葉 玲 祝勝郎 陳結(jié)慧 蔣 瑩 朱恒梅

廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳南山醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 深圳 518052

與普通人群相比，維持性血液透析（MHD）患者死亡率較高，其中心血管事件是主要死亡原因。根據(jù)2010年美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)（united state renal data system，USRD）的年度數(shù)據(jù)顯示，在校正了年齡、性別、種族、既往住院情況等因素的影響，慢性腎臟?。–KD）患者的死亡率是非慢性腎臟病患者的死亡率的1.7倍[1]。在MHD患者中，其心血管事件的發(fā)生率與普通人群相比，增加了20～100倍[2]，而且心血管事件是死亡的最主要原因，其導(dǎo)致的死亡率占血液透析患者總死亡率的44%，而在心血管事件導(dǎo)致的死亡病例中，急性心肌梗死是最主要原因[3]。近年來，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），即反映系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，已經(jīng)成為一個(gè)反映心血管事件發(fā)生率和預(yù)測心源性死亡率的指標(biāo)。但目前國內(nèi)外尚未見關(guān)于NLR在慢性終末期腎臟?。‥SRD）患者的生存預(yù)后價(jià)值方面的相關(guān)報(bào)道。本研究擬首次探討NLR在預(yù)測維持性血液透析患者的生存預(yù)后中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對在我院腎內(nèi)科接受MHD治療的患者進(jìn)行回顧性研究，排除既往曾接受腎移植、免疫抑制劑治療、首次進(jìn)行血液透析治療時(shí)處于急性感染狀態(tài)。83例患者入選，其中男57例（68.7%），女 26 例（31.3%）；11例（13.%）有糖尿病史，7 例（8.4%）有腦血管疾病史，7例（8.4%）有冠心病史。平均年齡（45.7±14.9）歲，平均腎小球率過濾（eGFR）（5.11±2.3）mL/（min·1.73m2），平均白蛋白水平（30.5±6.5）g/L，平均血肌酐值（1042±508）μmol/L，平均血紅蛋白水平（72.6±13.6）g/L，平均中性粒細(xì)胞數(shù)（4.37±1.33）×109/L，平均淋巴細(xì)胞數(shù)（1.32±0.63）×109/L，平均NLR（3.88±2.00）。所有患者都隨訪至死亡或退出血液透析或本研究的觀察終點(diǎn)（2011年10月）。

1.2 方法

選擇83例在廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳南山醫(yī)院腎內(nèi)科接受維持性血液透析治療的患者，收集了患者首次透析時(shí)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料（年齡、性別）、臨床資料（既往糖尿病史、腦血管疾病、冠心病史）、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（eGFR、血清肌酐值、血清白蛋白水平、血紅蛋白水平、中性粒細(xì)胞數(shù)目、淋巴細(xì)胞數(shù)目、NLR）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 12.0對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，分類資料用頻數(shù)表示，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 多因素Cox回歸因子篩選結(jié)果

在本研究中，17例患者死亡（20.5%），死亡原因包括心血管事件（6 例，35.3%），腦血管事件（6 例，35.3%），消化道出血（3例，17.6%），肺部感染（2例，11.8%）。多因素 Cox回歸分析顯示，NLR與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān) （HR=0.452，95%CI：0.223～0.916，P=0.027）；中性粒細(xì)胞數(shù)目與死亡風(fēng)險(xiǎn)亦呈正相關(guān)（HR=3.981，95%CI：1.443～10.984，P=0.008）；低白蛋白水平、年齡、性別、既往有糖尿病史都與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。然而，未發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞數(shù)目與死亡率風(fēng)險(xiǎn)存在直接的相關(guān)性，見表1。

表1 多因素Cox回歸因子篩選結(jié)果

2.2 生存分析結(jié)果

將所有患者按NLR值大小分為兩組，一組為≥NLR均值組，一組為＜NLR均值組，生存分析顯示≥NLR均值組中位生存時(shí)間47個(gè)月，＜NLR均值組中位生存時(shí)間是141個(gè)月，兩組患者的最長生存時(shí)間分別是71個(gè)月和204個(gè)月。見圖1。

3 討論

CKD在人群中患病率逐年增高，如美國CKD患病率約為11%[4]。CKD已成為影響人類健康的重要疾病之一，大多數(shù)的CKD最終將進(jìn)展至終末期腎病ESRD，ESRD的治療給患者和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。ESRD的治療主要方式有血液透析、腹膜透析、腎移植。而在接受MHD治療的患者中，死亡的主要原因?yàn)樾难苁录?。近幾年，在冠心病患者中，NLR已經(jīng)成為預(yù)測患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的新指標(biāo)，陸續(xù)有研究報(bào)道其在冠心病患者的生存時(shí)間、死亡率的預(yù)測價(jià)值[5-9]，而且是一個(gè)便宜、方便易測的指標(biāo)。然而，目前國內(nèi)外尚未見關(guān)于NLR在接受MHD治療的患者中有關(guān)生存預(yù)后的預(yù)測價(jià)值的相關(guān)報(bào)道。

本研究首次發(fā)現(xiàn)在接受MHD治療的患者中，NLR與患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，將所有患者按NLR值大小分為兩組，結(jié)果顯示≥NLR均值組生存時(shí)間明顯短于＜NLR均值組。NLR值可以簡單地通過中性粒細(xì)胞數(shù)目與淋巴細(xì)胞數(shù)目相比獲得，與其他傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)相比 （比如C反應(yīng)蛋白，CRP），是一個(gè)便宜、方便易測的指標(biāo)。然而關(guān)于NLR在對接受MHD治療的患者生存預(yù)后的預(yù)測價(jià)值的確切機(jī)制尚不明確。研究表明在冠心病患者中，NLR成為一個(gè)獨(dú)立預(yù)測冠心病患者死亡率的指標(biāo)，其機(jī)制尚不明確，認(rèn)為中性粒細(xì)胞能分泌大量的炎癥介質(zhì)，而且由于中性粒細(xì)胞的半衰期較短，在組織損傷誘發(fā)的急性炎癥反應(yīng)可能與增高的中性粒細(xì)胞相關(guān)。中性粒細(xì)胞能釋放白介素B4（LBT4），LBT4誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞移動(dòng)到炎癥部位，并產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，從而導(dǎo)致組織損傷。因此，LBT4被認(rèn)為在急性炎癥反應(yīng)中是不可缺少的介質(zhì)[10]。Reddan等[11]曾報(bào)道升高的中性粒細(xì)胞數(shù)和減少的淋巴細(xì)胞數(shù)與血液透析患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是呈相關(guān)性的。關(guān)于其機(jī)制亦尚不明確，認(rèn)為在ESRD患者中，心血管事件仍然是其主要的死亡原因，而心血管事件和炎癥反應(yīng)是密切相關(guān)的，升高的中性粒細(xì)胞與急性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，而炎癥反應(yīng)與IL-6、糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、脂氧酶產(chǎn)物、氧化應(yīng)激有關(guān)；而減少的淋巴細(xì)胞主要與蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良相關(guān)，從而增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Johnson等[12]前瞻性隨訪了323例腹膜透析患者5年，終點(diǎn)事件為患者死亡或退出腹膜透析，結(jié)果顯示升高的白細(xì)胞總數(shù)（WBC>9.4×109/L）是總體死亡率及心血管事件死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其他的危險(xiǎn)因素包括高齡、低蛋白血癥、冠脈疾病。同樣升高的單核細(xì)胞總數(shù)也與患者的死亡率呈正相關(guān)。有學(xué)者推測升高的白細(xì)胞和單核細(xì)胞能增加患者的心血管死亡率和全因死亡率主要是通過血液流變學(xué)的改變以及蛋白水解酶、氧化劑（如超過氧化自由基、一氧化氮）的釋放，從而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷[13-14]。綜上所述，在本研究中我們發(fā)現(xiàn)NLR、中性粒細(xì)胞數(shù)目與患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)，其機(jī)制可能與中性粒細(xì)胞參與急性炎癥反應(yīng)相關(guān)。

本研究是為小樣本、單中心的觀察性研究，而且只評(píng)估了患者在首次進(jìn)入血液透析前得臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，而不是長期觀察這些指標(biāo)的變化對患者的影響。盡管如此，本研究結(jié)果亦對首次血液透析的患者危險(xiǎn)分層具有重要的價(jià)值。

本研究首次把目光聚焦在NLR與MHD患者生存預(yù)后的相關(guān)性研究上，發(fā)現(xiàn)增高的NLR、中性粒細(xì)胞數(shù)目是維持性血液透析患者死亡的危險(xiǎn)因素。因此，本研究提示對具有較高的NLR水平及中性粒細(xì)胞的首次進(jìn)入血液透析的患者（排除感染狀態(tài)）需要給予更密切的觀察監(jiān)護(hù)，以及把更多的精力投入到糾正其可改善的心血管危險(xiǎn)因素，從而改善這些患者的生存預(yù)后。

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