劉 鴻，周恩亮，馮巧靈，李 超，謝擁軍

自1996年Gagner[1]完成世界上首例腔鏡甲狀旁腺切除術，1997年 Hüscher等[2]率先完成腔鏡甲狀腺腺葉切除并獲得成功以來，內(nèi)鏡下甲狀腺手術在全世界范圍內(nèi)得以迅速發(fā)展[3]。隨后內(nèi)鏡下甲狀腺切除術的手術路徑也不斷更新，目前臨床上主要路徑有經(jīng)胸骨上入路[4]、鎖骨下入路[5]、腋下入路[6]、胸乳入路[7]。內(nèi)鏡下甲狀腺手術利用內(nèi)鏡放大系統(tǒng)和遠距離操作的特點可使手術切口縮小或隱藏起來，美容效果毋庸置疑。大量研究表明，除美容效果外，內(nèi)鏡下甲狀腺手術較開放性甲狀腺手術而言，在術后并發(fā)癥及恢復等方面具有優(yōu)勢[8-13]。然而部分學者質(zhì)疑內(nèi)鏡下手術路徑長、分離范圍廣、操作時間長，可能會增加對機體的創(chuàng)傷。由于缺乏多中心大規(guī)模前瞻性隨機對照研究，內(nèi)鏡下甲狀腺手術是否為真正意義上的微創(chuàng)，目前仍存廣泛爭議[14-16]。本研究利用循證醫(yī)學的原理和方法，嚴格按照Cochrane系統(tǒng)評價的要求，全面檢索、篩選有關內(nèi)鏡下甲狀腺手術與開放性甲狀腺手術的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，通過比較外周血中白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD4+/CD8+在圍手術期的變化，客觀評價兩種術式在圍手術期不同時間對機體免疫狀態(tài)的影響，探討內(nèi)鏡下甲狀腺手術與開放性甲狀腺手術相比是否微創(chuàng)，指導臨床采取措施、避免應激反應過于激烈或調(diào)節(jié)失衡、減少應激給機體帶來的危害，使患者獲得美容和微創(chuàng)的雙重效果，為臨床實踐提供更多可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究設計 隨機對照試驗，且試驗的失訪率＜20%。

1.1.2 研究對象 診斷為良性甲狀腺結節(jié)性疾病(甲狀腺腺瘤、結節(jié)性腺腫、腺瘤或腺腫囊性變、腺瘤或腺腫伴囊性變)、低度惡性的甲狀腺癌。

1.1.3 診斷標準 病史及體格檢查提示甲狀腺結節(jié)，經(jīng)B超、計算機體層攝影術、核素掃描等影像學檢查以及細針穿刺細胞學檢查確診。

1.1.4 納入標準 ①前瞻性隨機對照研究設計;②比較內(nèi)鏡下甲狀腺手術與開放性甲狀腺手術在免疫方面的影響;③至少包含指標:圍手術期不同時間外周血中 IL-6、TNF-α、CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD4+/CD8+的變化;④納入研究一般資料的基本特征:年齡、性別、病因?qū)W、手術時間、腫瘤大小及病理學診斷等。

1.1.5 排除標準 ①頸部有手術史、放射治療史;②重度肥胖;③甲狀腺炎;④心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全;⑤凝血機制障礙。

1.1.6 干預措施 試驗組采取內(nèi)鏡下甲狀腺手術包括完全腔鏡下甲狀腺切除術(totally endoscopic thyroidectomy，TET)和視頻輔助下甲狀腺切除術(minimally invasive video-assisted thyroidectomy，MIVAT);對照組采取開放性甲狀腺手術(conventional，CT)。

1.1.7 測量指標 圍手術期不同時間外周血中IL-6、TNF-α、CD3+T 細胞、CD4+T 細胞及 CD4+/CD8+的變化。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 計算機檢索考克蘭圖書館(Cochrane Library)、美國國立醫(yī)學圖書館生物醫(yī)學信息檢索系統(tǒng)(PubMed)、荷蘭醫(yī)學文摘(EMbase)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)及西文生物醫(yī)學期刊文獻數(shù)據(jù)庫(EMCC)，檢索時間均從1995年1月－2012年4月，手工檢索相關雜志并追檢納入文獻的參考文獻。納入試驗組與對照組的RCT，英文檢索詞:randomized controlled trial，thyroid，endoscopy，video-assisted，minimally invasive，endoscopic thyroidectomy，conventional thyroidectomy，immune response，cytokine，trauma;中文檢索詞:隨機對照試驗、甲狀腺、內(nèi)鏡、腔鏡輔助、微創(chuàng)、免疫反應、細胞因子及創(chuàng)傷。

1.2.3 質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價指導手冊5.1.4的RCT質(zhì)量評價標準，由2位評價員單獨評價納入文獻質(zhì)量，而后交叉核對，如有分歧，由第3位評價員協(xié)助解決。評價內(nèi)容:①隨機分組方法;②分配隱藏;③盲法;④不完整結果數(shù)據(jù);⑤選擇性報道結果;⑥其他偏倚。由3位評價員按照納入標準獨立篩選文獻，采用事先設計好的文獻提取表格進行信息提取，并交叉核對，如遇分歧則討論解決。如文獻的資料不全，則進一步與該文獻研究的作者聯(lián)系獲取相關資料，若最終未獲得相關數(shù)據(jù)，則剔除該文獻。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0和RevMan 5.1.4軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用加權均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)或標準化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)分析，各效應量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析，并采用r值檢驗各研究間的異質(zhì)性。各亞組間有統(tǒng)計學同質(zhì)性(P≥0.1，I2≤25%)采用固定效應模型計算總結果;存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞25%)采用隨機效應模型計算總結果。如亞組只有1項研究仍采用Meta分析相同的統(tǒng)計量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入研究特征 最終納入313例的8個研究均為隨機對照試驗，其中1個隨機對照試驗來自于意大利羅馬為英文文獻[18]，其余均來自中國為中文文獻[17，19-24]。本研究沒有檢到未發(fā)表文獻、灰色文獻和在研研究。其中158例實施內(nèi)鏡下甲狀腺手術，155例實施開放性甲狀腺手術。納入研究的一般資料見表1。

表1 試驗組和對照組納入研究的一般資料

2.2 細胞因子

2.2.1 外周血IL-6濃度 異質(zhì)性檢驗顯示各研究間有異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞25%)，故采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示:試驗組與對照組在圍手術期外周血IL-6濃度的變化差異無統(tǒng)計學意義。術后24 h:SMD= －0.83 pg/ml，95%CI－1.94～0.29 pg/ml，P=0.15[19，22，23];術后 48 h:SMD= －1.13 pg/ml，95%CI － 2.08 ～ 0.55 pg/ml，P=0.19[19，23];術后 72 h:SMD= － 1.06 pg/ml，95%CI－3.08 ～0.96 pg/ml，P=0.30[19，22]。然而，從統(tǒng)計學綜合效應看來，試驗組比對照組在整個圍手術期外周細胞因子IL-6反應的免疫狀態(tài)方面更具優(yōu)越性(SMD= －0.97 pg/ml，95%CI－1.68 ～0.27 pg/ml，P=0.007)[19，22-23]，但在臨床上無統(tǒng)計學意義(圖1)。

圖1 試驗組和對照組外周血術后IL-6(pg/ml)比較的Meta分析

2.2.2 外周血TNF-α濃度 異質(zhì)性檢驗顯示各研究間有異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞25%)，故采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示:試驗組與對照組在圍手術期外周血TNF-α濃度的變化，兩組差異無統(tǒng)計學意義。術后24 h:SMD= －0.16 pg/ml，95%CI－0.57 ～0.26 pg/ml，P=0.46;術后 72 h:SMD= －0.91 pg/ml，95%CI－2.86 ～1.04 pg/ml，P=0.36;綜合效應:SMD= － 0.53 pg/ml，95%CI－1.37 ～0.32 pg/ml，P=0.22[19，22]。見圖 2。

圖2 試驗組和對照組外周血術后TNF-α(pg/ml)比較的Meta分析

2.3 T細胞亞群

2.3.1 外周血CD3+T細胞計數(shù) 異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤25%)，故采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示:試驗組與對照組在圍手術期外周血CD3+T細胞計數(shù)的變化，兩組差異無統(tǒng)計學意義。術后24 h:WMD=1.92%，95%CI－0.66%～4.49%，P=0.14;術后 72 h:WMD=1.11%，95%CI－1.53% ～3.74%，P=0.41[17，21-22];綜合 效應:WMD=1.52%，95%CI －0.32% ～3.36% ，P=0.11[17，20-22]。見圖 3。

圖3 試驗組和對照組外周血術后CD3+T細胞計數(shù)(%)比較的Meta分析

2.3.2 外周血CD4+T細胞計數(shù) 異質(zhì)性檢驗顯示各研究間有異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞25%)，故采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示:試驗組與對照組在圍手術期外周血CD4+T細胞計數(shù)的變化，兩組差異無統(tǒng)計學意義。術后24 h:WMD=2.20%，95%CI－2.13%～6.53%，P=0.32;術后 72 h:WMD=0.97%，95%CI－1.19%～3.12%，P=0.38;綜合效應:WMD=1.46%，95%CI－0.63% ～3.54%，P=0.17[17，21-22]。見圖 4。

圖4 試驗組和對照組外周血術后CD4+T細胞計數(shù)(%)比較的Meta分析

2.3.3 外周血CD4+/CD8+ 異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤25%)，故采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示:試驗組與對照組在圍手術期外周血CD4+/CD8+的變化，兩組差異無統(tǒng)計學意義。術后24 h:WMD=0.00，95%CI－0.11～0.12，P=0.96;術后 72 h:WMD= －0.01，95%CI－0.12～0.11，P=0.93;綜合效應:WMD=0.00，95%CI－0.08 ～0.08，P=0.98[17，21-22，24]。見圖5。

圖5 試驗組和對照組外周血術后CD4+/CD8+比較的Meta分析

3 討論

傳統(tǒng)的開放性甲狀腺手術是甲狀腺外科疾病的主要治療方式，該手術方法安全，效果優(yōu)良，但會在頸前留下明顯的手術瘢痕，影響美觀。隨著內(nèi)鏡技術日臻成熟及手術器械的不斷改進[2-3，5]，各種手術入路的內(nèi)鏡下甲狀腺切除術在全世界范圍內(nèi)迅速開展和廣泛應用[4-7]。但內(nèi)鏡下甲狀腺切除術是否為微創(chuàng)手術、是否值得臨床推廣尚有爭議。有的臨床研究表明，雖然內(nèi)鏡下甲狀腺切除術有著較好的美容效果，但其手術路徑長、分離范圍廣、操作時間長，可使患者有較大的應激反應和手術創(chuàng)傷，較傳統(tǒng)的開放性甲狀腺切除術對機體免疫狀態(tài)有抑制作用，創(chuàng)傷較大，僅屬美容手術，非微創(chuàng)手術[21，24];有的臨床研究表明，內(nèi)鏡下甲狀腺手術與傳統(tǒng)的手術相比美容效果好，雖未達到微創(chuàng)的標準，但并不增加對機體的創(chuàng)傷，具有安全可行性[17-18，20，23，25];也有臨床研究表明，內(nèi)鏡下甲狀腺切除術與常規(guī)手術相比，內(nèi)鏡下手術引起的創(chuàng)傷應激導致的免疫抑制作用更小，更有利于患者術后早期免疫功能恢復[19，21-22，24，26]。雖然免疫系統(tǒng)創(chuàng)傷性抑制的病理生理學機制尚未完全闡明，但實驗及臨床研究表明手術創(chuàng)傷可誘發(fā)機體產(chǎn)生應激反應，手術創(chuàng)傷即是應激源[27]，機體接受手術后其應激反應程度與手術創(chuàng)傷大小呈正相關，術后外周血細胞因子及免疫細胞的水平與手術創(chuàng)傷程度具有較好相關性[28]。本研究通過圍手術期細胞因子(IL-6、TNF-α濃度)、T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)的變化，作為反映圍手術期手術創(chuàng)傷程度的指標，比較和評價內(nèi)鏡下甲狀腺手術與開放性甲狀腺手術對機體細胞免疫功能影響的差異。

3.1 IL-6 IL-6是機體在手術創(chuàng)傷刺激下，由淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞及內(nèi)皮細胞等分泌，其生物學效應主要是誘導T淋巴細胞和B淋巴細胞抗體的產(chǎn)生，是反映組織損傷早期靈敏的標志物和介導物[18-19，23]。IL-6可作用于機體多種靶細胞，不僅是組織損傷的重要標志物，而且在損傷后機體的急性時相反應中起著重要的作用。IL-6還是介導手術創(chuàng)傷及應激的重要炎癥介質(zhì)，手術創(chuàng)傷可直接或間接地引起IL-6合成及釋放增加[29]。IL-6的升高與手術刺激、組織損傷程度及術后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關。IL-6水平升高較并發(fā)癥出現(xiàn)早12～48 h，手術前后檢測血清IL-6水平有助于判斷手術應激程度及預示并發(fā)癥的發(fā)生。從納入研究資料中可以看出，試驗組與對照組術后患者的外周血IL-6水平顯著升高，血清IL-6均在術后24 h達到高峰。本研究通過Meta分析，表明試驗組與對照組外周血IL-6濃度在術后24 h(P=0.15)、48 h(P=0.19)及72 h(P=0.30)的差異均無統(tǒng)計學意義[19，22，23]。因此，可以認為內(nèi)鏡下甲狀腺手術與傳統(tǒng)的開放性甲狀腺手術相比在早期手術創(chuàng)傷對機體免疫功能的影響無差異。

3.2 TNF-α TNF-α是由活化單核巨噬系統(tǒng)細胞產(chǎn)生、活性作用廣泛的細胞因子，手術創(chuàng)傷應激可直接或間接地引起TNF-α合成及釋放增加[30-31]，增強吞噬作用，引起超氧化物大量釋放，其升高的主要機制與單核細胞和巨噬細胞過多地刺激機體有關。TNF-α大量產(chǎn)生并進入血液可以引起全身性反應，如作為內(nèi)源性致熱原引起機體發(fā)熱[32];作用于單核細胞和血管內(nèi)皮細胞，刺激IL-I和IL-6的分泌;作用于肝細胞，增加肝臟急性期蛋白的合成等;也可以直接刺激下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱。創(chuàng)傷后早期TNF-α的產(chǎn)生可作為組織損傷及細胞介導免疫病理反應的主要效應物質(zhì)，是反應手術創(chuàng)傷及急性應激的重要指標[33-34]。本研究通過Meta分析，表明試驗組與對照組外周血TNF-α濃度在術后24 h(P=0.46)與72 h(P=0.36)的差異均無統(tǒng)計學意義[19，22]。因此，可以認為內(nèi)鏡下甲狀腺手術與傳統(tǒng)的開放性甲狀腺手術相比在手術創(chuàng)傷及急性應激方面對機體免疫功能的影響無差異。

3.3 CD3+T細胞、CD4+T細胞 手術創(chuàng)傷后機體產(chǎn)生可逆的特異性免疫功能改變，主要表現(xiàn)在細胞免疫功能的損害，以T淋巴細胞改變?yōu)橹鱗35]。T淋巴細胞在機體免疫應答及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，細胞免疫中成熟T細胞按CD分子表型的不同，可分為CD4+T細胞和CD8+T細胞。CD4+T細胞是輔助性和誘導性T細胞[36-37]，具有輔助功能且是T細胞受體信號傳導的協(xié)同受體，活化后可釋放大量細胞因子，增強抗瘤效應;CD8+T細胞是細胞毒和抑制性T細胞，并有清除病毒和黏附功能。正常情況下，CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4+/CD8+值在正常范圍內(nèi)，CD4+T細胞、CD8+T細胞兩者處于動態(tài)平衡及相互反饋調(diào)節(jié)狀態(tài)，它們的改變代表機體免疫功能的改變[38]。手術創(chuàng)傷引起的機體免疫功能改變常致T淋巴細胞及其亞群改變，T淋巴細胞總數(shù)減少，CD4+/CD8+改變，且T淋巴細胞對有絲分裂原、抗原誘導的增殖反應能力降低，降低程度和持續(xù)時間與創(chuàng)傷的嚴重程度明顯相關[39]。從納入研究資料中可以看出，試驗組與對照組術后患者的外周血CD3+T細胞與CD4+T細胞水平在術后72 h顯著上升;此外，CD4+/CD8+在術后72 h有所上升。本研究通過Meta分析，表明試驗組與對照組術后外周血CD3+T細胞水平在術后24 h(P=0.14)及術后72 h(P=0.41)的差異均無統(tǒng)計學意義[17，20-22];CD4+T 細胞水平在術后24 h(P=0.32)及術后72 h(P=0.38)的差異均無統(tǒng)計學意義;CD4+/CD8+水平在術后24 h(P=0.96)及術后72 h(P=0.93)的差異均無統(tǒng)計學意義[17，21-22，24]。因此，可以認為內(nèi)鏡下甲狀腺手術與傳統(tǒng)的開放性甲狀腺手術相比在手術創(chuàng)傷對機體細胞免疫功能方面的影響無差異。

基于本研究Meta分析的結果，從循證醫(yī)學角度分析，認為內(nèi)鏡下甲狀腺手術與傳統(tǒng)的開放性甲狀腺手術相比，術后既沒有引起機體免疫增強，也沒有造成免疫抑制;雖尚未達到微創(chuàng)的標準，但這種內(nèi)鏡手術并未增加對機體的創(chuàng)傷，安全可行，美容效果好，具有較好的臨床推廣價值。鑒于目前的證據(jù)是基于無胸骨后甲狀腺腫手術和沒有頸部淋巴結清掃術基礎上而得出的，本系統(tǒng)評價結果并不適用于胸骨后和頸部淋巴清掃甲狀腺手術情況。但是本研究納入的所有RCT質(zhì)量均較低，且缺乏多中心、大樣本的RCT，因此應開展更多高質(zhì)量、大樣本的RCT研究對此問題進行深入研究。建議臨床醫(yī)師結合臨床實踐慎重應用，同時建議臨床專家進一步就本問題進行更加深入的研究。

此外，我們在納入研究文獻時發(fā)現(xiàn)，大量研究只針對某一項或幾項臨床指標進行分析，缺乏系統(tǒng)性、標準性，且其樣本量較小，隨機對照試驗的設計欠妥當。今后尚需開展多中心、大樣本的隨機對照試驗，也需對監(jiān)測時間、免疫狀態(tài)評定及應激反應等客觀指標應通過臨床研究建立統(tǒng)一的評分體系，從而進一步指導臨床研究。

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