李皖生 趙 勇 方 薇

激越是精神分裂癥急性期的一個(gè)常見癥狀。激越狀態(tài)下, 患者常有精神運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)性興奮,易出現(xiàn)攻擊、敵對(duì)性等危險(xiǎn)行為。無論對(duì)患者自身安全、還是對(duì)家庭、社會(huì)都具有一定的危害性,同時(shí)也給患者的治療及管理帶來困難。為控制精神分裂癥患者的激越癥狀,目前通常采用的治療方式包括:①第1、2代抗精神病藥;②改良電痙攣治療(Modified electric convulsive therapy,M ECT);③苯二氮卓類藥物[1-2]。在非口服途徑的藥物治療方案中,氟哌啶醇肌注是最為普遍接受一種治療方式,也有一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)則采用氯丙嗪靜滴治療[3-4]。但對(duì)后者療效、安全性、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) ,目前少有研究,其合理性仍有待確定[5]。我院在臨床實(shí)踐中,長(zhǎng)期沿用氯丙嗪靜滴控制激越,并與氟哌啶醇肌注、M ECT治療方案進(jìn)行了對(duì)照研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 為2006年 1月— 2010年 1月安徽省安慶精神衛(wèi)生中心的住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡 18～ 60歲,性別不限;②符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第 3版精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);③陽性與陰性癥狀量表 (PAN SS)總分≥60分,PAN SS量表興奮因子條目分 [PAN SS-EC,包括興奮(P4)、敵對(duì)性 (P7)、緊張(G4)、不合作 (G8)、沖動(dòng)控制缺乏 (G14)]≥15分,并至少 1項(xiàng)≥4分。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠、哺乳期婦女;②有嚴(yán)重心血管疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病、腦器質(zhì)性疾病者;③入組前 4周內(nèi)曾使用長(zhǎng)效抗精神病制劑者;④合并使用 1種以上抗精神病藥者。本研究得到安慶市第六人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并獲研究對(duì)象及親屬簽署的知情同意書。

共納入 150例,采用隨機(jī)數(shù)字排列表分為 3組,每組 50例。研究中脫落 19例,其中更換治療方案 12例、中止住院治療 7例,最后納入統(tǒng)計(jì)者 131例。①氯丙嗪組:45例,男 35例、女 10例 ,年齡 19～ 56歲 ,平均 (29± 9)歲 ,體質(zhì)量 (62± 11)kg,病程 0.5～ 6.5年,平均(2.5± 1.4)年;②氟哌啶醇組:42例 ,其中男 30例、女 12例 ,年齡 20～ 50歲 ,平均 (26± 11)歲 ,體質(zhì)量 (66± 16)kg;病程 0.3～ 7.3年 ,平均 (3.5± 1.9)年 ;③M ECT組:44例 ,男 31例、 13例 ,年齡 21～ 52歲 ,平均 (24±7)歲 ,體質(zhì)量 (64± 14)kg,病程 0.3～ 8年 ,平均 (4.0± 2.1)年。以上各項(xiàng),3組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 療程 14d,具體方法①氯丙嗪組:氯丙嗪50mg加入 10%葡萄糖 250ml中靜滴,滴速控制在 40～ 60滴 /分,每日 2次。酌情加量,上限劑量為氯丙嗪 100mg,每日2次。平均劑量為(128±32)mg/d,有嚴(yán)重錐體外系不良反應(yīng)者予肌肉注射東莨菪堿 0.3mg;②氟哌啶醇組:氟哌啶醇 5 mg肌注,每日 2次。酌情加量,上限劑量為氟哌啶醇 10mg,每日 3次。平均劑量為(14±8)mg/d,有嚴(yán)重錐體外系不良反應(yīng)者予肌肉注射東莨菪堿 0.3mg;③M ECT組:采用的是醒脈通多功能電休克治療儀(T HYM ATROM TM SYSTEMⅣ)型無抽搐電痙攣治療儀,于 8:00～9:30對(duì)患者進(jìn)行 M ECT治療,按常規(guī)治療進(jìn)行操作。前 3d為每日 1次,以后為每 2日1次 ,共 8次。

1.2.2 量表評(píng)定 分別于治療前、治療后 3d、7d、14d,由 2名精神科主治醫(yī)生共同評(píng)定 PANSS、PAN SS-EC、治療時(shí)出現(xiàn)的癥狀量表(TESS),內(nèi)部一致性相關(guān)系數(shù) Kappa值分別為0.84、0.89。以 PANSS-EC減分率為主要療效指標(biāo),PANSS-EC減分率≥75%為痊愈,50%～74%為顯著進(jìn)步,25%～49%為進(jìn)步,＜25%為無效。次要療效指標(biāo)為 PANSS減分率。本研究中減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分 )/治療前評(píng)分×100%。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前、治療后 14d查血常規(guī)、尿常規(guī)、生化、心電圖,育齡期女性查尿妊娠試驗(yàn)排除妊娠。

1.2.4 臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)分析 以人均直接醫(yī)療成本、成本-效果分析為評(píng)價(jià)指標(biāo)。累計(jì)各組治療方案產(chǎn)生的人均費(fèi)用(包括藥品費(fèi)、治療費(fèi)、器械費(fèi)、護(hù)理費(fèi)),以及處置治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)所產(chǎn)生的人均費(fèi)用,總和即人均直接醫(yī)療成本(元);成本-效果分析所采用的指標(biāo)為每獲 1例臨床痊愈所需的平均直接醫(yī)療成本,其計(jì)算公式為:各組治療方案的人均直接醫(yī)療成本×治療人數(shù) /痊愈人數(shù) (元)。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 研究數(shù)據(jù)錄入后,采用 SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。3組間計(jì)量資料的比較,采用方差分析、post hoc分析(LSD法);3組間計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn);組內(nèi)計(jì)量資料治療前、后的比較 ,采用配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后 PANSS評(píng)分的比較 方差分析顯示,3組治療前的 PAN SS總分、PANSS-EC分無顯著差異(分別F=0.766、1.046,P均＞ 0.05),組間均衡性良好。治療后 3d起 ,3組 PANSS總分、PANSS-EC分均較治療前下降(配對(duì)t檢驗(yàn),t= 2.710～ 3.131,P均 ＜0.01),并持續(xù)至研究終點(diǎn) (配對(duì)t檢驗(yàn) ,t=2.824～ 3.735,P均 ＜ 0.01),見表 1。

2.2 3組 PAN SS評(píng)分下降率的比較 方差分析顯示,治療后 14d的 PANSS-EC分、PAN SS總分下降率,在氯丙嗪組[分 別為 (52± 14)%、 (50± 12)%]、MECT組 [分別 為 (50±10)% 、 (48± 9)%]、氟哌啶醇組 [分別為 (42± 7)、 (40± 8)%]間存在差異 (分別F=3.389、3.863,P＜ 0.01、0.05)。post hoc分析顯示,氯丙嗪組、M ECT組的 PANSS-EC分、PANSS總分下降率均高于氟哌啶醇組(t=2.093～ 2.234,P＜0.05);而氯丙嗪組與 M ECT組間則無顯著差異(P均＞0.05)。

表 1 3組治療前后 PAN SS評(píng)分的比較()

表 1 3組治療前后 PAN SS評(píng)分的比較()

注:與治療前比較,經(jīng)配對(duì) t檢驗(yàn),*P＜0.01

治療前 治療后 3d 治療后 7d 治療后 14d組 別 總 分 PANSS-EC分 總 分 PANSS-EC分 總 分 PANSS-EC分 總 分 PAN SS-EC分氯丙嗪組 (n=45) 91± 14 23± 6 65± 9* 16± 4* 57± 10* 14± 6* 46± 6* 11± 4*M ECT組 (n=44) 89± 15* 24± 8 62± 10* 17± 7* 56± 7* 14± 9* 45± 6* 12± 6*氟哌啶醇組 (n=42) 86± 17 26± 5 69± 6 20± 8 62± 9 17± 5 52± 9* 15± 9

2.3 3組療效的比較 治療后 14d,按 PANSS-EC分下降率確定的痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步及無效的例數(shù),氯丙嗪組分別為 6例、13例、20例、6例,總有效率 87%;M ECT組分別為 8例、12例、20例、4例,總有效率 91%;氟哌啶醇組分別為 4例、9例、17例、12例,總有效率 71%,3組的有效率存在差異(i2=6.423,P＜0.05),進(jìn)一步比較顯示,氯丙嗪組、M ECT組的有效率無顯著差異 (P＞ 0.05),均高于氟哌啶醇組(分別i2=4.212、5.385,P均 ＜ 0.05)。

2.4 3組安全性的比較 研究過程中 3組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度均為輕、中度 ,未影響治療進(jìn)程。主要不良反應(yīng)(＞5%)在氯丙嗪組依次為嗜睡(40%)、頭暈(30%)、口干 (24%)、便秘 (22%)、心動(dòng)過速或 T波異常(13%)、肌強(qiáng)直(9%),總發(fā)生率 47%(21/45);M ECT組依次為頭痛(36%)、失眠 (32%)、意識(shí)障礙(21%),總發(fā)生率 39%(17/44);氟哌啶醇組依次為肌強(qiáng)直(36%)、震顫(32%)、嗜睡(23%)、扭轉(zhuǎn)性運(yùn)動(dòng) (19%)、靜坐不能 (14%)、視力模糊(10%),心動(dòng)過速(10%),總發(fā)生率 43%(18/42),3組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異 (i2=0.586,P＞0.05)。治療后 14d,氯丙嗪組、氟哌啶醇組、M ECT組的 TESS總分分別為 (10± 4)分、 (8± 5)分,(5±3)分,3組間有顯著差異(F=3.212,P＜0.05),Post hoc分析顯示,氯丙嗪組、氟哌啶醇組 TESS總分無顯著差異 (P＞ 0.05),均高于 M ECT組 (分別t=2.434、2.218,P均 ＜ 0.05)。

2.5 臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)分析 氯丙嗪組、氟哌啶醇組、M ECT組的人均直接醫(yī)療成本,分別為 55元、112元、2506元;每獲 1例臨床痊愈所需的人均直接醫(yī)療成本,分別為 411元、1180元、13783元。氯丙嗪組衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)優(yōu)于氟哌啶醇組,后者又優(yōu)于 M ECT組。

3 討 論

激越是一種非特異性癥狀,但多見于精神分裂癥患者。激越癥狀又是精神科的急癥和重癥,如缺乏及時(shí)恰當(dāng)?shù)奶幚?可引起各種意外,甚至導(dǎo)致死亡[6]。一般認(rèn)為 ,激越癥狀的發(fā)生與腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)中興奮性中樞遞質(zhì),如多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(N E)、5-羥色胺 (5-HT),特別是 DA功能的亢進(jìn),及有抑制作用的 GABA能神經(jīng)元功能低下有關(guān)[7-8]。

激越患者往往需接受強(qiáng)制性治療,肌注氟哌啶醇、MECT是目前國(guó)內(nèi)精神?？剖褂米顬閺V泛的治療方案,其有效性得到了多數(shù)研究的支持[2,6-8]。但靜脈滴注氯丙嗪或氟哌啶醇,在國(guó)內(nèi)、外也有使用[2-4]。本研究結(jié)果顯示,與肌注氟哌啶醇治療方案相比,靜滴氯丙嗪可更為有效地控制精神分裂癥患者的激越癥狀及其他精神病性癥狀,其療效與 M ECT相當(dāng)。氯丙嗪組相比氟哌啶醇組存在的相對(duì)性優(yōu)勢(shì),作者認(rèn)為可能與以下因素有關(guān):①在藥理學(xué)方面,氟哌啶醇對(duì) DA受體有較強(qiáng)的拮抗作用,但氯丙嗪在拮抗 DA受體的同時(shí),對(duì) N E等多種受體也有較強(qiáng)的拮抗作用,受體藥理學(xué)作用譜更為廣泛,而 NE等多種遞質(zhì)也與激越的發(fā)生、治療有關(guān)[7-9]。有研究發(fā)現(xiàn),具有多受體作用機(jī)制的抗精神病藥,如奧氮平、齊拉西酮等,均可迅速、有效地控制激越行為;本研究中,M ECT對(duì)激越的療效與靜滴氯丙嗪相近,而 M ECT的一個(gè)重要作用機(jī)制是對(duì)腦內(nèi)多種受體的、全面的即刻協(xié)同作用[8],都直接、間接這觀點(diǎn);②用藥途徑的差異,可影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)從而影響療效。通常來說,靜脈用藥較肌注或口服,可使血藥濃度在更短時(shí)間內(nèi)達(dá)治療閾值,有利于急性癥狀的控制。既往有報(bào)道[3],認(rèn)為氯丙嗪靜滴控制急性激越的療效與氟哌啶醇相當(dāng),與本研究結(jié)果并不一致。但在該研究中,氟哌啶醇是采用靜滴而非肌注的給藥方式。因此,作者認(rèn)為,不同用藥途徑也是造成各種治療方案療效差異性的一個(gè)方面。

從治療安全性來看,本研究結(jié)果提示,氯丙嗪治療組不良反應(yīng)的發(fā)生率與對(duì)照組相近。治療終點(diǎn)時(shí),氯丙嗪 TESS評(píng)分雖高于 M ECT組,但與氟哌啶醇組相當(dāng);3組不良反應(yīng)的發(fā)生率則總體相近。據(jù)此我們認(rèn)為,就本研究所觀察的樣本及研究時(shí)段而言,氯丙嗪靜滴治療從整體上來說、與其它治療方案有相近的安全性。但我們同時(shí)也認(rèn)為,這種安全性評(píng)價(jià)只是初步的結(jié)果。其一,本研究樣本量不大;其二,安全性的評(píng)價(jià),不能僅關(guān)注于不良事件的發(fā)生概率或程度,同時(shí)也應(yīng)考量到其一旦發(fā)生可能對(duì)患者所產(chǎn)生后果的嚴(yán)重性。出現(xiàn) 1例口干與出現(xiàn) 1例 Q Tc間期延長(zhǎng),臨床價(jià)值是顯然不同的。但通過不良反應(yīng)發(fā)生率、TESS評(píng)分所進(jìn)行安全性的評(píng)價(jià),并不能涵蓋這一方面。作者認(rèn)為,MECT常見的一些嚴(yán)重并發(fā)癥,如呼吸、循環(huán)抑制等,雖在本研究中并未觀察到,但其潛在的風(fēng)險(xiǎn)仍是臨床選擇治療方案時(shí)必需重視的。同樣,氯丙嗪靜滴過程中的一些嚴(yán)重不良反應(yīng)既往也見諸報(bào)道,故對(duì)其安全性的評(píng)估仍需通過進(jìn)一步的研究及臨床觀察加以確認(rèn)。有報(bào)道氯丙嗪靜滴的副反應(yīng)與滴速有關(guān),以控制在 40～ 60滴分析為宜[4],我們?cè)谘芯吭O(shè)計(jì)時(shí)采用了這一結(jié)果,這可能是本研究未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因之一,可能也是在該方案臨床應(yīng)用時(shí)增加安全性的要點(diǎn)之一。

本研究結(jié)果還提示,氯丙嗪靜滴控制激越在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面具有優(yōu)勢(shì)。與對(duì)照方案相比,其直接醫(yī)療成本最低,成本-效果比最高,具有節(jié)省衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)資源的優(yōu)勢(shì)?？梢灶A(yù)見,該方案在一些經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)及一些基層性的醫(yī)療單位更具有應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述,作者認(rèn)為從療效、安全性及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方面來看,靜滴氯丙嗪在現(xiàn)有條件下可作為控制精神分裂癥患者激越癥狀的備選方案之一。

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