楊春花 黃烽

（解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科，北京100853）

生物抑制劑的安全性及合理使用

楊春花 黃烽

（解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科，北京100853）

隨著生物抑制劑種類越來(lái)越多，應(yīng)用的范圍越來(lái)越廣，如何正確選擇和使用生物抑制劑變得越來(lái)越重要。正確給患者使用生物抑制劑，從而最大限度使患者受益，應(yīng)從以下幾方面對(duì)生物抑制劑進(jìn)行充分了解：生物抑制劑的作用機(jī)制及分類、臨床適應(yīng)證、臨床使用過(guò)程中的注意事項(xiàng)、禁忌證和不良反應(yīng)。

生物抑制劑；臨床應(yīng)用；安全性

1 生物抑制劑的作用機(jī)制及分類

生物抑制劑是一種新的控制疾病的藥物，具有良好的抗炎和阻止疾病進(jìn)展的效果。通常包括：①針對(duì)促炎細(xì)胞因子開(kāi)發(fā)的生物抑制劑：如今已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床的腫瘤壞死因子α（TNFα）抑制劑如依那西普、英利西單抗、阿達(dá)木單抗等、白細(xì)胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑和抗IL-6受體單克隆抗體等；②針對(duì)抗B細(xì)胞的特異性抑制劑利妥昔單抗和針對(duì)B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLys）的單克隆抗體貝利單抗；③針對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生物抑制劑阿巴西普。已在國(guó)內(nèi)廣泛用于臨床治療風(fēng)濕性疾病的生物抑制劑包括：依那西普、英利西單抗、阿達(dá)木單抗和利妥昔單抗。本文主要介紹TNFα抑制劑。

2 TNFα抑制劑的臨床應(yīng)用適應(yīng)證

依那西普融合蛋白是可溶性的人二聚體融合蛋白，用法用量：25 mg，皮下注射，每周 2次，或50 mg，皮下注射，每周 1次；已經(jīng)被批準(zhǔn)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、中-重度銀屑病（Ps）和銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、兒童類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（最小年齡到4歲）；依那西普在兒童的劑量為：0.8 mg/kg·周 ～50 mg/周。英利西單抗是人鼠嵌合的單克隆抗體，用法用量：3～5 mg/kg，0、2、6周3次負(fù)荷劑量，以后每 6～8周1次或根據(jù)病情調(diào)整；已經(jīng)被批準(zhǔn)治療RA、AS、中-重度Ps、PsA、成人和兒童克羅恩病。阿達(dá)木單抗是完全人化的單克隆 TNF抗體，用法用量：40 mg，皮下注射，每 2周 1次；已被批準(zhǔn)治療 RA、AS、中-重度Ps和PsA、成人克羅恩病。戈利木單抗已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療成人中重度活動(dòng)性RA、活動(dòng)性PsA和活動(dòng)性AS；用法用量：50 mg，皮下注射，每月1次。

盡管有這些適應(yīng)證，但是臨床上沒(méi)有兩個(gè)完全一樣的病例，生物抑制劑不僅要規(guī)范化治療，同時(shí)也應(yīng)該建議個(gè)體化治療。因此在合理使用TNFα抑制劑時(shí)還應(yīng)該根據(jù)患者的病情進(jìn)行個(gè)體化治療，下面的一些觀點(diǎn)有助于規(guī)范和個(gè)體化治療。

3 臨床使用過(guò)程中注意事項(xiàng)

3.1 TNFα抑制劑單獨(dú)還是聯(lián)合其他的改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）對(duì)控制患者病情更有效

盡管對(duì)于大多數(shù)RA病例建議TNFα抑制劑與其他DMARDs聯(lián)合應(yīng)用，通常是甲氨蝶呤（MTX），但是TNFα抑制劑也已成功地與其他DMARDs聯(lián)合應(yīng)用，包括來(lái)氟米特（Leflunom ide）和柳氮磺吡啶（SSZ）聯(lián)合使用[1]。MTX與TNFα抑制劑聯(lián)合治療RA的療效優(yōu)于單藥治療，特別是改善臨床反應(yīng)和放射線結(jié)果方面。當(dāng)然，TNFα抑制劑對(duì)未應(yīng)用MTX的RA患者同樣有效，對(duì)某些患者TNFα抑制劑可以作為治療RA的一線DMARDs[2]。阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗和戈利木單抗及依那西普已被批準(zhǔn)可以單獨(dú)治療RA。英利西單抗僅被批準(zhǔn)與MTX聯(lián)合治療RA，然而某些病例也觀察到單獨(dú)應(yīng)用英利西單抗治療RA。

對(duì)于AS患者，TNFα抑制劑單獨(dú)應(yīng)用還是與其他二線藥物（如SSZ和MTX）聯(lián)合，均能改善AS患者的癥狀、體征、功能，但是沒(méi)有證據(jù)顯示聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用TNFα抑制劑[3]。英利西單抗聯(lián)合MTX治療AS的療效并不優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用英利西單抗的治療。對(duì)于PsA無(wú)論是單獨(dú)治療還是與MTX聯(lián)合治療均有效[4]。

3.2 TNFα抑制劑的劑量是否可以根據(jù)病情調(diào)整

各種TNFα抑制劑都有推薦治療RA和AS的劑量，不過(guò)，已有的臨床研究觀察到增加英利西單抗的劑量或縮短治療間隔有可能增加RA或AS患者額外的療效；而增加依那西普或賽妥珠單抗的劑量對(duì)RA或AS患者的病情控制并無(wú)好處，并有可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生[5]。對(duì)于已經(jīng)緩解或低疾病活動(dòng)度的RA和AS患者，減少使用劑量有可能并不減弱療效。如果有效，應(yīng)繼續(xù)治療。如果患者療效不佳，應(yīng)該重新評(píng)估。有研究發(fā)現(xiàn)AS患者增加依那西普的劑量到每周 100 mg，與推薦劑量每周50 mg比較，臨床療效無(wú)顯著增加，不良反應(yīng)有所增加[6]。對(duì)于PsA患者，依那西普的劑量增加至100mg，治療12周后改為每周50mg，其對(duì)于皮膚（除外關(guān)節(jié)炎、指（趾）炎和肌腱端）的療效要優(yōu)于每周50 mg給藥的推薦劑量[7]。

3.3 不同TNFα抑制劑是否療效相同，不同TNFα抑制劑之間是否可以相互轉(zhuǎn)換

對(duì)于RA患者，目前尚無(wú)證據(jù)證明一種TNFα抑制劑應(yīng)該先于另外一種TNFα抑制劑使用，也沒(méi)有證據(jù)證明一種TNFα抑制劑比另外一種對(duì)RA的療效更好。近期薈萃分析顯示[8]：依那西普比阿達(dá)木單抗和英利西單抗更安全。對(duì)TNFα抑制劑無(wú)效也有發(fā)生。對(duì)一種TNFα抑制劑無(wú)效并不能預(yù)示對(duì)另外一種也無(wú)效?；颊呖梢猿晒Φ貜囊环N TNFα抑制劑轉(zhuǎn)換到另外一種TNFα抑制劑。對(duì)TNFα抑制劑治療有效的患者失去療效后，有可能對(duì)另外一種TNFα抑制劑有效。研究還發(fā)現(xiàn)：對(duì)起始TNFα抑制劑無(wú)效的患者似乎對(duì)第2種TNFα抑制劑也療效不佳；對(duì)第1種TNFα抑制劑耐受性差的患者似乎對(duì)第2種也不能更好地耐受。在系統(tǒng)性發(fā)作的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）和JIA相關(guān)性虹膜炎，阿達(dá)木單抗和英利西單抗比依那西普更有效[9]。

對(duì)于AS，不同TNFα抑制劑之間的轉(zhuǎn)換：目前尚無(wú)證據(jù)證明一種制劑較另外一種更能改善AS的肌肉骨骼癥狀[10]。但有證據(jù)顯示[9]：TNFα抑制劑的治療降低了虹膜炎的復(fù)發(fā)，更傾向于TNFα抗體（如英利西單抗和阿達(dá)木單抗）降低虹膜炎的發(fā)作頻率優(yōu)于融合蛋白如依那西普[10]。

對(duì)于PsA，TNFα抗體如英利西單抗對(duì)皮膚癥狀的療效優(yōu)于融合蛋白，如依那西普[11]。在既往應(yīng)用的TNFα抑制劑完全無(wú)效的情況下，有時(shí)轉(zhuǎn)換到不同的TNFα抑制劑治療可以獲得PsA相關(guān)的皮膚和關(guān)節(jié)癥狀的改善。

3.4 如何預(yù)測(cè)患者對(duì)TNFα抑制劑是否有效

無(wú)論是RA、AS還是PsA，盡管目前尚沒(méi)有哪一個(gè)指標(biāo)可以作為預(yù)測(cè)患者是否對(duì)TNFα抑制劑有效，但是基線期高度和中度疾病活動(dòng)性的患者對(duì)TNFα抑制劑的療效好。有證據(jù)顯示，年輕、疾病活動(dòng)性高的AS伴有高C反應(yīng)蛋白（CRP）水平的患者接受TNFα抑制劑治療后的療效優(yōu)于年齡大的、CRP不高的AS患者[12]。此外，規(guī)律地應(yīng)用英利西單抗治療AS的療效比按需接受治療的療效要好。國(guó)內(nèi)黃烽等[13]觀察到對(duì)第1次英利西單抗治療有效的AS患者可以預(yù)測(cè)其后的治療亦有效。

3.5 如何判斷TNFα抑制劑是否起效，中止治療后再次治療是否仍然有效

盡管不同的TNFα抑制劑起效時(shí)間不同，但是臨床還是需要判斷TNFα抑制劑對(duì)患者是否有效，從而確定是否繼續(xù)使用。大部分RA和多關(guān)節(jié)炎型JIA患者，使用推薦劑量的最大劑量，在2～4周能夠觀察到臨床療效，在12～24周可顯著改善臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[1]。對(duì)于AS患者，TNFα抑制劑治療后可能很快就觀察到了療效，但通常在6～12周內(nèi)可以觀察到患者的癥狀、體征、功能和生活質(zhì)量（QoL）的改善。因此，如果在6～12周仍然沒(méi)有顯示出療效，建議調(diào)整治療策略[1]。

目前的研究發(fā)現(xiàn)，阿達(dá)木單抗、依那西普、英利西單抗在中止治療后病情通常復(fù)發(fā)，超過(guò)70%的患者對(duì)TNFα抑制劑再次治療有效[14]。

3.6 生物抑制劑是否對(duì)患者的影像學(xué)有改善

TNFα抑制劑能夠抑制或減緩RA患者的放射線進(jìn)展，甚至在某些無(wú)臨床療效的患者中發(fā)生[1]。TNFα抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)的DMARD能夠取得更好的改善臨床和放射學(xué)結(jié)果。對(duì)于AS，阿達(dá)木單抗、英利西單抗、戈利木單抗及依那西普治療后，MRI顯示活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的炎癥顯著下降，并且AS患者的骨密度積分也顯著增加[10]。對(duì)于PsA，臨床療效和放射學(xué)數(shù)據(jù)持續(xù)2年以上達(dá)到改善的有依那西普、英利西單抗和阿達(dá)木單抗。

4 TNFα抑制劑的安全性

隨著TNFα抑制劑的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其安全性方面也更受到重視。如何安全地應(yīng)用生物抑制劑變得越來(lái)越重要。

4.1 結(jié)核（TB）感染[15-17]

眾所周知，中國(guó)是一個(gè)TB感染的高發(fā)國(guó)，而所有TNFα抑制劑均有報(bào)道增加TB的易感性或激活潛在的TB。使用單克隆抗體如英利西單抗和阿達(dá)木單抗比使用依那西普似乎有相對(duì)高的TB發(fā)生率。TNFα抑制劑治療后發(fā)生的活動(dòng)性TB的臨床特征不典型，如表現(xiàn)為肺外結(jié)核。最近兩項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)：使用阿達(dá)木單抗或英利西單抗的患者TB激活的比例顯著高于使用依那西普的患者。有關(guān)戈利木單抗和賽妥珠單抗與TB危險(xiǎn)性的數(shù)據(jù)有限。戈利木單抗試驗(yàn)（排除了活動(dòng)性或潛在TB）發(fā)生TB的病例不常見(jiàn)；在賽妥珠單抗試驗(yàn)發(fā)生TB的病例較對(duì)照組增加，但是試驗(yàn)地區(qū)的篩查TB的流程并不規(guī)范。

開(kāi)始接受TNFα抑制劑治療前進(jìn)行患者的篩查有利于降低激活潛在TB的危險(xiǎn)。每例患者都應(yīng)進(jìn)行潛在TB可能性的評(píng)估，包括既往暴露史、以前濫用藥物史或活性藥物成癮史、HIV感染史、出生或成長(zhǎng)在TB高發(fā)區(qū)、在TB高發(fā)場(chǎng)所工作或生活過(guò)，如監(jiān)獄、避難所和藥物康復(fù)中心等。此外，根據(jù)當(dāng)?shù)氐慕ㄗh，在接受TNFα抑制劑開(kāi)始治療前要進(jìn)行體檢和篩查試驗(yàn)，例如結(jié)核菌素試驗(yàn)（TST）和胸部X線檢查。TST具有診斷意義。假陰性結(jié)果可由于免疫抑制、腎透析、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用等所致。TST假陽(yáng)性可由以前的卡介苗（BCG）免疫接種所致。新的血液診斷方法 （干擾素γ釋放試驗(yàn)）已經(jīng)用作TB特異性抗原。這些試驗(yàn)（Quantiferon-Gold In-tube和 T-Spot TB）對(duì)潛在的TB感染比TST具有更大的特異性 （特別是對(duì)于那些既往有過(guò)卡介苗免疫接種史者）。應(yīng)該提示的是：干擾素γ釋放試驗(yàn)也有假陰性結(jié)果和不能確定的結(jié)果發(fā)生。對(duì)于TB暴露區(qū)和正在暴露于TB的危險(xiǎn)性情況下（如生活或旅游到TB流行區(qū)域）的患者要進(jìn)行重復(fù)篩查。

治療潛在的TB到底需要多長(zhǎng)時(shí)間尚不清楚。由于潛在TB感染的桿菌數(shù)目非常低，從開(kāi)始預(yù)防治療到開(kāi)始接受TNFα抑制劑治療之間的時(shí)間也沒(méi)有必要過(guò)長(zhǎng)。來(lái)源于西班牙的觀察數(shù)據(jù)提示：在接受TNFα抑制劑前開(kāi)始進(jìn)行異煙肼治療1個(gè)月能夠降低潛在TB再激活的危險(xiǎn)性。在開(kāi)始進(jìn)行預(yù)防抗TB之前要參考當(dāng)?shù)氐闹改希ㄗh咨詢感染性疾病專家。有病例報(bào)道，成功地完成全療程的TB治療后再開(kāi)始TNFα抑制劑的治療。

4.2 肝炎病毒感染[18-19]

接受TNFα抑制劑治療前應(yīng)該接受肝炎病毒的篩查。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：接受TNFα抑制劑治療后攜帶丙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱丙肝）病毒的RA患者并未增加丙肝的毒性 （如氨基酸轉(zhuǎn)移酶增加或病毒復(fù)制增加）。一項(xiàng)研究依那西普的對(duì)照試驗(yàn)觀察到：依那西普附帶抗丙肝病毒治療能夠顯著改善患者肝功能、病毒復(fù)制和癥狀。在乙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱乙肝）患者，無(wú)論是阿達(dá)木單抗、依那西普還是英利西單抗均加重患者乙肝的癥狀，肝炎病毒復(fù)制增加，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭（特別是中止TNFα抑制劑治療后）。FDA已經(jīng)特別警示乙肝病毒的激活。TNFα抑制劑不能用于已知的持續(xù)乙肝感染。在TNFα抑制劑治療過(guò)程中如果發(fā)現(xiàn)乙肝感染，要進(jìn)行預(yù)防性的抗病毒治療。小樣本病例發(fā)現(xiàn)：既往感染乙肝的患者（乙肝病毒表面抗體陽(yáng)性，乙肝病毒表面抗原和DNA陰性）接受TNFα抑制劑只發(fā)生一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，病毒復(fù)制無(wú)變化。

4.3 其他感染[20-21]

接受TNFα抑制劑治療的患者有報(bào)道患有其他機(jī)會(huì)感染。應(yīng)該特別警惕那些巨噬細(xì)胞/肉芽腫依賴性的感染，如李斯特菌病、非TB分支桿菌感染、組織胞漿菌病（包括潛在的組織胞漿菌病的激活）。英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)生物制劑登記研究發(fā)現(xiàn)：接受TNFα抑制劑治療的RA患者的細(xì)胞內(nèi)感染率是200/100 000，顯著高于接受DMARDs或糖皮質(zhì)激素治療的類似RA患者。接受TNFα抑制劑的患者在某些部位（如皮膚、軟組織和關(guān)節(jié)）發(fā)生嚴(yán)重感染更常見(jiàn)，在治療的起始6個(gè)月危險(xiǎn)性最大，老年患者危險(xiǎn)性進(jìn)一步增加。生物抑制劑和糖皮質(zhì)激素影響急時(shí)相反應(yīng)物如紅細(xì)胞沉降率（ESR）和CRP，在應(yīng)用這些指標(biāo)評(píng)估感染時(shí)要考慮到這些藥物的影響。接受TNFα抑制劑的患者，其他細(xì)菌感染發(fā)生率（非嚴(yán)重感染）可能增加（RR＝2.3～3.0，95%CI＝ 1.4～ 5.1）。TNFα 抑制劑不應(yīng)給予正患有以下活動(dòng)性嚴(yán)重感染或機(jī)會(huì)感染的患者：化膿性關(guān)節(jié)炎、假體感染、急性膿腫、骨髓炎、敗血癥、系統(tǒng)性真菌感染和李斯特菌病。

4.4 惡性腫瘤[22-23]

淋巴瘤在慢性炎癥性疾病如RA中的發(fā)生率增加，且與疾病的高度活動(dòng)性有關(guān)。接受TNFα抑制劑治療的RA患者尚不清楚是否增加淋巴瘤的危險(xiǎn)性。兩項(xiàng)薈萃分析（英利西單抗和阿達(dá)木單抗）報(bào)道了包括皮膚實(shí)體瘤的發(fā)生率增高。其他多個(gè)大型觀察數(shù)據(jù)庫(kù)和一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，與相配比的對(duì)照組比較，并未發(fā)現(xiàn)接受TNFα抑制劑治療的患者實(shí)體瘤的發(fā)生率增高。對(duì)既往得出陽(yáng)性結(jié)果的同樣的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)并未增加實(shí)體瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TNFα抑制劑是否增加非黑色素皮膚癌的發(fā)生率還存在爭(zhēng)議。

合并有慢性阻塞性肺?。–OPD）的患者接受TNFα抑制劑治療可能增加發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)涉及應(yīng)用英利西單抗治療COPD患者的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，分別有9例患者在試驗(yàn)期間和4例患者在隨后的開(kāi)放試驗(yàn)期間發(fā)生肺癌。RA患者的肺癌發(fā)生率似乎增加，其原因尚不清楚。在一項(xiàng)應(yīng)用依那西普治療韋格納肉芽腫患者的研究中發(fā)現(xiàn)，與單用環(huán)磷酰胺（CTX）組比較，依那西普聯(lián)合CTX組有6例發(fā)生了實(shí)體腫瘤。英利西單抗與硫唑嘌呤聯(lián)合治療青少年疾病與一種罕見(jiàn)的肝脾淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。目前尚不清楚TNFα抑制劑是否加重正在發(fā)生的惡性腫瘤或增加惡性腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。

關(guān)于JIA有報(bào)道，接受TNFα抑制劑治療的患者發(fā)生了惡性腫瘤，但尚不清楚這種惡性腫瘤的發(fā)生率是否與JIA疾病本身有關(guān)。在長(zhǎng)期隨訪的依那西普治療的JIA患者中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤。開(kāi)始TNFα抑制劑治療后，發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)性并不是隨時(shí)間而增加。一項(xiàng)研究顯示單克隆抗體比可溶性受體可能與淋巴瘤的相關(guān)性更強(qiáng)，但是需要檢查其他非常復(fù)雜的多種因素。賽妥珠單抗與實(shí)體瘤無(wú)關(guān)，但可能與淋巴瘤有關(guān)。

4.5 妊娠與生育[24-26]

TNFα抑制劑在妊娠期間的安全性尚不清楚。一些研究發(fā)現(xiàn)TNFα抑制劑的應(yīng)用并未增加流產(chǎn)或死胎的發(fā)生，然而最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生增加。一種罕見(jiàn)的先天性異常VACTERL（脊柱異常、肛門閉鎖、氣管食管瘺、肢體和腎發(fā)育異常）或部分VACTERL缺陷已有報(bào)道，盡管其危險(xiǎn)性和發(fā)生原因尚不清楚。

根據(jù)FDA的妊娠分級(jí)，該類藥物被列為B級(jí)（沒(méi)有證據(jù)證明對(duì)人類有危險(xiǎn)性）。系統(tǒng)分析667名妊娠婦女，截至目前尚未發(fā)現(xiàn)TNFα抑制劑對(duì)妊娠有明確的危害。單個(gè)患者研究檢測(cè)了母體血清、胎盤、乳汁和新生兒的依那西普水平，發(fā)現(xiàn)大約有3%的依那西普經(jīng)過(guò)母體血清轉(zhuǎn)運(yùn)到胎盤，但未轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁。這些數(shù)據(jù)有助于指導(dǎo)接受TNFα抑制劑治療的母親。有限的數(shù)據(jù)顯示精子的數(shù)量和功能與正常人沒(méi)有差別。接受TNFα抑制劑治療的男性能夠撫養(yǎng)正常的兒童，性功能似乎沒(méi)有受損也沒(méi)有改善。

4.6 其他系統(tǒng)[27-28]

自身免疫樣綜合征：在接受TNFα抑制劑治療的成人和兒童患者中出現(xiàn)過(guò)抗磷脂或狼瘡樣綜合征。使用TNFα抑制劑后出現(xiàn)自身抗體常見(jiàn)，但是與這些抗體相關(guān)的臨床癥狀則罕見(jiàn)。

皮膚：注射點(diǎn)反應(yīng)大多為輕度，沒(méi)有受損也沒(méi)有改善癥狀。中度反應(yīng)在皮下注射的TNFα抑制劑治療更常見(jiàn)（但也有些導(dǎo)致終止治療）。一項(xiàng)研究顯示人抗嵌合體抗體降低了英利西單抗的療效，增加了輸液反應(yīng)。阿達(dá)木單抗和戈利木單抗的急性反應(yīng)少見(jiàn)，且常常為輕中度，但是也有罕見(jiàn)的嚴(yán)重反應(yīng)。大多數(shù)急性發(fā)作的輸液反應(yīng)可以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或抗組胺治療或減慢輸液速度來(lái)治療。戈利木單抗和賽妥珠單抗只有很低的注射點(diǎn)反應(yīng)發(fā)生率。已使用的所有TNFα抑制劑均有報(bào)道發(fā)生Ps、Ps樣皮損或Ps皮疹加重的報(bào)道。在某些病例，如果皮疹沒(méi)有復(fù)發(fā)，可以轉(zhuǎn)換到另外一種TNFα抑制劑繼續(xù)治療。此外，皮膚和肺的罕見(jiàn)病例如 Stevens-Johnson綜合征、消化道潰瘍、多型性紅斑、毒性表皮壞死性肉芽腫反應(yīng)也有報(bào)道。一項(xiàng)小樣本研究顯示，對(duì)TNFα抑制劑的超敏反應(yīng)與患者的過(guò)敏狀況無(wú)關(guān)。

神經(jīng)系統(tǒng)：已有報(bào)道應(yīng)用TNFα抑制劑的患者發(fā)生一種罕見(jiàn)的累及中樞和外周神經(jīng)的脫髓鞘綜合征，包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)炎和格林巴利綜合征。在一些病例但并非所有病例中，終止TNFα抑制劑并給予激素治療后，這種綜合征得到改善。TNFα抑制劑不能給予既往患有脫髓鞘疾病包括多發(fā)性硬化或視神經(jīng)炎患者。脫髓鞘疾病傾向于發(fā)生在開(kāi)始的5～8個(gè)月內(nèi)。

5 小結(jié)

對(duì)于如何正確、合理地使用各種TNFα抑制劑，取決于臨床醫(yī)生對(duì)疾病的診斷水平、對(duì)生物抑制劑適應(yīng)證的掌握和個(gè)體化治療。隨著國(guó)產(chǎn)生物抑制劑，尤其是國(guó)產(chǎn)TNFα抑制劑（如強(qiáng)克○R）的相繼成功研發(fā)并上市，國(guó)產(chǎn)TNFα抑制劑的產(chǎn)品質(zhì)量有了大幅提高，價(jià)格也將不斷降低，將會(huì)使越來(lái)越多的患者負(fù)擔(dān)得起所需治療的費(fèi)用，最終使患者獲得最大效益。

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The Safety and Proper Use of Biological Inhibitors

Yang Chunhua， Huang Feng（Department of Rheumatology， Chinese PLAGeneral Hosptial， Beijing 100853， China）

With the increasing varieties and wider use of biological inhibitors，it isbecomingmoreandmore important of how to select and use biological inhibitors properly in clinical practice.In order to bring more benefit to patients，the follow ing information on biological inhibitors should be fully aware:the mechanism and classification，the clinical indications，the key points in clinical practice and the contraindication and adverse reaction of biological inhibitors.

Biological Inhibitor；Clinical Application；Safety

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.010

楊春花，女，醫(yī)學(xué)博士，美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校風(fēng)濕病中心博士后，副主任醫(yī)師，副教授。研究方向：風(fēng)濕病專業(yè)的臨床和科研。

黃烽，男，醫(yī)學(xué)博士，美國(guó)加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病中心博士后，主任醫(yī)師，教授。研究方向：風(fēng)濕病的診療和基礎(chǔ)研究。通訊作者E-mail：frankhuang@126.com

2012-03-15）