楊 璐，謝文秀，曹悅鞍，彭朝勝，夏 菁，張文洛

近年來2型糖尿病的患病率日益增加，嚴重威脅人類的健康，目前糖尿病仍是無法根治的終身性疾病[1]，難以逆轉(zhuǎn)的胰島功能逐漸衰竭、血糖控制逐漸惡化等一直是糖尿病治療的困惑。艾塞那肽是一種新型人工合成的胰高血糖素樣肽-1(glucagonlike peptide-1，GLP-1)類似物，能夠有效控制血糖、降低低血糖風險、減輕患者體質(zhì)量，同時能夠改善β細胞功能，其獨特的藥代動力學、藥效學及血糖調(diào)節(jié)機制，為治療2型糖尿病特別是肥胖患者提供了一種新方法。本研究通過觀察艾塞那肽治療56例血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病患者的臨床療效及安全性，以期對2型糖尿病患者治療方案的選擇提供依據(jù)及參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2010年1月－2012年1月在我科門診及住院的肥胖2型糖尿病患者56例，其中男性38例，女性18例，診斷符合1999年WHO診斷標準，既往在飲食運動基礎(chǔ)上單用二甲雙胍或二甲雙胍+磺脲類聯(lián)合口服血糖控制不佳者。血糖控制不良標準為糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)＞7.0%;入選患者病程1～7(4.1±1.9)年，年齡29～56(42.3±6.2)歲，體質(zhì)指數(shù)(body massindex，BMI)為(28.2±1.1)kg/m2。入選患者血脂的差異無統(tǒng)計學意義。排除標準:嚴重的心腦血管疾病和肝腎功能受損;糖尿病酮癥等急性并發(fā)癥或其他影響糖代謝的疾病，如合并嚴重感染、創(chuàng)傷、消化道疾病、禁食、嚴重營養(yǎng)不良。

1.2 研究方法 所有入組患者保持原口服降糖藥物治療方案至少2個月內(nèi)不變，加用GLP-1受體激動劑艾塞那肽(商品名:百泌達，美國禮來公司)，第1個月艾塞那肽注射液 5 μg，早、晚餐前60 min內(nèi)皮下注射;治療1個月后改為10 μg，晚餐前60 min內(nèi)繼續(xù)皮下注射2個月。治療期間監(jiān)測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)及餐后2 h血糖，根據(jù)血糖水平適當調(diào)整口服降糖藥劑量，如原先口服降脂藥則在治療期間維持原劑量不變。如果隨機血糖＜3.9 mmol/L無論有無低血糖癥狀發(fā)生均認定為低血糖，記錄低血糖的發(fā)生率。同時記錄研究期間不良反應(yīng)的情況。3個月后測定靜脈FBG、餐后2 h血糖、HbA1c、體質(zhì)量及C肽水平。

1.3 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后療效比較 56例均完成3個月的臨床觀察，無脫落病例。治療3個月后FBC、餐后2 h血糖、HbA1c較治療前均有降低，而C肽及餐為2 h C肽較治療前升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);治療后BMI顯著下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 艾塞那肽治療前后相關(guān)指標改變情況(±s)

表1 艾塞那肽治療前后相關(guān)指標改變情況(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.01，△P ＜0.05

組別BMI(kg/m2)HbA1c(%)FPG(mmol/L)餐后2 h血糖(mmol/L)C肽(mg/L)餐后2 h C肽(mg/L)治療前 28.2 ±1.1 8.1 ±0.6 8.3 ±1.2 12.9 ±1.6 2.1 ±0.8 3.2 ±0.9治療后 26.1 ±1.3*7.3 ±0.5△ 7.2 ±1.0△ 10.2 ±1.3△ 2.7 ±1.2△ 5.1 ±1.1△

2.2 安全性分析 在艾塞那肽臨床應(yīng)用3個月期間，3例有低血糖反應(yīng)，均為合用磺脲類降糖藥的患者，且無嚴重低血糖反應(yīng)發(fā)生，進食后均可使低血糖癥狀緩解。32例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，其中惡心30例、嘔吐8例。32例中，30例隨著治療時間延長胃腸道反應(yīng)逐漸減輕，癥狀自行緩解;2例因胃腸道反應(yīng)第2個月仍維持5 μg的初始計量后逐漸耐受。無一例患者因嚴重胃腸道反應(yīng)退出研究觀察。

3 討論

目前難以逆轉(zhuǎn)的胰島功能逐漸衰竭及血糖控制逐漸惡化是糖尿病治療方面的主要困惑，血糖早期的嚴格控制，如糖化血紅蛋白控制在7%以下可以有效降低心血管并發(fā)癥風險[1]。GLP-1作為一種腸促胰島素，通過葡萄糖依賴性的促進胰島素分泌和釋放，改善胰島素敏感性，減慢胃排空，減少食欲和食物攝入，從而提高GLP-1水平控制血糖，改善β細胞功能及減輕體質(zhì)量。2型糖尿病患者GLP-1分泌水平下降，致腸促胰島素效應(yīng)下降，餐后胰島素釋放減少或延遲，β細胞功能進行性衰減，一直困擾著2型糖尿病的治療[2]。GLP-1的半衰期只有1.5～2 min，在體內(nèi)迅速被二肽酰肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-Ⅳ)降解，其臨床應(yīng)用受到限制。艾塞那肽是人工合成的第一個GLP-1受體激動劑[3]，是一種從希拉巨蜥唾液腺中分離出的天然類似物，與人GLP-1有53%的同源性，與GLP-1受體有高度親和性，生物學作用相似，其N端不被DPP-Ⅳ分解，因此半衰期更長，在人體內(nèi)的半衰期可達到2.4 h。艾塞那肽能夠改善β細胞功能，促進β細胞合成及分泌胰島素，減少β細胞凋亡，改善胰島素抵抗，提高降糖效率[4]。艾塞那肽通過延緩胃排空，有助于控制飲食及餐后血糖調(diào)節(jié)[5]，因此應(yīng)用艾塞那肽治療糖尿病血糖波動更小，血糖控制更加平穩(wěn)[6]。本研究顯示，對口服降糖藥物控制不佳的2型糖尿病患者，應(yīng)用艾塞那肽治療3個月，F(xiàn)BC、餐后2 h血糖、HbA1c水平均有顯著下降，而C肽及餐后C肽較治療前升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義。糖尿病患者體質(zhì)量日益增長帶來治療困難，減輕體質(zhì)量有助于血糖控制并獲得降低心血管風險的收益。有研究證實，艾塞那肽使84%的患者獲得體質(zhì)量減低[7]。本研究證實艾塞那肽能使治療后BMI明顯下降(P＜0.01)，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義。

本研究提示，艾塞那肽有良好的耐受性，低血糖發(fā)生率低，且均為合用磺脲類降糖藥的患者，同時無嚴重低血糖反應(yīng)發(fā)生，這同已有的艾塞那肽治療2型糖尿病臨床研究結(jié)果相似[8]，并且符合GLP-1類似物具有葡萄糖依賴性的降糖機制[9]。GLP-1兼具葡萄糖依賴性的促胰島素分泌及抑制胰高血糖素分泌的作用。GLP-1與胰島β細胞上的特異性受體結(jié)合后，通過一系列信號傳導過程促使胰島素分泌，這種作用具有葡萄糖依賴性，血糖高則作用強，血糖下降到一定程度則作用消失，因此GLP-1在降低餐后高血糖的同時可以避免引起嚴重低血糖發(fā)生。艾塞那肽最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，大多數(shù)反應(yīng)較輕微，不影響治療。本研究在3個月的治療中，有半數(shù)的患者發(fā)生可耐受的胃腸道不良反應(yīng)，大多是輕中度的，并且呈一過性，只有＜4%的患者因為胃腸道副作用需減少劑量。艾塞那肽最危險的不良反應(yīng)是急性胰腺炎，但胰腺炎的發(fā)生率極低，值得注意的是發(fā)生胰腺炎的患者中大部分有嚴重的高脂血癥、膽結(jié)石或飲酒史等高危因素。

艾塞那肽作為一種理想的降糖藥物，能夠延緩胃排空，控制餐后血糖[10]，低血糖發(fā)生少，改善代謝紊亂(胰島保護、體質(zhì)量控制、胰島素抵抗)，減少心血管、微血管并發(fā)癥。其通過全面的作用機制進而逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的發(fā)病進程，是2型糖尿病尤其是超重或肥胖患者的理想降糖選擇。目前超長效GLP-1受體激動劑艾塞那肽的周制劑即將進入臨床，GLP-1受體激動劑的優(yōu)勢將會日益突出。

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