例，復雜性增生18例，單純性不典型增生8例;患者年齡33～52歲，平均年齡(42.5±7.5)歲;均無嚴重心、肺、肝、腎疾病史。

1.2 藥物治療

所有病例隨機分成兩組，各30例，來曲唑組口服來曲唑片2.5 mg，每日1次，持續(xù)3個月;醋酸甲羥孕酮組口服醋酸甲羥孕酮10 mg，每日1次，持續(xù)3個月。兩組患者年齡、體質(zhì)量、子宮內(nèi)膜厚度、貧血程度、病理類型經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 用藥前后子宮內(nèi)膜的檢測

所有患者在治療前后B超測量子宮大小及子宮內(nèi)膜厚度，診斷性刮宮病理結(jié)果回報后分別予藥物治療。療程結(jié)束后于月經(jīng)后半周期再次B超測子宮內(nèi)膜厚度，于月經(jīng)來潮6 h內(nèi)再次進行診刮，取子宮內(nèi)膜送病理檢查。

1.4 療效評價

根據(jù)臨床癥狀及病理結(jié)果判斷。顯效:用藥期間無陰道不規(guī)則出血或閉經(jīng)，用藥后子宮內(nèi)膜病變完全消失，轉(zhuǎn)為增生期子宮內(nèi)膜或萎縮型子宮內(nèi)膜;有效:病理級別降低或內(nèi)膜蛻膜樣變;無效:用藥期間仍發(fā)生陰道不規(guī)則出血，子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)原有級別甚至加重。

停藥后隨訪觀察半年至2年，觀察患者月經(jīng)改善情況、貧血糾正情況、藥品不良反應及B超、診斷性刮宮病理情況。

1.5 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS 11.5及EXCEL2003統(tǒng)計學軟件包進行處理，計數(shù)資料兩樣本率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

來曲唑組口服來曲唑后21例患者出現(xiàn)閉經(jīng)，有8例有規(guī)則月經(jīng)，經(jīng)量減少，平均出血量(35.26 ±6.56)ml，經(jīng)期縮短，平均3～5 d，有1例仍有陰道不規(guī)則出血。醋酸甲羥孕酮組口服醋酸甲羥孕酮后，28例平均停藥－5～8 d有規(guī)律性撤退性出血(因4例于3周期未服完藥即開始出血，故用負數(shù)表示)，平均出血量為(59.40 ±9.25)ml，經(jīng)期縮短，平均 5 ～7 d，有 2 例仍有不規(guī)則陰道出血。兩組治療前后月經(jīng)及貧血程度均有改善，來曲唑組優(yōu)于醋酸甲羥孕酮組，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。

2.2 子宮內(nèi)膜厚度變化

所有患者治療前于月經(jīng)后半周期盆腔B超檢查結(jié)果提示子宮內(nèi)膜厚度達12～25 mm，平均為(15.66±5.10)mm。治療后于月經(jīng)后半周期B超測子宮內(nèi)膜厚度，來曲唑組減少為 4～10 mm，平均(6.56±1.52)mm，醋酸甲羥孕酮組減少為5～11 mm，平均為(7.12±1.26)mm。各組分別與其治療前子宮內(nèi)膜厚度相比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.3 病理學檢查

經(jīng)來曲唑或醋酸甲羥孕酮治療后3種類型子宮內(nèi)膜增生的轉(zhuǎn)化情況見表1。

經(jīng)統(tǒng)計，醋酸甲羥孕酮對各類子宮內(nèi)膜增生的轉(zhuǎn)化率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);來曲唑?qū)渭冊錾D(zhuǎn)化率最高，對各類子宮內(nèi)膜增生的轉(zhuǎn)化率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組比較，來曲唑組對子宮內(nèi)膜增生的轉(zhuǎn)化率(93.3%)優(yōu)于醋酸甲羥孕酮(63.3%)，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。

2.4 藥物不良反應

來曲唑組治療期間有2例患者出現(xiàn)輕度惡心、頭痛，有1例有潮熱，無體質(zhì)量明顯增加的患者。醋酸甲羥孕酮組有2例出現(xiàn)惡心、嘔吐，有3例乳房脹痛，治療3個月后體重增加12例，平均體重增加約(3.22±1.03)kg。

兩組無一例因藥物副作用而終止治療，均無肝功能異常。副反應發(fā)生率來曲唑組明顯低于醋酸甲羥孕酮組。

3 討 論

子宮內(nèi)膜增生癥在臨床中很常見，藥物仍為子宮內(nèi)膜增生癥的一線治療。一般認為，單純性與復雜性增生為良性病變，癌變率低，宜首選藥物治療;不典型增生患者，若年齡＜40歲、年輕且有生育要求、不適于手術(shù)者(如特別肥胖、手術(shù)耐受性差等)也適于藥物治療。

目前，治療子宮內(nèi)膜增生癥最常用的藥物為孕激素，其治療效果已得到肯定。有學者［4］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)孕激素治療的子宮內(nèi)膜增生癥患者中有61.5%病理檢查表明增生得到緩解，未使用孕激素組中緩解率僅20.3%。合成孕激素分為兩類，常用的為17-羥孕酮衍生物，如甲羥孕酮和甲地孕酮，以及19-去甲睪酮衍生物，如炔諾孕酮等。本研究結(jié)果顯示，醋酸甲羥孕酮對子宮內(nèi)膜增生的轉(zhuǎn)化率為66.7%，對單純型增生、復雜型增生及不典型增生子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化率相近(P ＞0.05)。

芳香化酶是雌激素合成的限速酶，在人體多種組織和細胞中均有表達。外周組織芳香化酶蛋白表達，可使血中雌激素水平升高，導致絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜的生長和子宮出血;局部組織的芳香化酶活性升高，可造成局部的雌激素水平升高，通過旁分泌和自分泌作用調(diào)節(jié)內(nèi)膜的生長。局部和全身雌激素水平異常升高，可導致內(nèi)膜的增生和癌變。芳香化酶抑制劑可以有效地抑制雌激素生成，已廣泛用于治療乳腺癌等雌激素依賴性疾病，通過有效抑制雌激素的原位合成，從而起到治療作用。Agorastos等［5］發(fā)現(xiàn)，使用芳香化酶抑制劑阿那托唑治療患子宮內(nèi)膜增生癥的絕經(jīng)過渡期、肥胖婦女，所有增生型子宮內(nèi)膜全部轉(zhuǎn)變?yōu)槲s型，并且其安全性及耐受性均可。

來曲唑作為第3代芳香化酶抑制劑，已被廣泛應用于腫瘤領(lǐng)域，是目前上市的選擇性最強的芳香化酶抑制劑。近些年，越來越多的研究表明，來曲唑?qū)ε枨蛔訉m內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、內(nèi)膜癌、卵巢癌等婦產(chǎn)科疾病均有良好治療效果，并能有效地促排卵，因此也用于輔助生育方面。臨床研究表明，來曲唑?qū)σ蕾囉诖萍に厣L的乳腺癌能起到有效的治療。國際性、多中心的大量臨床資料研究顯示，來曲唑應用于第1代和第2代芳香化酶抑制劑以及三苯氧胺治療無效的絕經(jīng)后期乳腺癌患者有著較為明顯的療效［6］。本研究將來曲唑引入子宮內(nèi)膜增生癥的治療，結(jié)果顯示，來曲唑?qū)?種類型子宮內(nèi)膜增生均有轉(zhuǎn)化作用，其中對單純增生型子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化最好，并且來曲唑治療單純增生型子宮內(nèi)膜的療效明顯優(yōu)于醋酸甲羥孕酮。來曲唑?qū)υ陆?jīng)及貧血程度的改善也優(yōu)于醋酸甲羥孕酮。

芳香化酶抑制劑與以往抑制雌激素的藥物或根治性手術(shù)相比還有很多優(yōu)勢，如該制劑對絕經(jīng)前后患者均有效，對促性腺激素釋放激素等常規(guī)治療失敗者也可以獲得良好效果，同時其不良反應輕微，患者易接受;如采取一定措施，也可避免骨質(zhì)疏松等遠期并發(fā)癥?？梢姺枷慊敢种苿┦且环N很有應用前景的子宮內(nèi)膜增生癥治療藥物，其作用機制有待進一步研究。

［1］連利娟，林巧稚婦科腫瘤學［M］.4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:434-435.

［2］TROPE C G，MARTH C，SEHEISTROEN M，et al.Endometrial hyperplasia-diagnosis and treatment(see comments)［J］.Tidsskr Nor Laegeforen，1999，l19(14):2030-2034.

［3］KURMAN R J，KAMINSKI P F，NORRIS H J.The behavior of endometrial hyperplasia;a long-rerm study of"untreated"hyperplasia in 170 patients［J］.Cancer，1985，56(2):403-412.

［4］HORN L C，SCHNURRBUSCH U，BILEK K，et al.Risk of progression in complex and atypical endometrial hyperplasia:clinicopathologic analysis in cases with and without progestogen treatment［J］.Int J Gynecol Cancer，2004，14(2):348-353.

［5］AGORASTOS T，VAITSI V，PANTAZIS K.Aromatase inhibitor anastrozole for treating endometrial hyperplasia in obese postmenopausal women［J］.Eur J obstet Gynecol Reprod Biol，2005，118:239-240.

［6］LONG B J，JELOVAC D，HANDRATTA V，et al.Therapeutic strategies using the aromatase inhibitor letrozole and tamoxifen in a breast cancer model［J］.J Natl Cancer Inst，2004，96(6):456-465.