殷明偉，蔣 燕，劉 彬

（河南大學(xué) 護(hù)理學(xué)院，河南 開封 475004）

生物體通過(guò)有氧代謝或環(huán)境因素作用產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），機(jī)體具有功能完善的抗氧化系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶以及其他抗氧化劑，能及時(shí)清除體內(nèi)的ROS，減少或避免對(duì)機(jī)體的破壞作用［1］。如果氧化應(yīng)激超過(guò)抗氧化系統(tǒng)所承載的極限，活性氧不能及時(shí)被清除，可攻擊DNA造成損傷。如果影響到癌基因或抑癌基因，則導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)周期紊亂［2-3］。氧自由基造成的 DNA損傷被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要原因［4］。

1 DNA的損傷與修復(fù)

自1984年，Kasai等［5］、Bai等［6］和 Tsuzuki等［7］陸續(xù)報(bào)道了8－羥基鳥嘌呤（8－h(huán)ydroxygualline，oh8Gua），由氧自由基攻擊DNA或RNA形成，其形成頻率高、致突變能力強(qiáng)，是DNA高度突變性損傷產(chǎn)物［5-7］。這種異常堿基不能阻止 DNA 鏈延伸，在復(fù)制時(shí)由于空間構(gòu)象改變能優(yōu)先與腺嘌呤配對(duì)，造成G∶C－T∶A轉(zhuǎn)變（圖1），這種堿基顛換是在腫瘤中被發(fā)現(xiàn)最早的變異［8］。因此，有人認(rèn)為oh8Gua是導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化的一種內(nèi)源性變異源和氧化損傷的敏感標(biāo)志物［9-11］。

圖1 DNA的氧化損傷及堿基顛換

20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌和酵母菌有可識(shí)別和修復(fù)DNA損傷的修復(fù)系統(tǒng)，由 MutM、MutY和MutT組成。MutM、MutY的協(xié)同作用可修復(fù)G∶C到T∶A的堿基顛換。MutT可將oh8Gua或oh8GuaGTP水解成oh8GuaGMP，避免產(chǎn)生G∶T堿基顛換［12-13］。同一時(shí)期發(fā)現(xiàn)大腸桿菌中有2個(gè)編碼DNA 糖苷酶的基因fgp（mutM）和 mu2tY（micA），其表達(dá)產(chǎn)物可防止oh8Gua的致突變作用，兩者中任一基因失活都會(huì)導(dǎo)致以G∶C→T∶A顛換為特征的突變。1996年，在酵母中得到了與fgp功能相同的基因yOGG1［14］。雖然fgp和yOGG蛋白之間缺乏結(jié)構(gòu)同源性，但yOGG1缺陷的酵母菌株表現(xiàn)突變表型并特異聚集G∶C→T∶A顛換突變，可認(rèn)為二者為功能類似物。近來(lái)，類似的DNA損傷修復(fù)機(jī)制也在人體中發(fā)現(xiàn)。人類MutM的功能類似物為8－羥基鳥嘌呤糖苷酶1（human 8－oxoguanine DNA glycosylase1，hOGGl），1997 年由 Rosenquist等根據(jù)酵母與人類基因的同源性，在人細(xì)胞中克隆并命名，并發(fā)現(xiàn)其基因產(chǎn)物涉及DNA氧化損傷的修復(fù)過(guò)程［12，15］。hOGG1 基因可編碼切除 oh8Gua 的DNA糖苷酶，雖然MutM和hOGGl在切除oh8Gua時(shí)的功能相似，但其空間結(jié)構(gòu)有很大的不同［2，16］。

生物體DNA損傷的修復(fù)系統(tǒng)，包括堿基損傷的堿基切除修復(fù) （base excisioll repair，BER）；大段DNA損傷的核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excisioll repair，NER）；錯(cuò)配和復(fù)制叉結(jié)構(gòu)異常的錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）和雙鏈斷裂修復(fù)的重組修復(fù)（recombination repairing，RR）［17-19］。 參 與 DNA修復(fù)的基因多達(dá)l00多種，每個(gè)修復(fù)基因可以參與多條修復(fù)途徑，每個(gè)修復(fù)途經(jīng)也可以由多個(gè)修復(fù)基因共同參與，這些修復(fù)基因的表達(dá)降低或功能障礙可影響DNA修復(fù)能力。hOGG1基因編碼的蛋白通過(guò)BER途徑特異性識(shí)別并切除DNA鏈中的oh8Gua，參與DNA損傷修復(fù)。

2 hOGG1基因的結(jié)構(gòu)與功能

hOGG1基因編碼的蛋白能夠特異性識(shí)別并切除DNA鏈中的oh8Gua，具有較強(qiáng)的底物特異性［8，10，20］。hOGG1基因 切 除 oh8Gua 使 DNA 骨 架中因丟失堿基形成缺口，稱之為AP位點(diǎn)（apurinic site，即無(wú)嘌呤或無(wú)嘧啶位點(diǎn)），hOGG1蛋白具有AP裂解酶活性，可在糖基化產(chǎn)生的AP位點(diǎn)將DNA鏈切除，以修復(fù)自發(fā)堿基丟失或因DNA糖苷酶作用后產(chǎn)生的、可阻斷DNA復(fù)制的AP位點(diǎn)［15］。hOGG1基因位于人染色體3p25區(qū)域內(nèi)，整個(gè)基因由7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子組成，起始子ATG和終止子TAG序列分別位于第1和第7外顯子中［21］。hOGG1基因主要編碼2種蛋白，即hOGG1－1a型，又稱αhOGG1蛋白，是由hOGG1基因的1～7的外顯子所表達(dá)，主要存在于細(xì)胞核，修復(fù)細(xì)胞核染色體的DNA 損傷；hOGG1－2a型，又稱βhOGG1蛋白，由hOGG1基因的1～6和第8外顯子表達(dá)，主要定位于線粒體內(nèi)［22-23］。由于線粒體內(nèi)的DNA與氧化還原體系非常接近，更容易受到氧化損傷，如果線粒體DNA修復(fù)功能缺失，就會(huì)導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)和一些退 行性病 變［24-25］。hOGG1 對(duì) 氧 化 應(yīng) 激 造 成 的DNA損傷和細(xì)胞死亡有保護(hù)作用，與oh8Gua結(jié)合并將其切除而恢復(fù)基因組中正常的G∶C配對(duì)［26-27］。此外，hOGG1蛋白可在糖基化產(chǎn)生的 AP位點(diǎn)將DNA鏈切除，修復(fù)自發(fā)堿基丟失或因DNA糖苷酶作用后產(chǎn)生的脫嘌呤或脫嘧啶（AP）位點(diǎn)［28］。若hOGG1失活或被人工敲除，細(xì)胞修復(fù)oh8Gua能力降低或喪失，細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的突變率比野生型高50倍［29］。

3 hOGG1基因多態(tài)性

hOGG1基因具有單核苷酸多態(tài)性的特征，基因的突變可能導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷，增加腫瘤疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［30-32］。hOGG1基因序列第730、591、1032 處發(fā)生G∶C→T∶A、T∶A→A∶T顛換及G∶C→A∶T轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生hOGG1蛋白在密碼子131、85、232處的變異［33］。hOGG1基因第98密碼子處以及在非編碼區(qū)內(nèi)存在遺傳多態(tài)性；第7外顯子第1245位堿基C∶G多態(tài)性，使326位密碼子可編碼絲氨酸（Ser）或半胱氨酸（Cys）［10］。資料顯示，hOGG1基因第7外顯子多態(tài)性位點(diǎn)有Ser326Cys、Ser320Arg、Ala334Val和Pro343Leu。第7外顯子的第1245位堿基具有C∶G多態(tài)性，使第326位密碼子產(chǎn)生Ser326→Cys326氨基酸替代［15］。有報(bào)道［34-36］hOGG1變異基因型編碼的蛋白，清除oh8Gua和修復(fù)DNA的能力顯著低于hOGG1野生基因型編碼的蛋白，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Cys326Cys的修復(fù)能力比Ser326Ser約低7倍。單一hOGG1基因表位缺失，即可增加細(xì)胞變異的機(jī)會(huì)，如果全部缺失，則hOGG1活性喪失，細(xì)胞可能成為惡性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)狀態(tài)［37-38］。與野生型hOGG1基因相比，hOGG1Ser326Cys基因多態(tài)性對(duì)DNA的氧化損傷修復(fù)有功能缺陷［39］。hOGG1 Ser326Cys基因多態(tài)性的功能缺陷可能和線粒體的功能紊亂相互作用，導(dǎo)致腫瘤疾病的發(fā)生。在hOGG1第7外顯子多態(tài)性和腫瘤之間的關(guān)聯(lián)性的研究中，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為hOGG1多態(tài)性的表達(dá)可能和腫瘤發(fā)病相關(guān)。該基因多態(tài)性與腫瘤遺傳易感性的關(guān)系，與人體內(nèi)oh8Gua含量、hOGG1基因表達(dá)及多態(tài)性、環(huán)境因素、生活習(xí)慣以及其他相關(guān)基因可能存在著相關(guān)的關(guān)系。

4 hOGG1基因多態(tài)性與腫瘤遺傳易感性

腫瘤是直接或間接與基因相關(guān)的遺傳性疾病，環(huán)境危險(xiǎn)因素通過(guò)一定途徑使相關(guān)易感基因發(fā)生改變并由此導(dǎo)致機(jī)體代謝和功能的變化，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)病。對(duì)電離輻射敏感的人造血干細(xì)胞的線粒體，受電離輻射6h即可產(chǎn)生ROS［40］。ROS的增加可造成DNA的氧化損傷而產(chǎn)生oh8Gua。攜帶Cys326Cys基因型的健康個(gè)體尿中oh8Gua的含量顯著增高，hOGG1基因?qū)NA氧化損傷產(chǎn)物oh8Gua的修復(fù)能力明顯降低［41］。丙烯醛等致癌物通過(guò)誘導(dǎo)修復(fù)蛋白的降解抑制DNA的修復(fù)作用，使個(gè)體罹患腫瘤疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加［42］。Bravard等［43］把攜帶 Cys326Cys基因型的成母淋巴細(xì)胞設(shè)為實(shí)驗(yàn)組，攜帶Ser326Ser基因型為對(duì)照組，用電離輻射誘導(dǎo)嘌呤氧化損傷。產(chǎn)生oh8Gua，細(xì)胞經(jīng)孵育后，用含有類似hOGG1功能的Fpg蛋白堿性溶液洗脫細(xì)胞，通過(guò)檢測(cè)洗脫率計(jì)算氧化損傷位點(diǎn)數(shù)。結(jié)果顯示，攜帶Cys326Cys基因型細(xì)胞氧化損傷的位點(diǎn)顯著高于Ser326Ser基因型細(xì)胞，即Cys326Cys基因型增加基因的不穩(wěn)定性，降低細(xì)胞的修復(fù)能力。為驗(yàn)證這一觀點(diǎn)，研究者分別檢測(cè)Cys326Cys基因型細(xì)胞和Ser326Ser基因型細(xì)胞的hOGG1糖苷酶活性，發(fā)現(xiàn)攜帶326Cys等位基因細(xì)胞中hOGG1的酶活性低于攜帶326Ser等位基因的細(xì)胞。我們的課題組通過(guò)對(duì)河南地區(qū)漢族人群的研究顯示，Cys326Cys基因型是胃癌、肝癌、結(jié)腸癌和直腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)基因型。

腫瘤的發(fā)病因素與種族、地域、生活環(huán)境及腫瘤類型等 有 關(guān)。資料［44-47］顯示，hOGG1Ser326Cys基因多態(tài)性沒(méi)有增加高加索人患食管癌、Barrett食管和反流性食管炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，也不增加前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但增加土耳其婦女子宮內(nèi)膜癌及北印度人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。hOGG1Ser326Cys等位基因及基因型頻率的分布具有地域性，該3種基因型在中國(guó)的回族、苗族、壯族、水族與漢族相比分布頻率具有顯著性差異，苗族326Cys等位基因頻率較高，水族326Ser等位基因頻率較高［41］。

環(huán)境與基因間及基因之間的交互作用在腫瘤的發(fā)病過(guò)程中不容忽視。香煙刺激機(jī)體產(chǎn)生過(guò)多的過(guò)氧化物和超氧離子，作用于DNA引起其單鏈斷裂和堿基損傷，導(dǎo)致基因突變或細(xì)胞癌變。Cys326Cys基因型與吸煙存在交互作用，對(duì)腫瘤的發(fā)病有顯著的相關(guān)性［41，48-50］。酒精也是某些致癌物的溶劑，能增加細(xì)胞暴露于致癌物的機(jī)會(huì)而增加DNA損傷的危險(xiǎn)性，通過(guò)增加致癌物的吸收，影響肝臟生物轉(zhuǎn)化作用，參與致癌過(guò)程。我們的課題組通過(guò)對(duì)河南地區(qū)漢族人群的研究顯示，Cys326Cys基因型與飲酒的交互作用，增加了胃癌和肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

5 展望

oh8Gua是DNA氧化損傷的代表性產(chǎn)物，DNA氧化損傷的修復(fù)對(duì)維持細(xì)胞的完整性至關(guān)重要，hOGG1基因的表達(dá)產(chǎn)物是特異性識(shí)別oh8Gua并將其切除的糖苷酶，對(duì)oh8Gua的修復(fù)能力可能與腫瘤發(fā)病有相關(guān)性。hOGG1Ser326Cys基因表達(dá)的組織特異性、表達(dá)量、酶活性與氧化損傷的程度之間的關(guān)系的研究，有助于了解氧化應(yīng)激與DNA損傷修復(fù)酶在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，為腫瘤的發(fā)病預(yù)測(cè)、早期診斷及治療開辟一條新的途徑。

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