武潔

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科,廣西 百色 533000 E-mail：gxbsw j@yeah.net)

白癜風(fēng)是以黑素細(xì)胞丟失和白斑形成為特征的常見(jiàn)色素障礙性皮膚病。近年來(lái)自身免疫學(xué)說(shuō)成為對(duì)白癜風(fēng)病因及發(fā)病機(jī)制方面的研究熱點(diǎn),而機(jī)體的免疫應(yīng)答大部分通過(guò)細(xì)胞因子調(diào)控,因此細(xì)胞因子與白癜風(fēng)的發(fā)病關(guān)系就顯得尤為重要。筆者就近十年來(lái)與白癜風(fēng)相關(guān)的細(xì)胞因子研究成果進(jìn)行綜述。

1 白細(xì)胞介素(interleukin,IL)

1.1 白細(xì)胞介素-2(IL-2)及可溶性白細(xì)胞介素-2受體(SIL-2R) IL-2主要由活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子。是所有T細(xì)胞亞群的生長(zhǎng)因子,并可促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖,故為調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子。SIL-2R由IL-2誘導(dǎo)產(chǎn)生,它參與調(diào)控T細(xì)胞的分化發(fā)育,促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖,從而抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)。程軍民等[1]對(duì)比37例白癜風(fēng)患者在治療前和治療6個(gè)月后血清IL-2,發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清IL-2水平治療前后均明顯比正常人組低,并推測(cè)造成患者IL-2含量降低的主要原因有兩個(gè),其一是患者T細(xì)胞減少,導(dǎo)致分泌IL-2的減少,降低了細(xì)胞免疫功能;其二是患者的腺苷環(huán)化酶/烏苷環(huán)化酶,前列腺素E/前列腺素F的比值失衡。解春桃[2]研究發(fā)現(xiàn),白癜風(fēng)患者在治療前血清SIL-2R水平顯著高于正常人組,經(jīng)治療后對(duì)比仍有差異,提示T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的障礙是導(dǎo)致血清SIL-2R紊亂的主要原因之一,白癜風(fēng)患者存在自身免疫調(diào)節(jié)異常。

1.2 白細(xì)胞介素-4(IL-4) IL-4主要由Th2分泌,是機(jī)體對(duì)變應(yīng)原,寄生蟲(chóng)感染后產(chǎn)生的主要細(xì)胞因子。在高水平IL-4作用下,大多數(shù) Th1細(xì)胞將轉(zhuǎn)化為Th2細(xì)胞。隋連金等[3]報(bào)道IL-4的水平在白癜風(fēng)局限型、泛發(fā)性患者的血清中高于正常組,在疾病的進(jìn)展期也高于穩(wěn)定期。魏玉平等[4]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示白癜風(fēng)患者外周血IL-4水平與正常組對(duì)比差異有顯著性,表明白癜風(fēng)患者Th2細(xì)胞功能處于優(yōu)勢(shì),白癜風(fēng)的發(fā)病可能與Ⅰ型遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。

1.3 白細(xì)胞介素-6(IL-6) IL-6是一種來(lái)源于單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的有多效性細(xì)胞因子,能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能,包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、免疫防御機(jī)制及血細(xì)胞生成等,與自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。孫巖等[5]檢測(cè)的結(jié)果表明,白癜風(fēng)患者在治療前和治療3個(gè)月后血清IL-6水平均與對(duì)照組差異有顯著性,推測(cè)IL-6升高可能是機(jī)體的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)被破壞,刺激分泌IL-6并與IL-6受體結(jié)合的細(xì)胞增殖,從而引起皮膚局部或系統(tǒng)的損害,與汪京峽等[6]的研究結(jié)果一致。

1.4 白細(xì)胞介素-10(IL-10) IL-10是一種具有多種生物學(xué)作用的細(xì)胞因子,幾乎所有單核巨噬細(xì)胞都是IL-10抑制性作用的靶細(xì)胞,它抑制單核巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),防止過(guò)度活化的巨噬細(xì)胞對(duì)宿主組織產(chǎn)生損傷,降低免疫活性T淋巴細(xì)胞的增殖[7]。劉志軍等[8]應(yīng)用ELISA法檢測(cè)白癜風(fēng)患者血漿中IL-10的濃度,結(jié)果顯示白癜風(fēng)患者血漿中IL-10水平顯著低于正常對(duì)照組,進(jìn)展期也顯著低于穩(wěn)定期,說(shuō)明血漿中IL-10的下降可能引起白癜風(fēng)的發(fā)病,血漿中IL-10水平可作為白癜風(fēng)病情監(jiān)測(cè)的另一項(xiàng)臨床指標(biāo)。

1.5 白細(xì)胞介素-17、白細(xì)胞介素-23和白細(xì)胞介素-18(IL-17、IL-23和IL-18) IL-17和IL-23是 Th17細(xì)胞亞群中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子。IL-17主要由活化的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生,它可刺激成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子[9]。汪孌等[10]報(bào)道白癜風(fēng)患者外周血IL-17和IL-23的水平與健康對(duì)照相比均顯著升高,提示Th17細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中可能起著一定作用。

IL-18主要來(lái)源于單核巨噬細(xì)胞,可刺激Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ,并增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)。杜宇等[11]采用ELISA測(cè)定了尋常性三型患者血清中IL-18,發(fā)現(xiàn)其水平較正常對(duì)照組明顯增高,且進(jìn)展期高于穩(wěn)定期,而節(jié)段型白癜風(fēng)患者血清IL-18無(wú)顯著性改變。鄧劍等[12]的結(jié)果與其一致。

2 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)

GM-CSF由活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等產(chǎn)生,是黑素細(xì)胞生長(zhǎng)的內(nèi)源性促進(jìn)因子。鐘桂書(shū)等[13]對(duì)比兒童尋常型與節(jié)段型白癜風(fēng)外周血中的GM-CSF水平,發(fā)現(xiàn)尋常型患兒組GM-CSF水平進(jìn)展期顯著高于穩(wěn)定期,而節(jié)段型患兒組水平無(wú)明顯變化,認(rèn)為尋常型白癜風(fēng)患兒存在的全身性GM-CSF水平增高,其病情的進(jìn)展與GM-CSF水平高低變化密切關(guān)聯(lián),可能這兩型白癜風(fēng)的病理學(xué)機(jī)制有著本質(zhì)區(qū)別。畢鳴曄等[14]的研究顯示,尋常型白癜風(fēng)患者白斑處與非白斑處的皰液GM-CSF水平對(duì)比差異有顯著性,而節(jié)段型患者白斑處與非白斑處比較差異無(wú)顯著性,認(rèn)為尋常型白癜風(fēng)患者白斑處的皰液中GM-CSF水平變化應(yīng)與皮膚色素脫失存在一定的相關(guān)性。顧勁松等[15]發(fā)現(xiàn)局限型、泛發(fā)型白癜風(fēng)患者血清GMCSF水平增高,且進(jìn)展期高于穩(wěn)定期。杜宇等[16]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示散發(fā)型白癜風(fēng)患者血清GM-CSF水平明顯降低。以上結(jié)果均提示GM-CSF在白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中起一定的作用,并與病情進(jìn)展有關(guān)。

3 可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)

ICAM-1的主要受體為淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1),巨噬細(xì)胞分化抗原-1(Mac-1,CD11b/CD18)等黏附分子介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附并穿過(guò)血管壁,sICAM-1是ICAM-1自血管內(nèi)皮脫落進(jìn)入血液形成,它能促進(jìn)淋巴細(xì)胞與黑素細(xì)胞黏附,從而導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞。陳建華等[17]用ELISA法檢測(cè)皮膚組織液及血清中sICAM-1,發(fā)現(xiàn)尋常型白癜風(fēng)患者白斑處局部皮膚組織液sICAM-1水平較非白斑處顯著增高;而節(jié)段型白癜風(fēng)白斑與非白斑處皮膚組織液sICAM-1水平差異無(wú)顯著性。與胡晶晶等[18]的研究結(jié)果一致,推測(cè)sICAM-1在皮損處的高水平,能誘導(dǎo)大量淋巴細(xì)胞在病變處聚集,形成淋巴細(xì)胞與黑素細(xì)胞之間的連接,從而破壞黑素細(xì)胞,產(chǎn)生白癜風(fēng)特征性的臨床表現(xiàn)。

宋秀祖等[19]用ELISA法檢測(cè)皮膚組織液中sICAM-1水平,發(fā)現(xiàn)尋常型白癜風(fēng)患者局部白斑處皮膚吸引皰液sICAM-1水平明顯增高,認(rèn)為尋常型穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者局部白斑皮膚微環(huán)境仍處于免疫異常狀態(tài),移植治療的失敗可能與局部微環(huán)境異常有關(guān)。劉志軍等[8]研究結(jié)果顯示進(jìn)展期白癜風(fēng)患者血漿中sICAM-1水平顯著高于穩(wěn)定期,認(rèn)為血漿中sICAM-1水平可能與白癜風(fēng)的病情活動(dòng)存在聯(lián)系,可監(jiān)測(cè)白癜風(fēng)病情變化。

4 干擾素-γ(IFN-γ)

IFN-γ可改變正常黑素細(xì)胞形態(tài),對(duì)免疫損傷敏感,IFN-γ可誘導(dǎo)黑素細(xì)胞表面ICAM-1的表達(dá)。程軍民等[1]報(bào)道,白癜風(fēng)患者血清IFN-γ水平在治療前和治療6個(gè)月后與正常人組比較有顯著性差異,說(shuō)明其在白癜風(fēng)發(fā)病中起一定的作用,并可能與疾病的活動(dòng)性有一定關(guān)系。鄧劍等[12]實(shí)驗(yàn)報(bào)道白癜風(fēng)患者血清及負(fù)壓吸引皰液IFN-γ水平升高,推測(cè)IFN-γ參與白癜風(fēng)發(fā)病及發(fā)展,在自身免疫機(jī)制中起重要作用。

5 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

TNF-α是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子,能夠顯著抑制黑素細(xì)胞增殖及降低酪氨酸酶活性。曾靜等[20]應(yīng)用免疫組化、原位雜交技術(shù)對(duì)白癜風(fēng)患者外周血T細(xì)胞TNF-α的表達(dá)進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示白癜風(fēng)患者外周血T細(xì)胞TNF-α表達(dá)水平顯著增加,提示TNF-α可能在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中起一定作用;且黑素細(xì)胞膜表面存在TNF-α受體,由此進(jìn)一步推測(cè)TNF-TNFR途徑可能參與了黑素細(xì)胞的凋亡。楊壯群等[21]采用不同濃度TNF-α與黑素細(xì)胞共同孵育,結(jié)果表明,不同濃度的TNF-α對(duì)黑素細(xì)胞的增殖具有一定抑制作用,濃度越高,抑制作用越明顯,即呈濃度依賴性。

6 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)

肖漢龍等[22]研究發(fā)現(xiàn),白癜風(fēng)患者組的血清TGF-β水平均低于正常對(duì)照組;尋常型白癜風(fēng)患者中,進(jìn)展期患者血清TGF-β水平低于穩(wěn)定期患者。提示TGF-β水平的高低可能在白癜風(fēng)的發(fā)病中起重要作用。血清TGF-β水平可以作為一項(xiàng)判斷白癜風(fēng)病情活動(dòng)的臨床指標(biāo)。

7 小結(jié)

綜上所述,白癜風(fēng)的成因是復(fù)雜的,國(guó)內(nèi)外許多研究都支持白癜風(fēng)是一種自身免疫性疾病,外周血及皮損中細(xì)胞因子的表達(dá)變化促進(jìn)了免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)的進(jìn)展。從細(xì)胞因子這一角度深入研究白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制,尋找特異性的客觀指標(biāo),將有利于判斷疾病的活動(dòng)性和嚴(yán)重度,為臨床診療帶來(lái)新希望。

[1] 程軍民,周秀娟,張玉紅.白癜風(fēng)患者治療前后血清IL-2、IL-4和IFN-γ檢測(cè)的臨床意義[J].放射免疫學(xué)雜志,2010,23(5)：505-506.

[2] 解春桃.白癜風(fēng)患者治療前后血清 IL-2、SIL-2R、TNF-α和外周血B細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)的臨床意義[J].放射免疫學(xué)雜志,2007,20(5)：412-414.

[3] 隋連金,戎麗娟,王煒.白癜風(fēng)患者血清相關(guān)細(xì)胞因子的檢測(cè)[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2006,22(5)：386-388.

[4] 魏玉平,白瑛,陳雪紅,等.白癜風(fēng)患者外周血IL-2、IL-4、TNF-α的測(cè)定及臨床意義[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2004,20(1)：43-44.

[5] 孫巖,錢立.白癜風(fēng)患者治療前后血清IL-2、IL-6、IL-10和TNF-α水平[J].貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,36(3)：283-285.

[6] 汪京峽,段愛(ài)霞,張大軍.白癜風(fēng)患者血清中白介素及腫瘤壞死因子水平變化的研究[J].皮膚病與性病,2006,28(1)：4-5.

[7] Scherschun L,Kim JJ,Lim HW.Narrow-band ultraviolet B is auseful and w ell-tolerated treatment for vitiligo[J].J Am Acad Dermatol,2001,44(6)：999-1003.

[8] 劉志軍,梁曉紅,唐顯華.細(xì)胞間黏附分子1和白介素10與白癜風(fēng)的相關(guān)性[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志,2011,39(2)：173-175.

[9] Gu Y,Hu X,Liu C,et al.Interleukin(IL)-17 promotes macrophagesto produce IL-8,IL-6 and tumour necrosis factor-alpha in aplastic anaemia[J].Br JHaematol,2008,142(1)：109-114.

[10] 汪孌,楊慧蘭,樊建勇.白癜風(fēng)患者外周血中IL-17和IL-23檢測(cè)的臨床意義[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué),2010,10(5)：591-592.

[11] 杜宇,陳德宇,楊西群,等.白癜風(fēng)患者血清和皮膚組織液IL-18及IFN-γ水平變化的研究[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2004,18(10)：582-584.

[12] 鄧劍,向成玉,鄧正華.白癜風(fēng)患者血清及負(fù)壓吸引皰皰液IL-18和IFN-γ的檢測(cè)[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2005,15(21)：3271-3272.

[13] 鐘桂書(shū),史丙俊,熊霞.兒童白癜風(fēng)250例外周血白細(xì)胞介素-6和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的檢測(cè)[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2010,24(4)：318-320.

[14] 畢鳴曄,黃海峰.白癜風(fēng)進(jìn)展期患者皮膚皰液中NPY、sICAM-1、IL-12和GM-CSF水平變化的實(shí)驗(yàn)研究[J].放射免疫學(xué)雜志,2011,24(5)：492-494.

[15] 顧勁松,涂彩霞,譚雪晶,等.白癜風(fēng)患者血清白介素、腫瘤壞死因子α及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子檢測(cè)[J].中華皮膚科雜志,2003,36(2)：73-75.

[16] 杜宇,楊西群,楊保華,等.白癜風(fēng)患者血清和皮膚組織液粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子水平的檢測(cè)[J].嶺南皮膚性病科雜志,2004,11(4)：319-320.

[17] 陳建華,曾靜,鐘文俊.白癜風(fēng)患者血清及皮膚組織液sICAM-1和IL-12的水平[J].鄖陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,27(3)：224-226.

[18] 胡晶晶,許愛(ài)娥,關(guān)翠萍,等.白癜風(fēng)患者LFA-1、ICAM-1的檢測(cè)及其與移植療效的相關(guān)性研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志,2011,10(1)：13-15.

[19] 宋秀祖,許愛(ài)娥,周荷芬.白癜風(fēng)患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及單核細(xì)胞趨化蛋白-1及可溶性細(xì)胞間黏附分子-1的檢測(cè)[J].中華皮膚科雜志,2006,39(2)：95-97.

[20] 曾靜,鐘文俊,瞿銳,等.白癜風(fēng)患者外周血T細(xì)胞 TNF-α表達(dá)的研究[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2007,23(11)：975-977.

[21] 楊壯群,荔鵬,王正輝.TNF2α對(duì)體外培養(yǎng)的黑素細(xì)胞活力的影響[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2004,18(2)：128.

[22] 肖漢龍,羅建華,閆軍峰,等.白癜風(fēng)患者血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β水平的研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志,2011,10(1)：29-30.