楊 梅，李 焰，任 君，馮錦鋒

(1.湖北大學化學化工學院，湖北 武漢 430062；2.武漢工程大學化工與制藥學院 綠色化工過程省部共建教育部重點實驗室,湖北 武漢430074)

自20世紀80年代以來，1,3,4-噻二唑類化合物以其優(yōu)越的物理性質(zhì)和良好的化學活性而受到科學家們的關(guān)注，在很多領(lǐng)域都有相當重要的應(yīng)用。該類化合物通常具有抑菌、抗菌活性[1]，在農(nóng)業(yè)上，可以作為除草劑、除莠劑、植物生長調(diào)節(jié)劑等[2]；在醫(yī)藥上，常作為醫(yī)藥中間體來合成抗菌、抗焦慮、抗癌、舒張血管的藥物[3～5]；在工業(yè)上，常作為潤滑油脂抗磨擠壓劑[6,7]，也用作鉬、石墨等礦石的浮選劑[8]。

含1,3,4-噻二唑結(jié)構(gòu)的分子大多涉及到C-S鍵的構(gòu)建，因此，C-S鍵的構(gòu)建是其分子合成的關(guān)鍵。C-S鍵的傳統(tǒng)構(gòu)建方法是用鈀或鎳作催化劑催化反應(yīng)合成，但此類反應(yīng)不僅需要結(jié)構(gòu)復雜、價格昂貴的配體，而且反應(yīng)條件苛刻(需無氧環(huán)境)。

作者在此以對空氣不太敏感的碘化亞銅為催化劑、2-吡啶甲酸為配體，在較溫和的條件下實現(xiàn)了芳基C-S鍵的構(gòu)建，合成了2-甲基-5-取代苯硫基-1,3,4-噻二唑。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為市售分析純。

PE-SpectrumOne型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片)；VARIANUnity-Inova600型核磁共振儀(600MHz，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；API-2000型液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀；X-6型顯微熔點儀(溫度計未經(jīng)校正)，北京泰克儀器有限公司。

1.2 合成路線

1.3 方法

在25 mL圓底燒瓶中加入3 mmol碳酸鉀、 1 mmol 取代碘苯、1 mmol 2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、0.4 mmol 2-吡啶甲酸、0.2 mmol碘化亞銅、2 mL二甲基亞砜，于70～80 ℃反應(yīng)24～36 h，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析[乙酸乙酯∶石油醚=1∶(2～10)]，得到目標化合物2-甲基-5-取代苯硫基-1,3,4-噻二唑。

2 結(jié)果與討論

2.1 目標化合物的表征

2-甲基-5-(苯硫基)-1,3,4-噻二唑：白色固體；產(chǎn)率68%；m.p.93.6～94.6 ℃。IR(KBr)，ν，cm-1：3662，2926，1474，1438，768，754，705，680，500；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS),δ：7.607(d，J=6.6 Hz，2H，2,6-ArH)，7.400(t，J=7.8 Hz，3H，3,4,5-ArH)，2.642(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3)，δ：15.92(Het-C)，168.01(S-C-S)，166.44(Me-C-S)，134.07 (ArC-S)，131.44，130.15，130.10；MS，m/z：209.0(M+)。

2-甲基-5-(4-甲基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：白色固體；產(chǎn)率72%；m.p.113.5～113.7 ℃。IR(KBr)，ν，cm-1：3655，2965，2924，1592，1492，1419，1388，1194，1082，815，509；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.533(d，J=7.8 Hz，2H，2,6-ArH)，7.233(d，J=7.8 Hz，2H，3,5-ArH)，2.392(s，3H，Ar-CH3)，2.648(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3)，δ：15.65(Het-C)，21.30(Ar-C)，166.97(S-C-S)，165.75(Me-C-S)，140.64(ArC-Me)，134.25(ArC-S)，130.69，127.43；MS，m/z：223.0(M+)。

2-甲基-5-(4-硝基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：黃色固體；產(chǎn)率92%；m.p.88.4～89.7 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3662，2926，2553，1742，1601，1530，1475，1390，1348，1198，1074，851，741，682，523，484；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.657(d，J=9.0 Hz，2H，2,6-ArH)，8.215(d，J=9.0 Hz，2H，3,5-ArH)，2.806(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3)，δ：15.89(Het-C)，168.67(S-C-S)，161.25(Me-C-S)，147.39(ArC-NO2)，140.60 (ArC-S)，130.97，124.42；MS，m/z：254.0(M+)。

2-甲基-5-(4-甲氧基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：白色固體；產(chǎn)率83%；m.p.106.2～106.4 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3662，2962，2929，2836，1589，1495，1388，1291，1250，1175，1077，1026，829，522；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.594(d，J=8.4 Hz，2H，2,6-ArH)，6.952(d，J=9.0 Hz，2H，3,5-ArH)，3.850(s，3H，-OCH3)，2.641(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3) ,δ：55.42(ArO-C)，15.66(Het-C)，170.43(S-C-S)，165.42(ArC-OMe)，161.32(Me-C-S)，136.48(ArC-S)，121.28，115.47；MS，m/z：239.0(M+)。

2-甲基-5-(4-氰基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：黃色固體；產(chǎn)率74%；m.p.178.3～178.8 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3662，3078，3029，2230，1591，1488，1417，1393，1271，1194，1080，846，555；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.653(d，J=8.4 Hz，2H，2,6-ArH)，7.620(d，J=8.4 Hz，2H，3,5-ArH)，2.782(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3),δ：15.92(Het-C)，168.38(S-C-S)，161.92(Me-C-S)，138.33(ArC-S)，132.97(ArC-CN)，112.33(-CN)，131.45，117.93；MS，m/z：234.0(M+)。

2-甲基-5-(4-氯苯硫基)-1,3,4-噻二唑：白色固體；產(chǎn)率73%；m.p.101.3～102.4 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3662，2923，1571，1477，1388，1193，1094，1082，1012，831，746，504；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS),δ：7.570(d，J=9.0 Hz，2H，2,6-ArH)，7.394(d，J=8.4 Hz，2H，3,5-ArH)，2.697(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3),δ：15.77(Het-C)，166.58(S-C-S)，157.90(Me-C-S)，136.34(ArC-S)，134.98(ArC-Cl)，130.07，129.40；MS，m/z：243.0(M+)。

2-甲基-5-(4-三氟甲基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：黃色固體；產(chǎn)率57%；m.p.79.9～80.6 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3661，2966，1592，1583，1491，1390，1287，1211，1151，1081，924，840，807，517；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.678(d，J=9.0 Hz，2H，2,6-ArH)，7.265(d，J=8.4 Hz，2H，3,5-ArH)，2.712(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3)，δ：15.76(Het-C)，166.74(S-C-S)，166.14(Me-C-S)，150.12，135.27，129.38，121.99，121.07；MS，m/z：277.0(M+)。

2-甲基-5-(2-三氟甲基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：白色固體；產(chǎn)率62%；m.p.85.9～86.5 ℃。IR(KBr)，ν，cm-1：3662，3035，1440，1390，1318，1176，1128，1112，1032，773，644，515；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.786(t，J=9.0 Hz，2H，5,6-ArH)，7.577(t，J=7.8 Hz，1H，3-ArH)，7.542(t，J=7.2 Hz，1H，4-ArH)，2.711(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3),δ：15.76(Het-C)，167.35(S-C-S)，164.99(Me-C-S)，137.17，132.90，132.23，132.02，129.89，127.29，122.19；MS，m/z：277.0(M+)。

2-甲基-5-(3-三氟甲基苯硫基)-1,3,4-噻二唑：黃色固體；產(chǎn)率62%；m.p.72.2～72.6 ℃。IR(KBr)，ν,cm-1：3663，3061，2976，1480，1425，1392，1321，1300，1176，1191，1159，1072，1047，902，806，696，649；1HNMR(600 MHz，CDCl3，TMS)，δ：7.875(s，1H，2-ArH)，7.807(d，J=7.8 Hz，4-ArH)，7.676(d，J=7.8 Hz，6-ArH),7.551(t，J=7.8 Hz，5-ArH),2.712(s，3H，Het-CH3)；13CNMR(150 MHz，CDCl3),δ：15.80(Het-C)，167.16(S-C-S)，164.81(Me-C-S)，136.37，132.47，130.22，129.71，126.31，124.15，122.34；MS，m/z：277.0(M+)。

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以取代碘苯(R=H)和2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑為原料，研究了溶劑、催化劑、配體、堿等條件對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 不同反應(yīng)條件對收率的影響

由表1可以看出，溶劑對反應(yīng)收率的影響較大，在相同條件下，當使用非極性醚類溶劑(如1,4-Dioxane、THF)時，反應(yīng)收率很低(<5%)；而使用極性較大的質(zhì)子性溶劑時，收率很高(>60%)。這可能是由于，CuI在醚類溶劑中的溶解度很小，很難與2-吡啶甲酸形成配合物，導致催化效率偏低；而CuI在DMF、DMSO和NMP中有一定的溶解度，較易與2-吡啶甲酸形成螯合物，因而催化效果較好。

配體的選擇對反應(yīng)收率也有較大的影響。當使用4-羥基-L-脯氨酸作配體(2#)、DMSO作溶劑時，收率只有13%；當配體為2-吡啶甲酸時(3#)，收率達到68%，說明2-吡啶甲酸可以作為一種有效的配體促進反應(yīng)的進行。這可能是由于，銅離子與4-羥基-L-脯氨酸的螯合配位體沒有銅離子與2-吡啶甲酸的螯合配位體穩(wěn)定，而硫的親核性強于其它親核原子(如N、O等)，所以含硫化合物具有很強的配位能力，易造成金屬催化劑中毒，一定程度上抑制了反應(yīng)的進行。

無機堿對反應(yīng)收率也有較大的影響。當選用碳酸銫時(9#)，收率相比磷酸鉀和碳酸鉀要低。這是由于，碳酸銫的溶解度較小，導致反應(yīng)體系的堿性不夠，不能很好地吸收反應(yīng)釋放出的碘化氫。當使用強堿如氫氧化鉀、乙醇鈉時，無法得到目標產(chǎn)物。這是由于2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑在強堿條件下雜環(huán)開環(huán)。

3 結(jié)論

以取代碘苯和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑為原料、碘化亞銅為催化劑、2-吡啶甲酸為配體、二甲基亞砜為溶劑，合成了一系列2-甲基-5-取代苯硫基-1,3,4-噻二唑類化合物。該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡便、經(jīng)濟、易行且不需要無氧的環(huán)境。

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