李彩艷,李新亮
(1山西職工醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,晉中 030619; 2離石區(qū)人民醫(yī)院骨科; *通訊作者,E-mail:abc-lcy@163.com)
?
酮洛芬薄膜包衣脈沖控釋片的制備
李彩艷1*,李新亮2
(1山西職工醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,晉中030619;2離石區(qū)人民醫(yī)院骨科;*通訊作者,E-mail:abc-lcy@163.com)
摘要:目的研制夜間服藥、凌晨釋放的酮洛芬脈沖控釋片。 方法采用濕法制粒壓片法制備片芯,滾轉(zhuǎn)包衣鍋法包控釋衣膜。通過(guò)對(duì)片芯、衣膜處方中崩解劑、填充劑、致孔劑、增塑劑、包衣增重進(jìn)行單因素考察,并采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。 結(jié)果單因素考查表明崩解劑、致孔劑、包衣增重對(duì)釋藥時(shí)滯有明顯影響,采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法得到的最優(yōu)處方為:片芯處方KPF 50 mg(25%),MCC 40 mg(20%),乳糖70 mg(35%),L-HPC 40 mg(20%);包衣液處方為Eudragit L100 與EC比例是65 ∶35,PEG6000 15%,包衣增重9.0%。其體外釋放時(shí)滯為3.75 h,釋藥時(shí)間為0.5 h。 結(jié)論酮洛芬薄膜包衣片能實(shí)現(xiàn)脈沖釋藥,達(dá)到定時(shí)速釋的要求。
關(guān)鍵詞:酮洛芬;脈沖控釋片;釋藥;星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法
脈沖釋放制劑是根據(jù)人體時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn),實(shí)現(xiàn)定時(shí)給藥,即在用藥后,制劑不是立即釋藥,而是在人體最需要的時(shí)候釋放藥物[1,2]。關(guān)節(jié)炎病常在凌晨加重,出現(xiàn)“晨僵”等癥狀,而此時(shí)服藥極不方便。因此,我們制備酮洛芬(ketoprofen,KPF)脈沖控釋片,以期制劑在臨睡前被服用,一定時(shí)滯后,迅速釋藥發(fā)揮藥效。從而避免了凌晨起床服藥的麻煩和持續(xù)血藥濃度帶來(lái)的副作用,更有效地預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。
本研究采用薄膜包衣技術(shù),在具有一定膨脹力的片芯上進(jìn)行乙基纖維素包衣。主要考察了片芯中不同崩解劑種類(lèi)和用量、不同填充劑種類(lèi)和用量對(duì)膨脹力大小的影響,及衣膜中各因素(如增塑劑、致孔劑)等對(duì)藥物釋放的影響,并在此基礎(chǔ)上采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化處方,確定脈沖控釋片的最佳處方。
1儀器與試藥
1.1儀器
UV-9100型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京瑞利分析儀器公司);ZRD6-B型藥物溶出儀(上海黃海制藥機(jī)械廠);ZDY型重型單沖壓片機(jī)(上海制藥機(jī)修三廠);BY300A型小型包衣機(jī)(上海黃海藥檢儀器廠)。
1.2試藥
酮洛芬原料藥(浙江九洲藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):10010101);微晶纖維素(MCC,德國(guó)JRS公司);乳糖(營(yíng)口奧達(dá)制藥有限公司);低取代羥丙基纖維素(L-HPC,信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社);羧甲基淀粉鈉(CMS-Na,德國(guó)JRS公司);交聯(lián)聚維酮(PVPP,德國(guó)JRS公司);交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa,德國(guó)JRS公司);檸檬酸三乙酯(TEC,德國(guó)R?hm公司);鄰苯二甲酸二乙酯(DEP,德國(guó)R?hm公司);硬脂酸鎂(營(yíng)口奧達(dá)制藥有限公司);優(yōu)特奇L100(Eudragit L 100,德國(guó)德固賽投資有限公司);乙基纖維素(EC,天津市博迪化工有限公司);聚乙二醇4000(PEG 4000)和聚乙二醇6000(PEG 6000)均由天津天成制藥有限公司提供,其他試劑均為分析純。
2方法與結(jié)果
2.1釋放度測(cè)定方法
2.1.1檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇精密稱(chēng)取干燥至恒重的KPF及輔料適量,分別用0.1 mol/L鹽酸溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液溶解,稀釋,配置成適宜濃度的溶液,按紫外分光光度法(《中國(guó)藥典》2010版二部附錄XC)在200-400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描,結(jié)果表明KPF在0.1 mol/L鹽酸溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液中在258 nm處有最大吸收,且輔料無(wú)吸收干擾。故選擇258 nm波長(zhǎng)為檢測(cè)波長(zhǎng)。
2.1.2標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制精密稱(chēng)取KPF 35 mg置500 ml容量瓶中,分別用0.1 mol/L鹽酸溶液和pH6.8磷酸鹽緩沖液溶解并稀釋至刻度,搖勻,作儲(chǔ)備液備用。精密吸取儲(chǔ)備液2,4,6,8,10,12,14,16,18 ml,分別置于100 ml容量瓶中,分別用0.1 mol/L鹽酸溶液和pH 6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度,搖勻,作為標(biāo)準(zhǔn)供試液[3]。分別以0.1 mol/L鹽酸溶液和pH 6.8磷酸鹽緩沖液為空白對(duì)照,于258 nm波長(zhǎng)處測(cè)吸收度,以吸收度A對(duì)濃度C作線(xiàn)性回歸,得KPF在pH 1.0和pH 6.8兩種介質(zhì)中的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)方程分別為:A=0.062 3C+0.010 4(R=0.999 8),A=0.060 5C+0.007 4(R=0.999 9),線(xiàn)性范圍均為1.4-11.2 μg/ml。
2.1.3釋放度測(cè)定方法參照《中國(guó)藥典》2010版二部酮洛芬腸溶膠囊釋放度測(cè)定標(biāo)準(zhǔn),槳法,轉(zhuǎn)速100 r/min,溫度37 ℃,先以0.1 mol/L HCl溶液750 ml為釋放介質(zhì),經(jīng)2 h后,向溶出杯中加入37 ℃的0.2 mol/L磷酸鈉250 ml,混勻,繼續(xù)攪拌,直至藥物完全釋放。在預(yù)定的時(shí)間間隔內(nèi)取樣5 ml,同時(shí)補(bǔ)充相同體積介質(zhì),樣品溶液經(jīng)0.8 μm微孔濾膜濾過(guò),棄去初濾液,取續(xù)濾液3 ml,在258 nm下測(cè)定吸收度A,計(jì)算累積釋放量。
2.2脈沖控釋片的制備
2.2.1片芯制備將KPF和輔料分別過(guò)80目篩,稱(chēng)量KPF 50 mg,一定量的微晶纖維素(MCC)、乳糖(填充劑)、崩解劑,等量遞加混合均勻,加適量黏合劑(95%乙醇)制成軟材,過(guò)20目篩制粒,于55 ℃干燥,過(guò)18目篩整粒,加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻,計(jì)算片重,用直徑8 cm沖模壓片。
2.2.2控釋膜的包衣控釋膜的基本處方組成為:Eudragit L100(致孔劑),EC(水不溶膜材),PEG6000(增塑劑),無(wú)水乙醇(溶劑)。
包衣液的配制:將Eudragit L100邊攪拌邊加入到一定體積的無(wú)水乙醇中,待溶解后,加入一定量的EC和增塑劑,繼續(xù)攪拌3-4 h,待溶液澄清得包衣液。
包衣過(guò)程:實(shí)驗(yàn)中包衣工藝參數(shù)為:包衣鍋直徑20 cm;包衣鍋轉(zhuǎn)速為40 r/min;進(jìn)風(fēng)溫度為40-45 ℃;片床溫度為(30±1)℃;進(jìn)風(fēng)流量為7 m3/min;包衣液噴射速度為1 ml/min;噴氣霧化壓力為0.15 MPa;直至片芯外包衣膜增重達(dá)到預(yù)定要求為止。取出包衣片,置于40 ℃恒溫烘箱中4 h,除去殘余的有機(jī)溶劑。制得的包衣片外形完整,表面光滑。
2.3脈沖控釋片處方單因素考察
2.3.1崩解劑種類(lèi)對(duì)釋藥行為的影響固定片芯以下組分和用量(KPF 50 mg,MCC 70 mg,乳糖40 mg)不變,改變崩解劑種類(lèi)(分別用30 mg的L-HPC、CMS-Na、PVPP和CCNa作為崩解劑)制備四種KPF片芯,用同種包衣液在相同的包衣工藝條件下包相同厚度衣層(約增重9.0%),制得4種脈沖片,測(cè)定體外釋放度,結(jié)果見(jiàn)圖1。
圖1 不同崩解劑種類(lèi)對(duì)藥物釋放的影響Figure 1 The effects of different disintegrants of the core tablets on the release profiles
由圖1可知,用4種崩解劑制備的片芯,其崩解性能依次為PVPP>L-HPC>CCNa>CMS-Na。但PVPP成本較貴。以CMS-Na為崩解劑的脈沖片釋藥速率較以L-HPC為崩解劑的慢,時(shí)滯較長(zhǎng)。L-HPC和MCC混合壓片時(shí)可壓性和成型性良好,故采用L-HPC為崩解劑制備脈沖控釋片。
2.3.2崩解劑用量對(duì)釋藥行為的影響固定片芯中其他組分不變,以L-HPC為崩解劑,改變其用量(0,20,30,40,60 mg)制備5種不同的KPF片芯,包衣后考察體外釋放度,結(jié)果見(jiàn)圖2。
圖2 不同崩解劑用量對(duì)藥物釋放的影響Figure 2 The effects of the amount of disintegrants of the core tablets on the release profiles
為了保證釋藥過(guò)程前期無(wú)明顯的藥物釋放,由預(yù)實(shí)驗(yàn)可知:制劑的包衣增重必須大于5%才能實(shí)現(xiàn)。因此,崩解劑必須具有足夠的量才能產(chǎn)生薄膜破裂所需的膨脹力,但崩解劑的大量加入會(huì)導(dǎo)致膜過(guò)早破裂,因而在制劑中必須控制其用量。由試驗(yàn)結(jié)果可知,當(dāng)崩解劑的量大于30 mg時(shí),即可實(shí)現(xiàn)4 h后包衣膜的破裂。
2.3.3填充劑的用量對(duì)釋藥行為的影響固定片芯以下組分和用量(KPF50mg,L-HPC 30 mg)不變,制備微晶纖維素與乳糖比例分別為110 ∶0,40 ∶70,20 ∶90,0 ∶110的片芯,包相同厚度衣層(增重8.9%),測(cè)定釋放度。
結(jié)果表明,當(dāng)乳糖量較少時(shí),釋放時(shí)滯較大;當(dāng)達(dá)到40 ∶70時(shí),隨乳糖含量的增加,時(shí)滯基本不變,但釋放速度減慢(見(jiàn)圖3),因此MCC ∶乳糖的比值應(yīng)不大于40 ∶70。但由于乳糖隨水分子的滲入會(huì)逐漸溶解,減小片芯的體積,不利于片芯的膨脹,所以乳糖的加入量應(yīng)控制在一定的范圍內(nèi)。由圖3可知,當(dāng)選取MCC與乳糖比例為40 ∶70即可滿(mǎn)足脈沖控釋片釋放的要求。2.3.4致孔劑的用量對(duì)釋藥行為的影響制備片芯,改變包衣液中Eudragit L100與EC的比例(分別為55 ∶45,65 ∶35,75 ∶25,PEG6000為15%),包衣,制備包衣脈沖片,包衣增重9.1%,測(cè)定體外釋放度,結(jié)果見(jiàn)圖4。
圖3 不同填充劑用量對(duì)藥物釋放的影響Figure 3 The effects of the amount of filler on the release profiles
圖4 致孔劑用量對(duì)藥物釋放的影響Figure 4 The effects of the amount of pore-former on the release profiles
由圖4可知,致孔劑Eudragit L100的用量對(duì)時(shí)滯時(shí)間影響較大。當(dāng)Eudragit L100與EC比例為65 ∶35,時(shí)滯為4 h;增大Eudragit L100用量(75 ∶25),衣膜滲透性加強(qiáng),時(shí)滯提前至2.5 h;降低Eudragit L100用量(55 ∶45),衣膜滲透性差,時(shí)滯時(shí)間顯著延長(zhǎng)為5.5 h。
2.3.5增塑劑種類(lèi)對(duì)釋藥行為的影響制備片芯,改變包衣液中增塑劑種類(lèi)分別為PEG4000、PEG6000、TEC及DEP(包衣液中Eudragit L100與EC的比例為65 ∶35,增塑劑用量為15%),包衣,制備包衣脈沖片,包衣層增重9.0%,測(cè)定體外釋放度,結(jié)果見(jiàn)圖5。
結(jié)果表明,增塑劑種類(lèi)對(duì)時(shí)滯影響較大。以PEG6000為增塑劑,時(shí)滯4 h后,可以實(shí)現(xiàn)瞬間爆破。而含TEC、DEP的脈沖片,時(shí)滯分別為7.8 h和8.2 h。而在等量的前提下,PEG4000的時(shí)滯較靠前,因此本實(shí)驗(yàn)選用PEG6000為增塑劑。
2.3.6增塑劑的用量對(duì)釋藥行為的影響制備片芯,改變包衣液中增塑劑PEG6000的用量(分別為0%,10%,15%,20%,30%,包衣液中Eudragit L100與EC的比例為65 ∶35),包衣,制備包衣脈沖片,包衣層增重9.0%,測(cè)定體外釋放度,結(jié)果見(jiàn)圖6。
圖5 增塑劑種類(lèi)對(duì)藥物釋放的影響Figure 5 The effects of different plasticizers on the release profiles
圖6 增塑劑用量對(duì)藥物釋放的影響Figure 6 The effects of the amount of plasticizer on the release profiles
由圖6可知,增塑劑用量對(duì)時(shí)滯和脈沖釋藥時(shí)間均有較大影響。當(dāng)增塑劑用量為0%時(shí),時(shí)滯時(shí)間為6 h。增塑劑用量越大,時(shí)滯時(shí)間越短。這是因?yàn)樵鏊軇┯昧枯^大時(shí)包衣膜表面張力較小,黏附性差;而增塑劑用量過(guò)低則使包衣液表面張力較大,不易形成霧滴從噴槍中噴出。當(dāng)用量大于15%之后,時(shí)滯基本變化不大。
2.3.7包衣增重對(duì)釋藥行為的影響制備片芯,按2.2.2項(xiàng)下的包衣液及包衣工藝條件,制備不同包衣厚度的脈沖片(包衣增重分別為5.3%,6.8%,9.0%,10%,12.1%),測(cè)定體外釋放度,結(jié)果見(jiàn)圖7。
由圖7可知,包衣膜厚度對(duì)釋藥影響較大。包衣增重過(guò)小,衣膜薄,衣膜破裂所需的膨脹力亦小,導(dǎo)致制劑時(shí)滯較短;隨包衣厚度增加,脈沖片時(shí)滯延長(zhǎng)。隨著包衣膜加厚,抗張能力加強(qiáng),同時(shí)水分滲入片芯的速度和程度減慢。
2.4星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化處方
2.4.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)在單因素考察的基礎(chǔ)上,我們選擇對(duì)釋藥行為影響比較顯著的3個(gè)因素作為考察因素,即L-HPC用量比例(X1),Eudragit L100用量比例(X2),包衣膜增重比例(X3)。選擇時(shí)滯時(shí)間(Y1)和釋藥時(shí)間(Y2)為考察指標(biāo)。按照星點(diǎn)設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)了3因素5水平的實(shí)驗(yàn)方案,各因素水平代碼值和實(shí)際操作物理量值見(jiàn)表1,具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
圖7 包衣增重對(duì)藥物釋放的影響Figure 7 The effects of coating level on the release profiles
表1各因素水平代碼值和實(shí)際操作值(%)
Table 1Factors and levels of the central composite design experiments(%)
變量level-1.682-1011.682X159.315.521.726X25559.16570.975X35.56.9911.112.5
2.4.2星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化結(jié)果采用Design Expert 8.0軟件對(duì)各水平進(jìn)行多元非線(xiàn)性回歸[4],得到二項(xiàng)式擬合方程分別為:
采用Origin8.0軟件繪制二次多項(xiàng)式模型中X1、X2、X3中任意兩因素對(duì)各評(píng)價(jià)指標(biāo)的效應(yīng)面圖(見(jiàn)圖8-13)。
綜合效果圖8-13,以因變量時(shí)滯Tlag=3.75-4.25h,T=0.33-0.75h為目標(biāo)值,將6個(gè)效果圖自變量的最優(yōu)區(qū)域取交集,即得最優(yōu)處方區(qū)域?yàn)?L-HPC用量比例X1為13%-22%,Eudragit L100用量比例X2為55%-68%,包衣膜增重比例X3為7%-9%。
表2試驗(yàn)設(shè)計(jì)安排及測(cè)定結(jié)果
Table 2Results of the central composite design experiments
No.X1(%)X2(%)X3(%)Y1(h)Y2(h)115.5065.009.004.0830.500215.5065.005.502.3330.250315.5065.009.004.0000.50049.2670.9511.084.1670.667526.0065.009.004.0830.250621.7470.956.922.6670.125721.7470.9511.083.6670.33389.2659.056.923.5000.667915.5065.009.004.0000.5001021.7459.056.924.2500.333119.2670.956.922.8330.4161215.5065.0012.505.7500.8331315.5055.009.004.4170.667149.2659.0511.085.0830.7501515.5075.009.002.5000.250165.0065.009.004.2770.8331715.5065.009.004.0830.5001815.5065.009.004.0830.5001921.7459.0511.085.5000.3332015.5065.009.004.0000.500
圖8 X3=9%時(shí)Y1對(duì)X1、X2的效應(yīng)面Figure 8 The response surface of Y1 with X1, X2 under the condition of X3=9%
2.4.3優(yōu)化處方的驗(yàn)證為驗(yàn)證所建立模型的預(yù)測(cè)能力,按照星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面優(yōu)化法制備一批在星點(diǎn)設(shè)計(jì)中沒(méi)有考察的處方[5]。選取目標(biāo)值Tlag=4.0 h,T=0.5 h,固定Eudragit L100用量比例X2=65%包衣膜增重比例X3=9%,可得L-HPC用量比例X1=20%。按上述處方平行制備三批酮洛芬薄膜包衣脈沖控釋片,進(jìn)行溶出度測(cè)定并繪制溶出曲線(xiàn),所得平均溶出曲線(xiàn)見(jiàn)圖14,并考察其實(shí)測(cè)值,結(jié)果見(jiàn)表3。
圖9 X2=65%時(shí)Y1對(duì)X1、X3的效應(yīng)面Figure 9 The response surface of Y1 with X1, X3 under the condition of X2=65%
圖10 X1=15.5%時(shí)Y1對(duì)X2、X3的效應(yīng)面Figure 10 The response surface of Y1 with X2, X3 under the condition of X1=15.5%
圖11 X3=9%時(shí)Y2對(duì)X1、X2的效應(yīng)面Figure 11 The response surface of Y2with X1, X2 under the condition of X3=9%
圖12 X2=65% 時(shí)Y2對(duì)X1、X3的效應(yīng)面Figure 12 The response surface of Y2 with X1,X3 under the condition of X2=65%
圖13 X1=15.5%時(shí)Y2對(duì)X2、X3的效應(yīng)面Figure 13 The response surface of Y2 with X2, X3 under the condition of X1=15.5%
由結(jié)果可見(jiàn),優(yōu)化范圍內(nèi)優(yōu)化處方的實(shí)測(cè)值均在目標(biāo)區(qū)域內(nèi)。
因此,確定酮洛芬脈沖控釋片的優(yōu)化處方是:片芯處方為KPF 50 mg(25%),MCC 40 mg(20%),乳糖70 mg(35%),L-HPC 40 mg(20%);包衣液處方為Eudragit L100與EC比例是65 ∶35,PEG6000 15%,包衣增重9.0%。
圖14 星點(diǎn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證試驗(yàn)Figure 14 The verification result of the central composite design
表3星點(diǎn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值結(jié)果
Table 3Comparison of target value and true value
參數(shù) 目標(biāo)區(qū)域?qū)崪y(cè)值Tlag(h)3.75-4.253.75T(h)0.33-0.750.50
3討論
本研究制備的酮洛芬薄膜包衣脈沖控釋片原理為膜時(shí)控-崩解原理,使用的崩解劑是具有良好溶脹作用的H-LPC,且與MCC混用,可壓性良好。以CMS-Na為崩解劑的脈沖片釋藥速率較以L-HPC為崩解劑的慢,脈沖時(shí)間長(zhǎng),原因可能是由于CMS-Na吸水后,雖然脹破衣膜能力強(qiáng),但其以水凝膠形式的狀態(tài)存在,減緩了釋藥速率[6]。
包衣膜中的Eudragit L100是pH敏感性材料,其在酸中不溶,當(dāng)介質(zhì)pH>6時(shí)開(kāi)始溶解,在包衣膜中起致孔劑作用[7]。在pH>6的介質(zhì)中,Eudragit L100首先溶解產(chǎn)生小孔,水分通過(guò)小孔滲透進(jìn)入片芯,片芯吸水膨脹,衣膜瞬間爆破,實(shí)現(xiàn)脈沖釋放。Eudragit L100含量越大,孔隙越多,在相同時(shí)間內(nèi)水分滲入量大,因此脈沖釋放時(shí)間短。
以PEG6000為增塑劑的衣膜在體內(nèi)水化后,機(jī)械強(qiáng)度及抗張強(qiáng)度顯著降低,易于破裂[8]。而含TEC、DEP脈沖片的時(shí)滯較長(zhǎng),原因是TEC、DEP為脂溶性增塑劑,不溶于釋放介質(zhì),導(dǎo)致水分滲透入片芯的速度較慢,時(shí)滯較長(zhǎng),同時(shí)以TEC、DEP為增塑劑的衣膜,其抗張強(qiáng)度較強(qiáng),具有優(yōu)良的機(jī)械性能,水化后不易破裂。
星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較多的一種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,與正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)相比,可基于線(xiàn)性和非線(xiàn)性模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析[9],建立因素與響應(yīng)值之間的函數(shù)關(guān)系式,效應(yīng)曲線(xiàn)圖更直觀地反映了效應(yīng)值隨各因素的變化趨勢(shì)。星點(diǎn)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)范圍比較精確,由效應(yīng)面圖所得到的最優(yōu)值區(qū)域也比較大,即在較大的范圍內(nèi)設(shè)計(jì)處方都能夠達(dá)到目標(biāo)值要求[5]。本研究在充分預(yù)實(shí)驗(yàn)和單因素考察實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化處方設(shè)計(jì),達(dá)到預(yù)期釋放目標(biāo)。說(shuō)明該方法有效、可行,可用于酮洛芬薄膜包衣脈沖控釋片的處方制備。
參考文獻(xiàn):
[1]何紹雄.時(shí)間藥理學(xué)與時(shí)間治療學(xué)[M].天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社,1993:46-201.
[2]Lemmer B.Circadian rhythms and drug delivery[J].J Controlled Release,1991,16(122):63-74.
[3]郭映君,邱詩(shī),孫輝輝,等.酮洛芬緩釋微丸的制備及體外藥物釋放考查[J].中國(guó)藥劑學(xué)雜志,2009,7(4):218-226.
[4]羅旦朝,魏楊一方,江潔,等.氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵片的制備及星點(diǎn)設(shè)計(jì)優(yōu)化處方[J].中國(guó)新藥雜志,2014,23(22):2671-2677.
[5]劉強(qiáng),徐赫鳴,李釗,等.星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化鹽酸地爾硫片擇時(shí)釋放滲透泵控釋片[J].中國(guó)新藥雜志,2013,22(9):1094-1099.
[6]范田園,魏樹(shù)禮,嚴(yán)文偉,等.鹽酸地爾硫片爆破型延遲-脈沖緩釋片研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2002,37(3):221-225.
[7]顧紀(jì)鋒,張娜,席延衛(wèi),等.富馬酸美托洛爾爆破型脈沖片體外實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2006,41(20):1560-1564.
[8]張立超,胡晉紅,李珍,等.丙烯酸樹(shù)脂包衣控釋膜中增塑劑的優(yōu)選[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2001,36(12):937-942.
[9]李嬌,王扣存,棕莉.扎來(lái)普隆脈沖釋放微丸的制備及體外釋放[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2012,29(10):924-930.
Preparation of film-coated tablets for pulsed-controlled release of ketoprofen
LI Caiyan1*,LI Xinliang2
(1DepartmentofPharmacy,ShanxiMedicalCollegeforContinuingEducation,Jinzhong030619,China;2DepartmentofOrthopedics,RenminHospitalofLishiDistrict;*Correspondingauthor,E-mail:abc-lcy@163.com)
Abstract:ObjectiveTo develop a pulsed-controlled release system of ketoprofen for bedtime dosing and released drug in the early morning.MethodsThe tablet core was prepared by the wet-granulation and spray coated with controlled-release film. Based on the single factor study on disintegrant, filler, pore-former, plastifier and the weight gain of controlled membrane in the tablet core and film, the central composite design and response surface method was chosen to optimize the formula.ResultsThe single factor study showed that the disintegrant, pore-former and the weight gain of controlled membrane had significant effect on the lag time of drug release. The optimum formula was that tablet core was composed of KPF 50 mg(25%),MCC 40 mg(20%),lactose 70 mg(35%) and L-HPC 40 mg(20%), and that film was composed of Eudragit L100 ∶EC of 65 ∶35,PEG 6000(15%), the weight gain of controlled membrane(9.0%). This preparation had a lag time of about 3.75 h, and the release time was about 0.5 h.ConclusionThe film-coated tablets for pulsed-controlled release of ketoprofen are timing and quickly released tablets.
Key words:ketoprofen;pulsed-controlled release tablets;release drug;central composite design and response surface method
[收稿日期:2015-11-20]
作者簡(jiǎn)介:李彩艷,女,1986-01生,碩士,助教,E-mail:abc-lcy@163.com.
中圖分類(lèi)號(hào):TQ460.6
文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A
文章編號(hào):1007-6611(2016)02-0132-07
DOI:10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.007