白躍宏，俞 紅

腰椎間盤退變(intervertebral disc degeneration，IDD)具有一定的遺傳易感性，可能與人群中存在基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)有關(guān)，主要包括腰椎間盤突出、腰椎管狹窄、腰椎滑脫、腰椎節(jié)段不穩(wěn)、腰椎退變性側(cè)凸等。近年來，椎間盤退變與基因單核苷酸多態(tài)性的相關(guān)性研究逐漸增加并取得長足進展。腰椎間盤退變相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性將有助于揭示腰椎間盤退變的分子遺傳學(xué)機制，并為未來的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和康復(fù)醫(yī)學(xué)臨床實踐提供基礎(chǔ)。

1 腰椎間盤退變的遺傳學(xué)模式

腰椎間盤退變是骨科的常見病及多發(fā)病之一，其病因復(fù)雜，受遺傳及環(huán)境的雙重影響，為一種多因子疾病。Zortea等[1]對D家族遺傳性椎間盤突出癥并發(fā)痙攣性截癱患者進行家系分析時發(fā)現(xiàn)，與這兩種疾患并發(fā)相關(guān)的基因位于6q23.3-q24.1。但目前對于腰椎間盤退變的單獨家系分析尚鮮見報道，其可能并不遵循孟德爾遺傳學(xué)模式。Hestbaek和Ala-Kokko等[2-3]對孿生子的調(diào)查研究表明，IDD 獲得性易感因子本身并不足以使其發(fā)病，還與吸煙、體力勞動等環(huán)境因素有較大關(guān)聯(lián)。尋找腰椎間盤退變相關(guān)基因，從而了解椎間盤疾病的分子遺傳學(xué)機制為目前的研究熱點。

2 腰椎間盤退變的遺傳學(xué)研究方式

2.1 單核苷酸多態(tài)性 基于家系的連鎖分析和候選基因關(guān)聯(lián)分析是進行復(fù)雜疾病分子遺傳學(xué)研究的兩種傳統(tǒng)策略，應(yīng)用這些方法已發(fā)現(xiàn)了如rs2073711、維生素D 受體(vitamine D receptor，VDR)、聚集蛋白多糖-1(aggrecan-1，AGC-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3，MMP-3)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)等多個 IDD致病或易感基因。Seki和 Virtanen等[4-5]發(fā)現(xiàn) SNP位點rs2073711變異與IDD有關(guān)。但是腰椎間盤退變是一種多基因復(fù)雜疾病，遺傳因素和環(huán)境因素的交互因素使得IDD的遺傳異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性較多。通過傳統(tǒng)的策略發(fā)現(xiàn)致病和易感基因或突變僅能解釋少數(shù)IDD的發(fā)生，在不同種族人群和不同膚色人群中存在基因差異性，因此需要新的工具對IDD等復(fù)雜疾病進行大樣本的分子遺傳學(xué)研究。

SNP是人類基因組中最豐富的DNA序列變化形式，作為一種最常見的DNA變異，日益受到人們的重視。隨著人類基因組DNA序列測序和分析工作的完成，SNP作為一種單個核苷酸水平的基因多態(tài)性，其本身也可影響基因的功能。單體型是指位于一條染色體上或某一區(qū)域的一組相關(guān)聯(lián)的SNP等位位點，其已經(jīng)成為近年來人類遺傳研究的組成部分。復(fù)雜疾病是由多個微效基因與環(huán)境因素共同作用所致，具有明顯的遺傳異質(zhì)性、表型復(fù)雜性及種族差異性等特征。隨著人類基因組計劃(human genome project，HGP)、人類基因組單體型圖計劃(HapMap)的完成和高通量基因分型技術(shù)的飛速發(fā)展，全基因組關(guān)聯(lián)研究方法被廣泛應(yīng)用到多種復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究中，并取得了一系列研究成果。隨著DNA測序技術(shù)自動化程度和基因分型通量的日益提高，全世界多個國家的科研機構(gòu)通過合作，相繼完成了HGP和HapMap計劃，使人類對于生命本源的認識大大向前推進了一步。利用現(xiàn)有SNP數(shù)據(jù)庫以及HapMap和全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association studies，GWAS)方面的應(yīng)用，1998年，Jones等[6]首次公布了VDR基因多態(tài)性與老年人IDD有關(guān)，首次證實IDD的發(fā)病與遺傳因素的關(guān)系，并引起了對IDD遺傳因素的研究。1999年，Annunen等[7]在 Science上報道芬蘭Ⅸ型膠原基因COL9A3鏈Trp2位點突變與椎間盤疾病的關(guān)系。2001年，Paassilta等[8]在 JAMA上發(fā)表芬蘭人Ⅸ型膠原基因COL9A3鏈Trp3位點突變與椎間盤疾病的關(guān)系，171例均經(jīng)MR或CT證實有IDD的下腰痛患者為對照組，321例非下腰痛為病例組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Trp3位點突變發(fā)生率在病例組中所占比例為12.2%，對照組中則僅為4.4%，由此認為Trp3位點突變可能是比Trp2位點突變更為重要的影響因素。2005年，Seki等[4]研究椎間盤退變所致的遺傳因素占74%，在SNP位點rs2037311每增加一個A等位基因減少IDD的風(fēng)險為1.6倍。趙勇等[9]發(fā)現(xiàn)Y染色體性別決定結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子9(Sox9)與IDD致病基因表達相關(guān)，在退變椎間盤組織中，致炎因子可能也是通過抑制功能，使其不能發(fā)揮應(yīng)有的生物學(xué)作用，而阻止退變椎間盤組織再生及自身修復(fù)。姜莉[10]報道IL-1可誘導(dǎo)多種蛋白水解酶降解細胞外基質(zhì)，是引起椎間盤退變的上游細胞因子之一，在椎間盤退變進程中起重要作用。徐小彬等[11]研究雌激素受體在絕經(jīng)后女性退變性腰椎滑脫患者軟骨終板內(nèi)的表達及意義，發(fā)現(xiàn)腰椎滑脫者雌激素受體表達量較椎管狹窄者下調(diào)明顯。葉偉等[12-13]對我國漢族人群中 IL-6基因啟動子區(qū)域 G597A、G174C及第5個外顯子T15A基因的多態(tài)性與腰椎間盤疾病(lumbar disc disease，LDD)關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，漢族人群中僅存有G572多態(tài)性;對81例LDD患者研究發(fā)現(xiàn)IL-1β基因-511C位點基因多態(tài)性與LDD相關(guān)。肖斌等[14]報道在中國北方年輕人群中發(fā)現(xiàn)組織金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1)基因多態(tài)性666C＞T(rs11551797)與IDD的發(fā)生有關(guān)，攜帶TT型基因的人群患病率明顯增加，但是未發(fā)現(xiàn)此多態(tài)性與椎間盤退變程度、節(jié)段存在相關(guān)性。唐穎等[15]對VDR基因多態(tài)性與椎間盤退變相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，VDR基因Apa1的等位基因A在病例組中的分布明顯高于對照組，而VDR基因Taq1的等位基因T在兩組間分布沒有統(tǒng)計學(xué)差異。目前，與中國人IDD發(fā)病密切相關(guān)的易感基因單核苷酸多態(tài)性和單體型、IDD關(guān)聯(lián)易感性和常見變異研究為基因研究IDD的發(fā)生、發(fā)展帶來更大的挑戰(zhàn)。

2.2 腰椎間盤退變相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性的研究進展 近年來，椎間盤退變與基因單核苷酸多態(tài)性的相關(guān)性研究逐漸增加并取得長足進展。目前研究的基因主要包括3類:①與椎間盤穩(wěn)定性相關(guān)的基因，包括結(jié)構(gòu)相關(guān)基因和代謝相關(guān)基因;②炎癥相關(guān)基因;③疼痛信號通路相關(guān)基因[16]?；蛲蛔兗岸鄳B(tài)性與IDD具有相關(guān)性，但某些基因存有一定的種族差異[17]。

2.2.1 椎間盤穩(wěn)定性相關(guān)基因 椎間盤穩(wěn)定性相關(guān)的基因包括椎間盤結(jié)構(gòu)相關(guān)基因和代謝基因。

2.2.1.1 椎間盤結(jié)構(gòu)相關(guān)基因 椎間盤的細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)主要由抵抗張力的膠原(collagen)和抵抗壓力的聚集蛋白多糖(aggrecan，AGC)共同組成。根據(jù)組成成分維持椎間盤穩(wěn)定性的機制不同，其相關(guān)基因包括 AGC、Ⅰ型膠原(COL1A1)、Ⅸ 型膠原 (COL9A1、COL9A2、COL9A3)、Ⅺ型膠原(COL11A1、COL11A2)、Sox9 和軟骨中間層蛋白(cartilage intermediate layer protein，CILP)相關(guān)基因。

(1)聚集蛋白多糖(AGC):聚集蛋白多糖是椎間盤髓核細胞外基質(zhì)的重要成分，其改變對椎間盤發(fā)生退變有重要的影響[18]。聚集蛋白多糖基因定位于15q25-q26.2，其核心蛋白以共價鍵結(jié)合可多達100多個硫酸軟骨素鏈和40多個硫酸角質(zhì)素鏈。聚集蛋白多糖核心蛋白G1和G2球狀區(qū)結(jié)構(gòu)域之間分布著糖胺多糖(glycosaminoglycan，GAG)鏈結(jié)合位點，結(jié)合硫酸軟骨素鏈和硫酸角質(zhì)素鏈成為帶負電荷的蛋白多糖單體。聚集蛋白多糖基因第12個外顯子上存在可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)片段(variablenumbe tandem repeat，VNTR)的多態(tài)性，編碼不同長度的核心蛋白。研究表明，VNTR多態(tài)性與IDD退變的嚴(yán)重程度和多節(jié)段椎間盤退變有關(guān)聯(lián)[19]。

(2)Ⅰ型膠原(COL1A1):Ⅰ型膠原主要存在于椎間盤纖維環(huán)內(nèi)，并隨年齡的增長而增加，只有退變的髓核內(nèi)才出現(xiàn)Ⅰ型膠原。COL1A1基因編碼Ⅰ型膠原的α1鏈。研究表明，COL1A1基因Sp1結(jié)合位點多態(tài)性與IDD有關(guān)聯(lián);Kellgren-Lawrence評分法顯示，TT表型者 IDD發(fā)病風(fēng)險高于 TG、GG表型者[20]。

(3)Ⅸ型膠原(COL9A1、COL9A2、COL9A3):Ⅸ型膠原占椎間盤膠原總量的1%～3%，由COL9A1、COL9A2、COL9A3 基因編碼，在Ⅱ型膠原纖維之間及Ⅱ型膠原纖維與蛋白多糖之間起著橋接的作用。Ⅸ型膠原的形成異?？赡軐?dǎo)致椎間盤膠原網(wǎng)絡(luò)完整性的破壞，從而引起椎間盤退變的發(fā)生。①COL9A1基因:COL9A1基因編碼Ⅸ型膠原的α1鏈，是透明軟骨中的主要膠原成分。研究表明，COL9A1基因突變可以引起關(guān)節(jié)發(fā)育不良，基因外顯子9的突變與先天性骨骺發(fā)育不良相關(guān)。②COL9A2基因:COL9A2基因在椎間盤疾病發(fā)病機制中扮演著重要角色。當(dāng)正常COL9A2基因上編碼谷氨酰氨和精氨酸的密碼子被編碼色氨酸的密碼子取代而突變成為對應(yīng)的等位基因后，會改變膠原蛋白Ⅸ中由COL9A2控制的多肽鏈的結(jié)構(gòu)，從而大大降低膠原蛋白Ⅸ的連接作用，這就使得椎間盤的韌性明顯下降。③COL9A3基因:COL9A3基因第103位上精氨酸亦可被色氨酸(Trp 3等位基因)取代。研究表明，COL9A2的Trp2位點和COL9A3的Trp3位點突變與腰椎間盤退變密切相關(guān)。其中COL9A3的Trp3位點突變與COL9A2的Trp2位點突變具有更為重要意義。但Jim等[21]在對中國南方人的IDD病例研究中沒有發(fā)現(xiàn)COL9A3基因突變的現(xiàn)象，表明COL9A3基因突變的分布頻率種族差異較大。

(4)Ⅺ型膠原(COL11A1、COL11A2):Ⅺ型膠原主要分布在髓核和內(nèi)層纖維環(huán)，與Ⅰ型膠原呈反自身梯度分布，隨著年齡的增長有減少的趨勢。研究表明，Ⅺ型膠原減少與IDD發(fā)生有關(guān)[22]。

(5)Sox9:Sox9基因是Sox基因家族成員之一，人類Sox9基因定位于染色體17q24.3-q25.1區(qū)域內(nèi)，長度為3 934 bp，是Ⅱ型膠原合成過程中一個重要的轉(zhuǎn)錄因子[23]，其在軟骨發(fā)育、成熟過程中是Ⅱ型膠原基因表達增強和促使Ⅱ型膠原合成增加的增強子。有資料顯示，Sox9、Ⅱ型膠原、聚集蛋白多糖是最主要的3種軟骨細胞因子，并且Sox9被當(dāng)作Ⅱ型膠原mRNA轉(zhuǎn)錄的正向操縱子，Sox9基因表達產(chǎn)物和多聚集蛋白多糖、Ⅰ型膠原蛋白、堿性磷酸酶等在退變的人椎間盤中成分含量減少。

(6)CILP相關(guān)基因:CILP基因定位于染色體15q21，編碼2條多肽，且隨著椎間盤退變程度增加而增加。CILP可以與TGF-β1結(jié)合，抑制其ECM的合成。日本東京物理和化學(xué)研究所(RIkagaku KEN-kyusho/Institute of Physical and Chemical Research，RIKEN)骨骼與關(guān)節(jié)疾病實驗室研究發(fā)現(xiàn)，腰背痛患者中CILP基因發(fā)生變異，其T1184-C的堿基突變導(dǎo)致395位點的異亮氨酸被蘇氨酸代替，且腰背痛患者的椎間盤組織中CILP含量高于正常水平[4]。

2.2.1.2 代謝基因 代謝基因包括合成代謝基因和分解代謝基因。

(1)合成代謝基因:其相關(guān)基因包括編碼生長分化因子-5(growth differentiation factor-5，GDF-5)、VDR、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的等位基因;另外，編碼 TGF-β1、轉(zhuǎn)化生長因子的超家族成員骨形態(tài)生成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)家族、成纖維生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)等基因的多態(tài)性及其與IDD相關(guān)性有待進一步研究。

GDF-5基因:GDF-5基因也稱為軟骨源性形成蛋白(CDMP)。研究表明，在北歐女性人群GDF-5基因5'序列中的rs143383多態(tài)性與IDD有關(guān)[24]。

VDR基因:VDR基因是最早報道與IDD有關(guān)的基因。VDR基因定位于染色體12q12上，存在2個等位基因多態(tài)性。研究發(fā)現(xiàn)，VDR基因中，有2類亞基因形態(tài)(Taql tt型基因和Tt型基因)與IDD有關(guān)，攜帶Taql Tt型基因的人比攜帶Taql TT型基因的人更容易發(fā)生嚴(yán)重IDD和腰椎間盤突出，而且發(fā)生病變的年齡更小[25]。Videman等[26]對芬蘭 85對同卵雙生者進行研究，發(fā)現(xiàn)Fokl和Taql等VDR基因多態(tài)性與MRI所顯示的低信號有關(guān)，其表型所表現(xiàn)的IDD嚴(yán)重程度為tt＞Tt＞TT，以上退變與年齡相關(guān)。Cheung等[27]研究顯示，40歲以上中國人群t等位基因與IDD相關(guān)，而40歲以下人群t等位基因與椎間盤突出可能更具相關(guān)性。

IGF-1基因:IGF-1基因是一個位于人類12號染色體長臂上的單拷貝基因編碼的多肽生長因子，該基因在軟骨形成中起重要作用，對軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持及促進軟骨生長發(fā)育起重要作用[28]。Urano等[29]在對434例終板硬化或椎間隙狹窄的日本絕經(jīng)后婦女研究發(fā)現(xiàn)，位于IGF-1基因內(nèi)含子-1(intron-1)區(qū)域的位點突變與脊柱退變疾病有關(guān)，而且含G堿基(GG或GC)的等位基因其發(fā)生IDD相對危險性較不含 G堿基的等位基因的危險性高。魯彪等[30]研究表明，中國漢族人群的骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)易感性與年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、性別構(gòu)成相關(guān)，與IGF-1基因啟動子區(qū)域-1245C/T位點(rs35767)單核苷酸多態(tài)性可能無關(guān)。

(2)分解代謝基因:主要是基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族和金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)家族，環(huán)氧化酶(COX-2)，此外還有凝血酶敏感蛋白(thrombospondins，THBS)等。

MMP基因:MMP是參與降解全身各種組織ECM的蛋白酶家族，其作用底物是ECM中的聚集蛋白多糖和膠原，主要成員是MMP1、MMP2、MMP3。其中，MMP1可以剪切Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型膠原的3股螺旋部分，啟動降解過程。此外，MMP1還可以降解聚集蛋白多糖。Song等[31]對619例中國南方人群的研究發(fā)現(xiàn)，大于40歲人群中鳥苷酸缺失可能是IDD的高危因素。MMPs主要含有4個相似的結(jié)構(gòu)域，自氨基端到羧基端依次為信號肽結(jié)構(gòu)域、前肽結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域和鉸鏈區(qū)[32-34]。

TIMP基因:TIMP可與活化的間質(zhì)膠原酶、活化的基質(zhì)溶解素和MMP3形成1∶1復(fù)合體，從而可以減少基質(zhì)的降解。肖斌等[14]在中國北方年輕人群中研究發(fā)現(xiàn)，TIMP-1基因多態(tài)性666C＞T(rs11551797)與IDD的發(fā)生有關(guān)，攜帶TT型基因的人群患病率明顯增加，但是未發(fā)現(xiàn)此多態(tài)性與椎間盤退變程度、節(jié)段存在相關(guān)性。

COX-2基因:COX-2基因是局部炎癥的標(biāo)志性介質(zhì)。俞海明等[35]研究發(fā)現(xiàn)IDD患者突出的椎間盤組織中存在COX-2表達。COX-2與IDD密切相關(guān)，在IDD早期，退變腰椎間盤就表達COX-2，隨著退變突出發(fā)展，纖維環(huán)完全破裂，髓核組織暴露，誘發(fā)急性創(chuàng)傷性炎癥，形成肉芽組織，進一步大量表達COX-2，可能通過調(diào)控MMPs表達，導(dǎo)致腰椎間盤退變加劇。

THBS基因:THBS基因是在血栓形成以及早發(fā)家族性心肌梗死的發(fā)生中起作用的糖蛋白基因變體。Hirose等[36]研究發(fā)現(xiàn)，THBS2基因內(nèi)含子10的多態(tài)性(IVS10-8C＞T、rs9406328)和MMP9基因多態(tài)性(Q279R、rs17576)與乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)有關(guān)，且兩者對LDH的發(fā)生起著協(xié)同作用。

2.2.2 細胞因子相關(guān)基因 即炎癥相關(guān)基因，在椎間盤疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。IL-1、IL-6等炎性因子具有促進椎間盤蛋白多糖降解并抑制其合成，參與椎間盤炎癥反應(yīng)等作用，被認為在IDD及椎間盤源性腰腿痛的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用，可能是疾病發(fā)生的始動因素之一。此外，表達調(diào)控腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等基因的多態(tài)性與IDD是否相關(guān)還未得到研究證實。

IL-1基因:IL-1是椎間盤退變過程中較為重要的炎癥介質(zhì)，它可使椎間盤基質(zhì)中的蛋白多糖降解，同時促進MMP3和膠原酶(MMP-1)的活性，使椎間盤基質(zhì)降解。Virtanen等[5]發(fā)現(xiàn) IL-1基因中的c.1-889C＞T多態(tài)性與 IDD相關(guān)。在芬蘭人群中，IL-1β基因+3954C＞T位點中TT型或CT型者椎間盤突出發(fā)生率較CC型者高;IL-1α基因-889T＞C、IL-1β基因 +3954C＞T和 IL-1Ra基因 +1887C＞T位點同時分別存在tt型、TT型和CC型時椎間盤突出的發(fā)生率亦稍高。葉偉等[12-13]研究發(fā)現(xiàn)，在漢族人中，IL-1β通過-511T＞C位點多態(tài)性影響LDD的發(fā)生、發(fā)展。

IL-6基因:IL-6基因引起軟骨基質(zhì)的蛋白多糖丟失，抑制成纖維細胞膠原合成，從而在腰椎間盤退變中發(fā)揮作用。同時，它是重要的炎癥促進劑，可引起炎癥細胞聚集，刺激炎癥細胞釋放炎性介質(zhì)，促進椎間盤退變的炎癥過程。Noponen-Hietala等[37]分析研究了10個候選細胞因子基因(IL-1α、IL-1β、IL-1RN、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-4R、IL-6、IL-10、干擾素γ)的多態(tài)性與IDD源性疼痛之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)位于IL-6基因外顯子5中的T15A多態(tài)性以及單倍型GGGA是IDD源性疼痛的易感因素。

2.2.3 疼痛信號通路相關(guān)基因 近年來開始有學(xué)者關(guān)注疼痛信號通路相關(guān)基因的多態(tài)性與IDD相關(guān)性。三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1(guanosine triphosphate cyclohydrolase 1，GCH1)是炎性疼痛的關(guān)鍵酶之一。此外，調(diào)節(jié)其他類型慢性疼痛的多態(tài)性也可能影響慢性腰痛的發(fā)展進程，這些基因包括兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol O-methyltransferase，COMT)基因、黑素皮質(zhì)素受體1(melano-cortin-1 receptor，MC1R)、瞬時受體電位通道蛋白A1(transient receptor potential cation channel，subfamily A member 1，TRPA1)、脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase，F(xiàn)AAH)和μ-阿片受體以及鎮(zhèn)痛藥的藥物代謝酶CYP2D6(cytochrome P450 2D6)等，這些疼痛相關(guān)基因的遺傳多態(tài)性與IDD的相關(guān)性尚待進一步研究。

3 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展前景

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)同個體化醫(yī)學(xué)(personalized medicine)、可預(yù)測性醫(yī)學(xué)等一同構(gòu)成系統(tǒng)醫(yī)學(xué)的體系，是建立在基因組遺傳學(xué)、組學(xué)芯片等系統(tǒng)生物學(xué)與技術(shù)基礎(chǔ)上的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)注重于更有效、更快捷地從實驗臺(研究、探索、發(fā)現(xiàn))到病床旁(臨床診斷、治療、預(yù)防)，稱之為B2B(bench to bedside)。被稱為 B2B的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式，正在加速人類進入基因組醫(yī)學(xué)時代的步伐。基因組醫(yī)學(xué)時代意味著人們能更準(zhǔn)確地揭示和判別包括出生缺陷在內(nèi)的許多發(fā)育障礙疾病，大大逼近對糖尿病、惡性腫瘤等當(dāng)今對人類健康影響最大的疾病的本質(zhì)認識，從而為治療和預(yù)防帶來更多的機會。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的最大特點是聚焦具體疾病，即以人的健康為本，以重大疾病為研究出發(fā)點，以促進科學(xué)發(fā)展轉(zhuǎn)化為醫(yī)療實踐為目標(biāo)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)將帶給我們?nèi)碌纳镝t(yī)學(xué)研究模式。自從1992年美國Science，首先出現(xiàn) B2B，即從實驗室到病房;1996年英國Lancet出現(xiàn)雙向的B2B(bench to bedside to bench，B to B to B);特別是2003年美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)發(fā)表在 Science上的The NIH Roadmap，引起了國際上對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的高度重視。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的任務(wù)是加快基礎(chǔ)研究成果向臨床實踐和應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，它的核心主旨是創(chuàng)新科研成果，轉(zhuǎn)換成為生產(chǎn)力，通過分析生物學(xué)和細胞生物學(xué)技術(shù)，將同一疾病的患者進行遺傳學(xué)上的分類，對疾病的進展進行分期，并進行全程監(jiān)測，通過往復(fù)式研究，獲得用于疾病的臨床診斷。通過臨床和實驗室關(guān)聯(lián)性找出規(guī)律，闡明疾病的發(fā)生、發(fā)展機制，以循證醫(yī)學(xué)的原則實施醫(yī)療工作。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究最終目標(biāo)是成果經(jīng)過產(chǎn)業(yè)化，將最先進的生物醫(yī)學(xué)成果應(yīng)用到臨床，進而實現(xiàn)其社會效益和經(jīng)濟效益。

2007年11月上海交通大學(xué)成立了醫(yī)學(xué)與其他學(xué)科交叉研究的科研教育機構(gòu)——Med-X研究院，2011年1月成立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院，2011年10月26日附屬第六人民醫(yī)院作為上海交通大學(xué)“國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究設(shè)施”的重要組成部分，3個單位共建的“上海交通大學(xué)代謝性疾病多組學(xué)研究中心”利用優(yōu)勢互補和長期合作的準(zhǔn)則，建立基礎(chǔ)研究與臨床治療之間的雙向聯(lián)接機制，采用基因組、蛋白組、代謝組、金屬組等前沿生物學(xué)技術(shù)，針對臨床疾病開展包括臨床專家在內(nèi)的跨學(xué)科應(yīng)用性研究，開發(fā)更有效的疾病預(yù)防和治療技術(shù)。對于建設(shè)世界一流醫(yī)學(xué)學(xué)科、破解人類重大疾病預(yù)防和治療技術(shù)的難題、提升我國的醫(yī)療水平和醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究能力有著積極的意義。

目前，我國的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在康復(fù)醫(yī)學(xué)中的研究主要包括創(chuàng)建研究性康復(fù)醫(yī)院、開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)討論，成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)康復(fù)研究中心和把轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在康復(fù)醫(yī)學(xué)中應(yīng)用納入健康中國科技支持戰(zhàn)略。目前國內(nèi)康復(fù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)尚處于萌芽階段，康復(fù)醫(yī)學(xué)科將以此為契機，通過腰椎間盤退變的分子遺傳學(xué)、分子影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)的研究，探索腰椎間盤退變疾患的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸機制。Heli?vaara等[38]研究表明，大約有5%的人在一生中會患以坐骨神經(jīng)痛為主要表現(xiàn)的腰椎間盤疾病。Carette等[39]1991年發(fā)表一項隨機的、安慰劑對照研究，結(jié)果表明關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)內(nèi)注射甲潑尼龍對治療慢性下腰痛沒有價值。分子遺傳學(xué)研究使得越來越多的與IDD發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因和易感位點被發(fā)現(xiàn)，這使得人們對于IDD有了更為深入的認識，這也為科學(xué)家們帶來了新的挑戰(zhàn):在逐漸步入基因組醫(yī)學(xué)的今天，IDD的分子遺傳學(xué)進展如何應(yīng)用到臨床實踐中去。一個直接的應(yīng)用就是利用基因診斷(gene test)對“IDD”的腰痛患者進行預(yù)測。從1997年Wehling等[40]首先提出基因治療椎間盤退變的設(shè)想開始，經(jīng)過10多年的發(fā)展，這方面的研究已取得了令人鼓舞的成果。當(dāng)患者有腰痛，醫(yī)生很難判定這是否是患者的腰椎發(fā)生退變。隨著腰痛年齡的逐漸年輕化，為了評估患IDD的風(fēng)險，醫(yī)生們從大量的研究中了解到生理性退變、BMI、椎間盤外傷、工作性質(zhì)、年齡、吸煙、家系分析腰椎間盤退變發(fā)病因素和高危風(fēng)險，不僅是椎間盤退變的分子機制得以進一步闡述，同時擬建立更為可靠的腰椎間盤退變的動物模型;醫(yī)生還可以通過MRI T2高信號區(qū)(high intensity zone，HIZ)和神經(jīng)電生理檢測，可以指示標(biāo)志腰椎的突出和膨朧部位及預(yù)后情況。IDD病因復(fù)雜，受吸煙、肥胖、創(chuàng)傷及遺傳等多種因素的影響，是一種多因子疾病，預(yù)防策略在疾病預(yù)防控制中起重要作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。目前對腰椎間盤退變基因單核苷酸多態(tài)性研究，主要集中于疾病基因組學(xué)和藥物基因組學(xué)研究方面。腰椎間盤退變基因組研究，將揭示腰椎間盤退變相關(guān)的主要的基因組單核苷酸多態(tài)性位點和其不同等位基因以及單體型意義和作用強度，預(yù)測腰椎間盤個體的發(fā)病風(fēng)險，判定高危人群;根據(jù)腰椎間盤退變基因組學(xué)研究確定的高危人群，在確診的腰椎間盤退變患者中，康復(fù)治療研究進行相關(guān)病因分析，還要對其他諸多因素進行詳盡了解和掌握，經(jīng)過明確診斷和治療后，配合系統(tǒng)的康復(fù)治療方案的設(shè)計、藥物基因組學(xué)的研究及結(jié)合不同人群、不同膚色的詳細分析。目前，大部分患者仍然通過昂貴的微創(chuàng)或融手術(shù)并帶有風(fēng)險的前路或后路或聯(lián)合入路的腰椎間盤切開術(shù)進行判定。如何更好地對腰痛患者進行突出和膨朧部位的風(fēng)險評估及診斷是目前醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。分析患者基因組結(jié)構(gòu)及相關(guān)基因表達水平可能是一種較為可行的途徑，配合分子影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)診斷，將為腰椎間盤退變的康復(fù)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究帶來探索之路。

腰椎間盤退變的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的的實現(xiàn)過程、研究平臺、轉(zhuǎn)化路徑、信息處理、分析及人才培養(yǎng)過程還有待進一步完善。知識產(chǎn)權(quán)的保護是對腰椎間盤退變的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的科研成果的重要認可和全新必要探索。雖然目前國內(nèi)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)主要在于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺的建立，生物樣本庫的樣本采集保存以及建立管理，重大疾病的分子分型和個體化診療，以基因組等技術(shù)平臺為基礎(chǔ)，以現(xiàn)代生物技術(shù)與臨床研究相結(jié)合為手段，開展現(xiàn)代生物技術(shù)與臨床相結(jié)合的臨床隊列建設(shè)及生物樣本庫的建立和管理。對于腰椎間盤退變的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，通過申請2012年國家級繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項目[項目編號:2012-16-00-071(國)]、《B2B在康復(fù)醫(yī)學(xué)展望及未來》為主要研究方向進行展開，通過中國臨床試驗注冊中心ChiCTR-TRC-11001881、ChiCTR-TRC-11001825的中國臨床實驗號的獲準(zhǔn)申請，展開腰椎間盤退變的基礎(chǔ)和臨床的研究，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念發(fā)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在康復(fù)醫(yī)學(xué)中的運用模式。對腰椎間盤退變探索研究論文分別發(fā)表在2010年4月的 Connective Tissue Research、2010年4月的 Foot＆ Ankle International、2009年的Journal of Bone and Joint Surgery(Br)、2012年《中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)》、2011年《中國修復(fù)重建外科》《中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)》《中國康復(fù)》、2010年《中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)》等雜志。腰椎間盤退變的分子遺傳學(xué)研究、分子影像學(xué)研究和神經(jīng)電生理檢測及康復(fù)治療的整體介入是否可能作為探索非手術(shù)治療的一種途徑和方法，是否需要進行隊列研究和基因治療作為個體化診療原則的建立，同樣作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的運用還有待得到進一步的探索和研究。

腰椎間盤退變的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成功運用，有效地解決了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在康復(fù)臨床實踐流程，合理控制了腰椎間盤退變的發(fā)生、發(fā)展及流行病發(fā)病率，以及數(shù)字化管理系統(tǒng)對全科醫(yī)師康復(fù)培訓(xùn)管理的作用和意義。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在康復(fù)醫(yī)學(xué)科學(xué)科建設(shè)理念、推進數(shù)字化健康產(chǎn)業(yè)和網(wǎng)絡(luò)體系發(fā)展等問題，數(shù)字化數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)建設(shè)，以數(shù)字化信息技術(shù)管理為手段，寓康復(fù)患者的康復(fù)宣教、預(yù)防保健、疾病診治、基礎(chǔ)研究、科研課題于一體，全面構(gòu)建康復(fù)醫(yī)學(xué)數(shù)字化康復(fù)體系。由于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在康復(fù)醫(yī)學(xué)應(yīng)用目前正處于建立概念時期，康復(fù)醫(yī)學(xué)生物樣本庫的構(gòu)建尚處于萌芽階段，是否可以多學(xué)科共同構(gòu)建國家級生物樣本庫，逐步開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)系列研究及相關(guān)領(lǐng)域的探討對實施康復(fù)醫(yī)學(xué)發(fā)生、發(fā)展意義重大。目前國內(nèi)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在康復(fù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究甚少，合理借鑒合作伙伴的轉(zhuǎn)化成果并將其運用到臨床，才能實施低成本醫(yī)療費用，建立腰椎間盤退變的臨床早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志和基因易感性，探討適合國內(nèi)大范圍早期開展腰椎間盤退變的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思路為理念的康復(fù)診療流程及方案和樣本隨訪及評估，國內(nèi)鮮見相關(guān)報道。深入研究，將有助于促進腰椎間盤退變相關(guān)基因的轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的宗旨目標(biāo)，指導(dǎo)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)多學(xué)科聯(lián)合的模式和流程開展。腰椎間盤分子遺傳學(xué)的研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，不僅在設(shè)計上考慮到臨床診斷面臨的科學(xué)性，也聯(lián)系實際操作中的實踐性和指導(dǎo)性，對提升轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在康復(fù)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的綜合實力和能力，走出了關(guān)鍵的一步。

綜上所述，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腰椎間盤退變的研究介入還存在許多不足和有待完善的地方:①迄今為止，發(fā)現(xiàn)的IDD遺傳變異可解釋三大類IDD相關(guān)基因變異，提示仍有發(fā)揮較大效應(yīng)的遺傳變異尚待發(fā)現(xiàn);②由于IDD通過傳統(tǒng)的策略發(fā)現(xiàn)的致病和易感基因或突變和蛋白表達僅能解釋少數(shù)IDD的發(fā)生，在不同種族人群和不同膚色人群中存在基因差異性，因此需要新的工具對IDD等復(fù)雜疾病進行大樣本的分子遺傳學(xué)研究。③IDD分子遺傳學(xué)、分子影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)對腰椎間盤退變的檢測，可否作為一種新的評估預(yù)后的手段和方法，作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在康復(fù)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用和展開，還有待進行大樣本的研究。④IDD相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性及流行病學(xué)、臨床影像學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)和Meta分析腰椎間盤退變的可行性有待研究。

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