辛曉燕

第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710043

近年來，婦科腫瘤的發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化的趨勢，隨著現(xiàn)代治療手段的綜合運用，患者長期生存率得到了顯著提高。因此，改善年輕患者治療后的生存質(zhì)量成為重要的研究課題。人工絕經(jīng)癥狀是婦科腫瘤治療最常見的并發(fā)癥，不僅影響患者的生活質(zhì)量，甚至會干擾腫瘤的治療，而婦科腫瘤患者的絕經(jīng)癥狀管理目前還沒有權(quán)威性的結(jié)論。近年新的基礎(chǔ)性及臨床研究不斷完成，使我們對婦科腫瘤患者的絕經(jīng)癥狀管理有了進一步的思考和認識，而非激素藥物在腫瘤患者中的應(yīng)用，也為臨床提供了更多的治療選擇。

1 年輕婦科腫瘤患者絕經(jīng)癥狀的流行病學現(xiàn)狀

2011年世界范圍的流行病學研究顯示，婦科三大惡性腫瘤即宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的發(fā)病率在女性腫瘤患者中分別占據(jù)第3、5、8位，而在發(fā)展中國家占到第2、7、9位［1］，可以看出婦科腫瘤仍然是威脅婦女生命的主要頑癥。在我國，婦科三大惡性腫瘤的發(fā)病率也呈明顯的上升趨勢。據(jù)上海市的統(tǒng)計資料顯示，1988年子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率為4.45/10萬，2006年上升為10.44/10萬，已成為上海市女性生殖道惡性腫瘤的首位［2］。另一方面，婦科腫瘤的發(fā)生年齡日趨年輕化。在郭科軍等［3］的研究中，≤35歲的青年女性子宮頸癌的構(gòu)成比已由1983—1992年的2.7%上升到1993—2002年的19.7%(P<0.001)。劉玉霞等［4］對子宮內(nèi)膜癌的研究發(fā)現(xiàn)，≤45歲患者的構(gòu)成比已由1991—1999年的4.5%上升為2000—2005年的17.8%(P<0.05)。

在過去的幾十年里，婦科腫瘤學治療取得了非凡的成就，婦科腫瘤的個體化、人性化治療使成千上萬婦女重新獲得了健康和生命。部分婦科惡性腫瘤，特別是婦科腫瘤早期患者的治愈率和無瘤生存率明顯提高，Ⅰ期宮頸癌的5年生存率可達80%以上，Ⅱ期生存率達60%以上［5］；Ⅰa期子宮內(nèi)膜癌的5年生存率已達91%［6］；甚至Ⅰ期卵巢上皮癌的5年生存率可達93%［7］。該結(jié)果提示，對于大量長期生存的年輕婦科腫瘤患者，改善生活質(zhì)量延長生命將成為治療后需要解決的重要課題，

年輕的婦科腫瘤患者對保留生育功能和卵巢功能有較高的期待，而無論是手術(shù)、放療還是化療，都可能即刻或短期內(nèi)造成卵巢功能損傷或功能衰竭，不但影響生育功能，還會出現(xiàn)相關(guān)的人工絕經(jīng)癥狀。患者的人工絕經(jīng)癥狀長期的存在，嚴重影響其生活質(zhì)量。歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)發(fā)布的《乳腺癌后絕經(jīng)癥狀評估和管理臨床實踐指南》指出，高達20%的乳腺癌患者會因為絕經(jīng)癥狀(主要是潮熱)而考慮或?qū)嵤┩Ｓ脙?nèi)分泌治療［8］。而婦科腫瘤患者的絕經(jīng)癥狀管理工作還不成熟，缺少權(quán)威的流行病學資料。實際上，婦科腫瘤患者非常需要了解絕經(jīng)及絕經(jīng)癥狀的相關(guān)信息。目前還不明確生活方式的調(diào)節(jié)，如鍛煉、控制體重、戒煙等是否能改善潮熱，但在超重和吸煙者中潮熱癥狀會更嚴重［9］。因此無論從認識該疾病、治療該疾病方面，還是從患者教育方面，婦科和婦科腫瘤專業(yè)醫(yī)生還可以做更多的工作。

2 婦科腫瘤患者絕經(jīng)癥狀的病因?qū)W研究及核心癥狀

腫瘤化療的現(xiàn)狀顯示，由于腫瘤手術(shù)和化療而導(dǎo)致的人工絕經(jīng)癥狀較自然絕經(jīng)出現(xiàn)早，發(fā)病率高，癥狀更為嚴重。造成人工絕經(jīng)癥狀的原因包括：①手術(shù)切除卵巢會導(dǎo)致人工絕經(jīng)，而子宮切除也會影響卵巢功能。研究顯示，子宮切除術(shù)后2年卵巢衰竭發(fā)生率可達34%［12］；②當放射劑量達150～800 cGy時，50%～70%的15～40歲女性可發(fā)生卵巢功能衰竭［13］，超過800 cGy時，所有年齡段女性的卵巢將發(fā)生不可逆的損害［14］；③化療藥物造成的生殖功能損害［15］；④對于絕經(jīng)前乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬會顯著使絕經(jīng)癥狀發(fā)病率增加1.25～1.79倍［16］；良性婦科疾病患者在應(yīng)用曲普瑞林(GnRHa)后，超過70%的患者發(fā)生了潮熱、出汗、睡眠障礙等［17］。國際絕經(jīng)協(xié)會(IMS)認為，絕經(jīng)癥狀應(yīng)分為核心癥狀及衰老相關(guān)癥狀［18］。核心癥狀指的是潮熱、盜汗、失眠、焦慮、抑郁等血管舒縮癥狀和精神情緒癥狀；而衰老相關(guān)癥狀則是指生殖道干澀/萎縮、骨質(zhì)疏松等。

自然絕經(jīng)的研究證明，神經(jīng)遞質(zhì)紊亂是引發(fā)絕經(jīng)癥狀的直接原因。在圍絕經(jīng)期，性激素急劇波動伴快速下降，引起神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，導(dǎo)致下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞功能失常。熱中性帶因此變窄，溫度稍有變化就會引起核心體溫的變化，這是解釋潮熱癥狀最公認的學說［19］。而婦科腫瘤治療造成了卵巢功能的人工破壞，絕經(jīng)癥狀就會隨之而來并持續(xù)存在。

3 婦科腫瘤患者絕經(jīng)核心癥狀的治療現(xiàn)狀及進展

目前自然絕經(jīng)癥狀的核心癥狀管理除了生活方式的干預(yù)，還有藥物治療。主要包括激素補充治療(HRT)和非激素治療。2009年《中國絕經(jīng)指南》指出：應(yīng)“遵循治療規(guī)范，掌握適應(yīng)證和禁忌證，確定適宜人群，合理用藥，確?；颊咴谧畹臀ｋU下獲得最大受益”［20］。

HRT包括雌激素(尼爾雌醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素)、孕激素(甲羥孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮)、仿性腺激素(利維愛、替勃龍)等。對Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌來說，雌激素長期持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜并且缺乏孕激素的保護是發(fā)生子宮內(nèi)膜癌重要而直接的原因［21］。雌激素、炎癥介質(zhì)和遺傳因素在子宮內(nèi)膜癌中可相互作用。雌激素刺激了前炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，如IL-6和TNF-α(腫瘤壞死因子)，反過來又可促進雌激素的合成。雌激素和PTEN基因突變還可以刺激核轉(zhuǎn)錄因子(NFκB)的活性，進一步促進炎癥發(fā)生。也就是說，在炎癥刺激內(nèi)膜癌的進展中，雌激素也起到了推波助瀾的作用［22］。還有研究證明，在內(nèi)分泌紊亂的女性患者中，紊亂的性激素(如雌激素等)，可以調(diào)控FTO等肥胖基因的表達，使增殖失控，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生［23］。90%以上的卵巢癌為上皮性卵巢癌，這也是一種激素敏感型腫瘤。正常的和惡性的卵巢表面上皮細胞中都有雌激素受體的表達，雌激素從血流進入細胞后，與雌激素受體結(jié)合，通過基因轉(zhuǎn)錄等產(chǎn)生多種蛋白，對卵巢表面上皮細胞的生長起到了重要的調(diào)節(jié)作用［24］。致癌性人類乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌進展的必要因素，而雌激素的代謝物16-α-羥雌固酮被證明是HPV致癌的協(xié)同因素，≤35歲的年輕宮頸癌患者HPV陽性率更高［25］。雌二醇和HPV同時存在所致宮頸癌發(fā)生的危險，是各自單獨存在時危險性之和的3.97倍［26］。據(jù)、對各類HRT現(xiàn)用者和未用者的超過5年的隊列研究，比較了1 000名女性中卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的標準發(fā)生率。結(jié)果顯示，HTR現(xiàn)用者比未用者卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的發(fā)生率都明顯增加［27］。最新的歐洲前瞻性試驗，對126 920名絕經(jīng)后婦女的研究顯示，單用雌激素的現(xiàn)用者，卵巢癌發(fā)生風險增加63%，而使用替勃龍風險增加2倍［28］。聯(lián)合使用雌、孕激素4年以上，卵巢交界性腫瘤的發(fā)生風險也會增加［29］。但目前還沒有資料證明子宮內(nèi)膜癌術(shù)后應(yīng)用雌激素或雌孕激素增加死亡率和復(fù)發(fā)率，也沒有證據(jù)證明HRT對上皮性卵巢癌術(shù)后有不利影響［30］。

盡管如此，HRT仍然存在與婦科腫瘤相關(guān)的禁忌證，包括原因不明的陰道出血、乳腺癌、患有激素依賴性惡性腫瘤(宮頸腺癌、透明細胞癌、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、內(nèi)膜腺癌晚期)等。而慎用情況包括：子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜增生、高催乳素血癥等。另外，HRT的1個重要禁忌證就是患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病。靜脈血栓會增加肺栓塞、心肌梗死、卒中等風險。多數(shù)腫瘤患者處于高凝狀態(tài)，67%的婦科腫瘤患者促凝物質(zhì)TAT升高。激素可能加劇靜脈血栓的形成，使用HRT口服制劑的女性靜脈血栓風險將增加2.5倍［31］，乳腺癌患者使用激素治療時發(fā)生靜脈血栓的比值比OR為1.8［32］。2001年FDA提醒醫(yī)生，對含有屈螺酮的藥品嚴格遵循藥品說明書相關(guān)條款；指導(dǎo)患者識別深靜脈血栓及肺栓塞的癥狀，并提醒一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀要立刻就醫(yī)。此外，2001年后，由于WHI等的一些研究結(jié)果顯示，HRT對心血管疾病的負面影響，加之傳統(tǒng)上對激素類藥物致癌的恐懼心理， HRT本身具有的潛在風險，是患者和部分醫(yī)生都不愿意使用HRT。這種現(xiàn)狀影響了正在經(jīng)受絕經(jīng)癥狀的婦科腫瘤患者的獲益。德國所做的調(diào)查結(jié)果證實，對于子宮內(nèi)膜癌患者，即使存在中、重度的絕經(jīng)癥狀，也僅有12.9%的醫(yī)生愿意使用HRT，而81.9%的醫(yī)生愿意使用非激素類藥物［33］。

對于以上有HRT使用禁忌證、慎用情況和不愿意使用的患者，《中國絕經(jīng)指南》指出，“對于不愿意接受HRT或存在HRT禁忌證的婦女，可選擇其他非激素制劑來治療絕經(jīng)癥狀。如：植物類藥物黑升麻異丙醇萃取物莉芙敏［20］。莉芙敏的主要活性成分是N-甲基-5-羥色胺，具有誘導(dǎo)cAMP，加強神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性，對選擇性5-羥色胺再攝取有抑制作用，還有提升腦內(nèi)5-羥色胺能的作用。體內(nèi)、體外研究均證明其不含有雌激素成分，不與雌激素受體結(jié)合，不產(chǎn)生雌激素的作用［34-36］。乳腺是對雌激素最敏感的器官，而臨床試驗證明莉芙敏不會影響乳腺密度、增生等［37］。腫瘤患者長期使用也不會增加復(fù)發(fā)風險［38］。

治療與衰老相關(guān)的癥狀，如單純生殖道干燥可使用不含激素的潤滑劑，嚴重萎縮可使用局部激素。對于骨質(zhì)疏松的治療，2009年NCCN乳腺癌臨床實踐指南(中國版)更新：“不推薦使用雌激素、孕激素或者選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療乳腺癌婦女的骨質(zhì)疏松或骨量減少。通常認為使用雙膦酸鹽是較理想的改善骨密度的方法”。美國臨床腫瘤學會(ASCO)2003年發(fā)布的乳腺癌患者骨健康評估及治療指南推薦［39］：注意合理健康飲食、戒煙、少飲酒；補充維生素及雙膦酸鹽治療等。

綜上所述，年輕婦科腫瘤患者的絕經(jīng)癥狀問題不容忽視。積極的應(yīng)對、保守的策略應(yīng)該被提倡。我國在相關(guān)領(lǐng)域的流行病學、生存質(zhì)量、社會功能等的研究應(yīng)該受到關(guān)注并提上日程。

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