劉 梁 戈 偉 唐 甜 丁萬軍 鄭永法

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院2009年10月～2011年11月經(jīng)過病理診斷為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌患者96例，男性發(fā)病率略高于女性，分別有52例和44例，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的年齡在41～70歲之間，平均年齡57.8歲。疾病進(jìn)展到出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀，病程最短的只有5個(gè)月，最長(zhǎng)20個(gè)月。另有7例發(fā)現(xiàn)時(shí)同時(shí)合并了多個(gè)臟器的轉(zhuǎn)移，基礎(chǔ)狀況差，無法判斷腦轉(zhuǎn)移時(shí)間和原發(fā)癌灶的部位，未納入研究（表1）。

表1 患者疾病進(jìn)展到出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時(shí)間情況（例，%）

1.2 臨床首發(fā)癥狀

顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌發(fā)病輕重不一，急性起病多表現(xiàn)為為突然發(fā)作的癲癇間、腦卒中等；慢性進(jìn)行性起病癥狀多為進(jìn)行性加重的頭痛、精神障礙等（表2）。

1.3 影像學(xué)表現(xiàn)

本文研究中大部分顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌是多發(fā)的，左右兩大腦半球顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目與分布區(qū)域無明顯差異，在位于大腦的皮層的轉(zhuǎn)移灶多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性，主要以顳葉、枕葉為主要發(fā)生部位，小腦轉(zhuǎn)移病灶較少見；胃腸道部位腫瘤在顱骨的轉(zhuǎn)移灶集中見于顱頂和顱底。其中在腦膜上的轉(zhuǎn)移灶，多分布在硬腦膜的內(nèi)面，在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移時(shí)間較長(zhǎng)的患者中也見到此類現(xiàn)象（表3）。

表2 患者的首發(fā)癥狀與原發(fā)腫瘤的關(guān)系（例，%）

表3 本組病例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶部位與轉(zhuǎn)移數(shù)目情況（例，%）

1.4 病理類型

本組患者中89例原發(fā)部位腫塊均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或活體組織病理檢查，HE染色確診為惡性腫瘤（圖1），后出現(xiàn)明顯顱內(nèi)壓增高癥狀，CT掃描呈高密度或混雜密度影像。其中有19例患者因轉(zhuǎn)移灶單一或較小行腫瘤切除術(shù)，對(duì)手術(shù)切除的病變及相關(guān)的組織進(jìn)行全面的病理學(xué)檢查，結(jié)果回報(bào)示鏡下觀察到腫瘤組織周邊的分界不清楚，可見瘤細(xì)胞浸潤(rùn)血管，沿間隙長(zhǎng)入周圍已軟化的腦組織中，間質(zhì)可見大量纖維化，血管周圍表現(xiàn)有瘤細(xì)胞殘存（表4）。另有7例患者因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)時(shí)已有包括腦在內(nèi)的多處器官轉(zhuǎn)移，家屬拒絕病檢未能明確原發(fā)部位。

圖1 1例典型鱗癌患者的免疫組化染色（×400倍）

1.5 治療及預(yù)后

本研究發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后臨床緩解的患者6個(gè)月的生存率以及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)與處于進(jìn)展的腫瘤患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在得到較好控制的腫瘤患者中生活質(zhì)量明顯提高。按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［1］評(píng)價(jià)近期客觀療效，包括CR，PR，SD，PD，客觀有效率（RR），疾病控制率（DCR）。本組中55例經(jīng)過放化療的綜合治療，達(dá)到部分緩解及以上，單純放療和術(shù)后單純放療不理想的的20例患者，進(jìn)展較快，另外16例患者療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定，疾病進(jìn)展者多為未分化癌（表5、6）。

表4 患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤的病理類型以及確診方式

表5 患者不同原發(fā)腫瘤類型與治療方式的選擇（例，%）

表6 患者不同治療方式與治療效果評(píng)價(jià)（例，%）

2 討 論

各部位的惡性腫瘤通過血液循環(huán)、腦脊液浸潤(rùn)等方式轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)者稱為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌。在大規(guī)模的回顧性研究中肺癌、胃腸道癌、乳腺癌致死數(shù)和發(fā)生腦內(nèi)轉(zhuǎn)移數(shù)最多。發(fā)生率上不如血供豐富的器官轉(zhuǎn)移多見，但因?yàn)閷?duì)患者日常生存質(zhì)量影響較為嚴(yán)重，致死率仍較高［2］。因此，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，盡早確定顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的來源，對(duì)有效地處理患者具有重要的意義。

顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌開始累及硬腦膜時(shí)，可能為局限性頭痛，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，腦水腫加重，逐步表現(xiàn)為彌漫性頭痛［3］。通過對(duì)本組患者的觀察，體征晚于癥狀的出現(xiàn)，定位體征多數(shù)在顱高壓癥狀數(shù)周后被發(fā)現(xiàn)。精神方面的改變?cè)谠缙谳^少見，主要見于腦皮質(zhì)彌漫轉(zhuǎn)移者，表現(xiàn)為薩可夫綜合征等。

腦的任何部位都可以出現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌病灶，研究發(fā)現(xiàn)在顱內(nèi)主要通過動(dòng)脈播散，特別是大腦中動(dòng)脈在腦灰白質(zhì)交界處突然變細(xì)，同時(shí)各分區(qū)的體積不同，致使幕上的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于幕下，與本組研究中轉(zhuǎn)移部位相似。顱內(nèi)占位經(jīng)MRI檢查能確切定位，并能分析瘤體與周圍組織的關(guān)系，增強(qiáng)后更加明顯，可見到瘤體內(nèi)部不均勻密度分布，伴隨壞死液化改變，可能與腫瘤內(nèi)部缺少血液供應(yīng)，乏氧的環(huán)境有關(guān)系。腦實(shí)質(zhì)占位的MRI典型表現(xiàn)為灰白質(zhì)交界處可見占位，圖像上顯示的腫瘤周圍低密度區(qū)為腦水腫表現(xiàn)，周邊組織分界清楚，在T1W上信號(hào)強(qiáng)度較低，T2W則為高信號(hào)［4］。在腦膜上的轉(zhuǎn)移病灶周邊組織輕度的水腫，周圍腦實(shí)質(zhì)軟化，依然能清楚觀察到基底池和腦室壁輪廓，與該區(qū)域受腫瘤細(xì)胞侵犯浸潤(rùn)，血管通透性改變有一定關(guān)系。

腫瘤組織免疫組化染色顯示，肺腺癌患者高表達(dá)CK7，TTF，與研究中原發(fā)灶在肺的腺癌病例對(duì)照相符合，CK7、CK20、CEA強(qiáng)陽(yáng)性多見于原發(fā)于食管，胃的轉(zhuǎn)移癌患者，而CD34、CD31的陽(yáng)性表達(dá)幾乎在所有的腦轉(zhuǎn)移癌患者中見到陽(yáng)性顯像，但是S100、NSE等神經(jīng)組織標(biāo)記染色陰性，可以利用轉(zhuǎn)移癌不聯(lián)合表達(dá)和原發(fā)于膠質(zhì)瘤進(jìn)行鑒別［5］。在剩余的乳腺癌轉(zhuǎn)移到顱內(nèi)的病例中ER和PCDGF、CKH表達(dá)大多陽(yáng)性，特別要強(qiáng)調(diào)的是，乳腺球蛋白是新近發(fā)現(xiàn)的隱匿性微轉(zhuǎn)移灶的一種有價(jià)值的診斷標(biāo)志物，我們的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，乳腺球蛋白是一種寶貴的起源乳腺癌轉(zhuǎn)移癌的診斷標(biāo)志物［6，7］。

在治療方式的選擇方面對(duì)原發(fā)腫瘤得到控制，具有單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤或位于可手術(shù)部位的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤可考慮手術(shù)或手術(shù)結(jié)合放療的綜合治療方式，即使是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，手術(shù)全切亦可取得與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤相似的治療效果。本研究結(jié)果中聯(lián)合放療的手術(shù)和化療等方式均使得患者疾病控制率在80%左右，但我們要意識(shí)到這些治療仍然是一種延緩?fù)砥谀[瘤患者生存時(shí)間的姑息療法，由于原發(fā)腫瘤的腦轉(zhuǎn)移是一種晚期癥候，對(duì)于原發(fā)灶其他部位的轉(zhuǎn)移也要密切監(jiān)測(cè)，有文獻(xiàn)報(bào)道只有約8%腫瘤患者可獲得根治。大量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)發(fā)現(xiàn)常規(guī)放射治療目前最常使用的是全腦放療，但是由于腫瘤中心區(qū)域乏氧狀態(tài)明顯，對(duì)射線的敏感度下降，使用放療增效劑可增加缺氧細(xì)胞的含氧量，從而敏感性提高，達(dá)到較好的治療效果。我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前患者全身狀況和神經(jīng)功能狀態(tài)與轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后有直接關(guān)系。許多回顧性研究也證明外科手術(shù)后聯(lián)合全腦放療，患者生存率明顯提高，與本研究結(jié)果一致。術(shù)后復(fù)發(fā)常見于病灶部分切除者，對(duì)少于4個(gè)轉(zhuǎn)移灶的患者，放射外科治療后結(jié)合全腦放療可顯著提高顱內(nèi)病灶的控制率。另外作用于不同分子水平表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，等分子靶向藥物需與經(jīng)典化療藥物聯(lián)合使用，在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的治療中作用也凸顯出來，在本研究結(jié)果中也達(dá)到了較高的有效率，使得局部病灶得以控制。

與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌患者后續(xù)生存質(zhì)量的相關(guān)因素較多，因轉(zhuǎn)移病灶引起的的腦疝和腦干受壓往往成為患者致命的原因，因此，注意是否同時(shí)合并其它部位轉(zhuǎn)移，潛伏期到發(fā)病間隔長(zhǎng)短，是否選擇聯(lián)合治療，對(duì)于我們判斷預(yù)后起到重要的參考作用，有資料顯示肺癌腦轉(zhuǎn)移者在存活率方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于相同臨床分期的其他惡性腫瘤長(zhǎng)，其中的未分化癌和腺癌較鱗癌的預(yù)后更差，如果能及時(shí)綜合分析患者始發(fā)腦部癥狀體征，頭頸部影像表現(xiàn)，免疫組化染色鏡下特點(diǎn)等，找到顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的確切證據(jù)，可以幫助我們有效的進(jìn)行治療與準(zhǔn)確的判斷療效。

1 Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criterian solid tumours：Revised RECIST guideline（version1.1）.European Journal of Cancer，2009，45（2）：228－247.

2 王忠誠(chéng).神經(jīng)外科學(xué).武漢：湖北科學(xué)技術(shù)出版社，1998：413.

3 趙有財(cái)，李南云，周曉軍，等.毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的臨床病理學(xué)觀察.中華病理學(xué)雜志，2008，37（9）：609－613.

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5 Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumors：revised RECIST guideline.Eur J Cancer，2009，45（2）：228－247.

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7 張洪濤，王瑞芝，白彥靈，等.非小細(xì)胞肺癌靶區(qū)和肺劑量學(xué)研究.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2005，14（2）：100.