劉 蔚，張 瑜，楊 磊，宋衛(wèi)中

（1.河南大學第一附屬醫(yī)院 藥劑科，河南 開封 475001；2.河南大學 中藥研究所，河南 開封 475004）

魔芋膠（konjac glucomanna，KGM）是從天南星科魔芋屬的多年生草本植物魔芋中提取得到的一種葡甘露聚糖，分子主鏈是由摩爾比為1∶1.6～1.69的D－葡萄糖和D－甘露糖殘基通過β－1，4糖苷鍵聚合而成，廣泛應用于食品、醫(yī)藥、化工、紡織、石油等行業(yè)。魔芋膠遇水形成凝膠的速度較慢，作為載體材料用于骨架片的制備，通常需配合其他凝膠材料［1-4］。羧甲基魔芋膠（carboxymethyl konjac glucomanna，CMKGM）作為魔芋膠的氯乙酸醚化改性產物，在其分子鏈上引入羧甲基，與魔芋膠相比，其親水性增強，遇水可迅速形成凝膠。我們以水中易溶的氨茶堿作為模型藥物，使用CMKGM作為骨架材料制備骨架片，通過體外釋放度實驗，探討影響骨架片體外釋藥的處方和工藝因素，為CMKCM作為一種新型骨架材料用于緩釋制劑的制備提供基礎。

1 藥品與儀器

UV 2000型紫外可見分光光度計（尤尼柯上海儀器有限公司）；RCZ－8A智能藥物溶出儀（天津大學精密儀器廠）；17沖旋轉式壓片機（上海天和制藥機械廠）；78X片劑四用測定儀（上海黃海制藥廠）；氨茶堿（杭州民生藥業(yè)集團有限公司）；CMKGM （自制，酸化法測定醚化度分別為0.307）；其他輔料均為藥用級。

2 實驗方法

2.1 骨架片的制備

2.1.1 粉末直接壓片 按處方量將氨茶堿和CMKGM等輔料（均過80目篩，其中CMKGM過120目篩）混合均勻，粉末直接壓片法壓制9mm平沖片（片重300mg，其中氨茶堿100mg）。

2.1.2 濕法制粒壓片 按處方量將氨茶堿和CMKGM等輔料（均過80目篩，其中CMKGM過120目篩）混合均勻，加入一定量體積分數(shù)為70%乙醇制軟材，過20目篩制粒，50℃干燥，整粒，加入質量分數(shù)0.5%微粉硅膠，混勻，壓制9mm平沖片（片重300mg，其中氨茶堿100mg）。

除進行骨架片的不同壓片工藝考察外，其他影響因素考察時，骨架片的制備均采用濕法制粒壓片。

2.2 骨架片體外釋放度測定標準曲線的建立

稱取適量氨茶堿標準品，以純化水為介質，配制氨茶堿溶液（分別為1.03、2.06、4.12、8.24、10.2、12.36mg／L）在275nm波長處測定吸收度，以吸收度A對濃度C進行線性回歸，得回歸方程：A＝0.0524×C＋0.0019，r＝0.9999。由此可見，在1.03～12.36mg／L范圍內，吸收度A與藥物濃度C線性關系良好。

2.3 釋放度測定方法及數(shù)據(jù)處理

取骨架片按《中華人民共和國藥典》（2005版）二部附錄XC項下第二法（槳法）操作。釋放介質為900mL新鮮配制的脫氣純化水，轉速為50r／min，溫度為（37.0±0.5）℃，于規(guī)定時間取樣5mL，同時補充等量同溫純化水，采用紫外分光光度法測定氨茶堿量，計算藥物累積釋放率。

目前，對于藥物釋放曲線相似性評價，多采用由Moore和Flanner［5］提出的相似因子（f2）法，此法已被FDA指導原則所采用。f2的表達式如下：

對釋放度試驗結果以藥物累積釋放百分率與釋放時間進行Peppas方程（Mt／Minf＝ktn）擬合，計算釋藥指數(shù)n，根據(jù)n值的大小探討藥物的釋放機理［6］。

2.4 不同因素對釋藥速率的影響

2.4.1 骨架材料用量的影響 按處方固定其他輔料用量不變，以CMKGM為骨架材料（用量分別為片重的20%、30%、40%、50%），用淀粉調節(jié)片重不變，分別壓片，測定釋放度并比較釋藥速率。

2.4.2 CMKGM粒徑的影響 固定處方組成，分別用不同粒徑（100～120目，140～160目和180目以下）的CMKGM制備骨架片，測定釋放度并比較釋藥速率。

2.4.3 填充劑種類的影響 固定處方中各種輔料用量不變，分別以微晶纖維素、丙烯酸樹脂L100、乳糖（用量為25%）代替部分淀粉作為填充劑，分別壓片，測定釋放度并比較釋藥速率。

2.4.4 壓片工藝的影響 將同一處方分別采用粉末直接壓片和濕法制粒壓片制定骨架片，測定釋放度并比較釋藥速率。

2.4.5 壓片壓力的影響 將同一處方的粉末分別以不同壓力壓片，得3種不同硬度的片劑（硬度分別為5.0、8.0、11.0kg），測定釋放度并比較釋藥速率。

3 結果與討論

3.1 骨架片釋藥特性

骨架片的體外釋藥均符合Peppas方程（線性回歸系數(shù)均大于0.99），其釋放指數(shù)n值范圍0.4792～0.7803。根據(jù)文獻報道［7］，對于圓柱型制劑（如片劑）而言，當0.45＜n＜0.89時，藥物釋放機制為非Fick’s擴散（即藥物擴散和骨架溶蝕協(xié)同作用），因此，氨茶堿羧甲基魔芋膠骨架片可緩慢釋放藥物，其釋藥機制為擴散和骨架溶蝕協(xié)同作用。

3.2 骨架材料用量的影響

不同骨架材料用量的骨架片的釋藥曲線如圖1所示。其中用量20%與30%相比，f2＝30.92；30%與40%相比，f2＝50.13；40%與50%相比，f2＝84.28。隨著骨架材料用量增加，氨茶堿的釋放有所減慢，因為，骨架材料用量增加，水化形成的凝膠層黏度及強度相應提高，藥物通過凝膠層擴散釋放速率變慢，尤其當骨架材料用量達到40%時，緩釋效果更為明顯，再增加骨架材料用量對藥物釋放影響不大，這與其他骨架材料研究結果相一致［7］。研究結果提示，為得到較穩(wěn)定的釋藥速度，骨架材料用量應控制在40%以上。

圖1 骨架材料用量對骨架片釋藥曲線的影響

3.3 CMKGM粒徑的影響

不同粒徑CMKGM制備的骨架片的釋藥曲線如圖2所示。其中100～120目與140～160目CMKGM粒徑相比，相似因子f2為80.16；140～160目和180目以下CMKGM粒徑相比，相似因子f2為78.41。不同粒徑CMKGM制備的3種骨架片藥物釋放的差別并不明顯，這可能與藥物釋放主要為擴散釋放，而氨茶堿在水中的溶解度較大，擴散釋放的動力比較大有關。通過比較發(fā)現(xiàn)，隨CMKGM粒徑增加，骨架片釋藥初期藥物釋放量有所增加，這與CMKGM水化形成凝膠速度較慢，尤其當粒徑大時，更為明顯，使得釋藥初期凝膠控釋層形成受到影響，造成藥物釋放加快。試驗結果顯示，在骨架片的制備過程中，控制CMKGM粒徑在100～120目即可。

圖2 CMKGM粒徑對骨架片釋藥曲線的影響

3.4 填充劑種類的影響

使用不同填充劑制備的骨架片的釋放曲線如圖3所示。使用微晶纖維素、丙烯酸樹脂L100及乳糖作為填充劑與淀粉相比，其相似因子分別為：86.07、35.76、61.86，表明填充劑的種類對骨架片的釋放速率有一定影響。乳糖作為填充劑，藥物釋放有所加快，這與乳糖在水中溶解，可有效縮短凝膠骨架中藥物的擴散通道有關；微晶纖維素作為填充劑，藥物釋放無明顯變化，這與微晶纖維素同淀粉性質相似，均在水中不溶解，但具有一定的溶脹性能有關；而丙烯酸樹脂L100的加入則使藥物釋放明顯減慢，這是因為丙烯酸樹脂L100在水中不溶解，同時不具備淀粉和微晶纖維素的吸水膨脹的特性。在羧甲基魔芋膠骨架片的研制過程中，填充劑直接影響藥物的釋放性能，應注意合理選擇使用。

圖3 填充劑對骨架片釋藥曲線的影響

3.5 壓片工藝的影響

不同制備工藝制得的骨架片的釋放曲線如圖4所示。粉末直接壓片法與濕法制粒法相比，其相似因子f2為91.43，表現(xiàn)為，2種制備工藝制得的骨架片的釋放曲線無明顯不同?？紤]到本骨架片制備過程時輔料粉末流動性不太理想，因此，選擇濕法制粒壓片工藝進行骨架片的制備。

圖4 壓片工藝對骨架片釋藥曲線的影響

3.6 壓片壓力的影響

不同壓力制得的骨架片的釋放曲線如圖5所示。其中硬度8kg、11kg與5kg相比，相似因子f2分別為91.35、84.15；硬度8kg與11kg相比，相似因子f2為85.11。研究表明，在考察的壓力范圍內，隨著壓力的增加，藥物釋放無明顯變化，略有減慢，這與壓片壓力的改變僅使骨架片的曲率和空隙率發(fā)生變化有關。壓片壓力增加，骨架材料分子吸水溶脹受到束縛，限制骨架片凝膠擴散孔道形成，導致藥物釋放減慢。

圖5 壓片壓力對骨架片釋藥曲線的影響

4 結論

羧甲基魔芋膠作為一種新型骨架材料，對水中易溶的藥物如氨茶堿具備較好的緩釋作用，其釋藥機制為藥物擴散和骨架溶蝕協(xié)同作用，處方和工藝因素中骨架材料用量和填充劑種類對其釋藥影響顯著，在羧甲基魔芋膠骨架片制備時，應根據(jù)藥物釋放特性，合理選擇骨架材料用量和填充劑種類。

［1］龐杰，林瓊，張甫生，等.魔芋葡甘聚糖功能材料研究與應用進展［J］.結構化學，2003，22（6）：633－642.

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［6］米廣強，張瑜，劉建華.氨苯堿魔芋膠骨架片的體外釋放研究［J］.中國中藥雜志，2007，32（1）：2236－2239.

［7］Peppas N A.Analysis of fickian and nonfickian drug release from polymers［J］.Pharm Acta Helv，1985 ，60（4）：110.