張 偉 浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科 杭州310003

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40歲以前出現(xiàn)持續(xù)閉經(jīng)和性器官萎縮，并伴有卵泡刺激素和黃體生成素升高，而雌激素降低的綜合征。西醫(yī)主要采用激素補充療法、促排卵、免疫抑制療法等治療方法，但其長期應(yīng)用的安全性、可接受性及療效的有效性不令人滿意。近年來，中醫(yī)藥在治療卵巢早衰的臨床研究方面比較活躍，且效果顯著，綜述如下。

1 病因病機

1.1 西醫(yī)病因

1.1.1 遺傳因素 研究發(fā)現(xiàn)，女性生育和卵巢功能的維持依賴于兩條結(jié)構(gòu)正常的X染色體，X染色體上的任何缺失都會引起卵巢功能衰竭。

1.1.2 自身免疫因素 臨床發(fā)現(xiàn)，5%～30%的POF患者同時患有其他自身免疫性疾病，如橋本氏甲狀腺炎、Addison 病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，一般認為POF 是自身免疫性多腺體綜合征的一部分。

1.1.3 先天性酶缺乏 如半乳糖-1-磷酸轉(zhuǎn)尿苷酰酶缺陷和甾體激素17α-羥化酶缺陷。

1.1.4 促性腺激素及其受體異常 研究表明，促性腺激素FSH、LH 及其受體的傳導(dǎo)缺陷可引起POF?；颊哂姓０l(fā)育的卵泡，但對FSH、LH 甚至升高的FSH、LH不敏感，即“卵巢抵抗綜合征”。

1.1.5 放化療及手術(shù)損傷 化療藥物可破壞發(fā)育卵泡的最初成分，顆粒細胞和間質(zhì)細胞，導(dǎo)致細胞毒性的卵巢功能損害，表現(xiàn)為原始卵泡停止發(fā)育、卵巢包膜增生、間質(zhì)纖維化且隨劑量的增加危險性也增大。放射線可破壞卵巢，使卵泡喪失、間質(zhì)纖維化、玻璃樣變及血管硬化，引起卵巢早衰的發(fā)生，其對卵巢功能的影響與患者的年齡和接受的劑量相關(guān)。40歲之前切除一側(cè)或部分卵巢，造成的部分卵巢組織功能喪失可導(dǎo)致POF。

1.1.6 病毒感染 兒童期、青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部喪失，嚴(yán)重的盆腔結(jié)核、淋菌性和化膿性盆腔炎等疾病也可引起卵巢損害，致卵巢功能喪失而發(fā)生POF。

1.1.7 環(huán)境因素 現(xiàn)已證實來源于橡膠制品、難燃物、殺蟲劑、塑料制品、抗氧化劑代謝后的化學(xué)因素4-乙烯環(huán)己烯（VCH）能引起卵巢功能衰竭。

1.1.8 精神心理因素 如長期處于焦慮、憂郁、悲傷、憤怒、恐俱等負性情緒，不但在下丘腦水平影響垂體-卵巢軸，還可能直接影響卵巢功能，其與β-內(nèi)啡肽（β-EP）關(guān)系密切。

1.2 中醫(yī)病因病機 卵巢早衰在中醫(yī)古籍中并無明確記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬“閉經(jīng)”、“不孕”、“血枯”、“血隔”、“絕經(jīng)前后諸證”、“年未老經(jīng)水?dāng)唷钡炔“Y范疇。《內(nèi)經(jīng)》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時而下；……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。《醫(yī)學(xué)正傳·婦人科》載：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸。”月經(jīng)的生理活動，其主導(dǎo)在腎，調(diào)節(jié)在天癸，約束在沖任，藏瀉在胞宮，所以說其根在腎。朱玲等［1］認為，腎氣不足、腎精虧耗是該病發(fā)病的基本病機，除此之外，氣血虛弱是該病發(fā)病的重要病機。腎虛血虧血瘀，虛實夾雜而以腎虛為主導(dǎo)，血虛為基礎(chǔ)，虛為本，實為標(biāo)，虛多實少，形成了卵巢早衰的病機特點。沈慰等［2］認為，腎中精氣虧虛是該病的根本，而肝失疏泄，脾失運化與其有密切關(guān)系。高慧等［3］認為，卵巢早衰閉經(jīng)多責(zé)之于腎氣、天癸、沖任的失衡，證屬虛證。何賽萍［4］認為卵巢早衰整個過程可以用“郁是起病之因，瘀是主要環(huán)節(jié)，虛實挾雜是最終結(jié)果”概而論之。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)：婦女在40歲以前，除外妊娠，出現(xiàn)至少4個月以上的閉經(jīng)，并有2 次或以上血清FSH＞40U/L（兩次檢查間隔1個月以上），雌二醇水平＜73.2pmol/L，即可診斷卵巢早衰。

3 治 療

3.1 西醫(yī)治療 現(xiàn)代治療方面主要為恢復(fù)、保存、替代卵巢功能，迄今為止還沒有確切有效的方法能恢復(fù)卵巢的功能。常用的治法有激素替代療法（HRT），誘導(dǎo)排卵，輔助贈卵技術(shù)，自體或異體卵巢移植技術(shù)，免疫療法，基因療法。對不希望生育的POF患者，一般采用激素替代治療（HRT）；對于有生育要求的POF患者，治療則復(fù)雜的多，其目的為誘導(dǎo)生育功能。

3.1.1 激素替代療法（hormonereplacementtherapy，HRT）POF患者體內(nèi)雌激素水平低，由此導(dǎo)致一系列圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，如潮熱、易怒、排尿困難、陰道干澀等，激素替代療法有助于控制這些癥狀。此外，研究也證實，POF患者激素替代治療能降低發(fā)生心血管疾病、骨質(zhì)疏松及阿爾茨海默病的風(fēng)險［5］。激素替代治療的劑量盡可能與生理劑量接近，且至少應(yīng)持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡。雌激素是激素替代治療的首選藥物。為保護子宮內(nèi)膜，降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，必須同時使用孕激素。因周期序貫療法每月有撤退性出血，年輕患者更易接受這種方案。但有部分患者愿意使用連續(xù)聯(lián)合方案。一般來說，在末次月經(jīng)1年以后才建議使用連續(xù)聯(lián)合方案。在激素替代治療的同時加用鈣劑（1 000～1 500mg/d）及維生素D（400～800mg/d）能更好地預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。激素替代治療可能會增加血栓及乳腺癌的發(fā)病率，但這一結(jié)論是否也適用于POF 患者有待進一步的研究證實。

3.1.2 誘導(dǎo)排卵 對有生育要求的卵巢早衰患者，應(yīng)進行促排卵治療，包括雌、孕激素補充治療、促性腺激素釋放激素類似物治療以及促性腺激素治療。高水平的促性腺激素可導(dǎo)致自身受體量下降，故給予外源性促腺激素釋放激素激動劑（GnR-a）抑制內(nèi)源性促性腺激素FSH 至絕經(jīng)前水平，促使卵泡生長同步化。當(dāng)停藥使抑制撤除時，快速升高的FSH 水平可刺激卵泡發(fā)育而排卵。

3.1.3 輔助贈卵、自體或異體卵巢移植技術(shù) 贈卵技術(shù)已成為POF患者和其他缺乏正常卵子婦女獲得妊娠的首選方案。張波等［6］應(yīng)用贈卵與激素替代治療1例卵巢早衰獲成功分娩。隨著免疫移植學(xué)、卵巢組織凍存技術(shù)的發(fā)展，卵巢組織的移植技術(shù)將可能成為恢復(fù)女性生殖能力和內(nèi)分泌功能的最佳有效途徑。但就目前發(fā)展?fàn)顩r看，最主要的問題是選擇最佳移植時間和移植部位，盡快恢復(fù)移植物血供以減少缺血缺氧對卵巢組織的損傷，提高移植卵巢的存活率。Silber 等［7］報道1例卵巢移植后，月經(jīng)恢復(fù)正常，并成功孕育1個健康的孩子。

3.1.4 免疫抑制劑治療 對于自身免疫引起的POF或卵巢活檢周圍有淋巴細胞和漿細胞浸潤者，有報道用強的松治療，使月經(jīng)恢復(fù)者［8］。有學(xué)者研究應(yīng)用激素替代加糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果表明其療效優(yōu)于單用雌、孕激素治療組（P＜0.05）［9］。提示糖皮質(zhì)激素治療POF有一定效果。

3.1.5 基因治療 基因檢測家族高發(fā)人群，如果尚未發(fā)生早衰而發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因缺陷者，建議可以采取盡快妊娠，或者收集卵子并低溫保存［10］。

3.1.6 心理治療 POF是一類對于生存質(zhì)量存在較重影響的身心疾病，POF患者存在不同程度的焦慮、抑郁、憤怒、自尊心降低與性欲低下等諸多心理衛(wèi)生問題。因此，應(yīng)指導(dǎo)患者正確認識疾病，針對不同年齡及不同需求的患者制定一個明確的治療方案，并取得家屬的關(guān)心和對治療的配合，盡早采用有效的治療措施。

3.2 中醫(yī)治療

3.2.1 辨證論治 臨床上被確診為卵巢早衰后，即可以進行中醫(yī)辨證論治。孫平等［11］辨證治療卵巢早衰9例，其中肝腎陰虛6例，方用自擬調(diào)肝補腎通經(jīng)丸；肝郁脾虛3例，方用抑脾疏肝通經(jīng)丸，結(jié)果總有效率77.8%。楊利俠［12］認為該病可分為肝腎陰虛型、腎虛肝郁型與心腎不交型。肝腎陰虛型以歸腎丸加減；腎虛肝郁型用六味地黃丸合逍遙丸加減；心腎不交型用歸腎丸合黃連阿膠湯加減。王翠平［13］根據(jù)不同的臨床癥狀將此病分為三型：肝腎陰虛型治以左歸飲加味以滋陰補腎、養(yǎng)肝清熱；脾腎陽虛型治以右歸丸合二仙湯加減以益腎填精、溫陽健脾；肝氣郁結(jié)型治以逍遙散加味以疏肝理氣、活血健脾。魏智慧等［14］認為，該病治療應(yīng)主要從腎論治，補腎疏肝聯(lián)合應(yīng)用，分為腎陽虛、肝腎陰虛、腎虛肝郁、痰濕阻滯四型。

3.2.2 治則治法 王慧民等［15］研究表明，補腎活血法能改善自身免疫性卵巢早衰患者臨床癥狀、降低血FSH、LH水平，增加血E2濃度，改善其免疫失衡狀況。高翠霞［16］采用補腎活血、疏肝健脾法治療卵巢早衰38例，總有效率94.7%。沈碧瓊等［17］以補腎健脾法治療卵巢早衰20例，治療后患者的臨床癥狀改善有效率達100%，月經(jīng)復(fù)潮率達80%。張新穎等［18］采用滋陰補腎填精法治療卵巢功能低下52例，療效顯著。王利平［19］采用補腎祛瘀法治療卵巢功能早衰48例，取得滿意療效。羅頌平教授主張辨病與辨證相結(jié)合，治以滋腎養(yǎng)血為主，佐以疏肝、活血。

綜上所述，中醫(yī)常見治法可歸納為：補腎養(yǎng)陰、補腎填精、補腎疏肝、補腎健脾、補腎活血四種。

3.2.3 中藥人工周期療法 目前臨床上多用四期療法和三補一攻法進行人工周期治療。四期療法是將月經(jīng)周期分為經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期、經(jīng)期，按不同時期不同的生理特點進行治療。三補一攻法是指根據(jù)月經(jīng)周期蓄滿而溢的生理特點，治療上采用先補后攻的方法先以滋陰養(yǎng)血，待陰血沖脈盈滿后再攻逐通利，通過用藥而建立人工周期。

3.2.4 單方驗方 寧艷等［20］以補腎益沖丸治療腎虛型卵巢早衰患者30例，治療組抗卵巢抗體陽性轉(zhuǎn)陰率明顯高于人工周期替代治療組。王令軍［21］以二仙湯合知柏地黃湯加減治療卵巢早衰患者36例，取得滿意療效。梁卓等［22］研究指出抗衰復(fù)巢湯對改善卵巢早衰患者血清激素水平和臨床低雌激素癥狀均有明顯作用，可以調(diào)節(jié)卵巢功能。韓連玉等［23］用抗卵衰沖劑治療卵巢早衰患者45例，血清抗卵巢抗體轉(zhuǎn)陰率達86.67%。單小蘭［24］以紫河車膠囊為主治療卵巢早衰35例，總有效率88.57%。此外，尚有歸腎丸、二仙湯、加減蓯蓉菟絲子丸、固陰煎、補腎養(yǎng)血湯、護卵湯等方劑治療卵巢早衰的案例報道。

3.2.5 聯(lián)合治療 陳益昀等［25］采用艾灸結(jié)合中藥滋腎健脾、疏肝解郁、調(diào)理沖任治療卵巢功能早衰38例，總有效率89.5%。馮曉軍等［26］研究指出電針聯(lián)合盆底肌按摩可以從整體上調(diào)整卵巢早衰患者內(nèi)分泌，改善卵巢局部血流狀況，從而改善患者臨床癥狀。謝蕓等［27］應(yīng)用盆腔八針聯(lián)合耳穴壓豆治療卵巢早衰34例，效果滿意。黎志遠等［28］運用疏肝化瘀益氣補腎法聯(lián)合熱敏灸治療卵巢早衰62例，療效顯著。

4 結(jié)語

卵巢早衰從內(nèi)分泌學(xué)上屬于婦女提前進入圍絕經(jīng)期，西醫(yī)對該病的治療主要是激素治療，難以收到很好的遠期效果。長期服用HRT 藥物的婦女患中風(fēng)、心臟病、下肢靜脈栓塞、肺部栓塞的幾率成倍增加，特別是增加了患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的危險性。對POF導(dǎo)致的不孕癥多運用促排卵治療，以及贈卵人工受精與胚胎移植，前者存在一定的不良反應(yīng)，后者花費較大，難以普及應(yīng)用。中醫(yī)從整體出發(fā)，辨證論治，中藥人工周期、單方驗方、成藥、針灸治療等取得較滿意療效，尤其在辨證論治治療中，中藥治療具有一定的優(yōu)勢和發(fā)展前景。但是，目前對于卵巢早衰中醫(yī)藥治療的研究，還處于初步階段，尚有待嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的臨床和實驗研究進一步探討其治療機制。

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