(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州450052)

原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)是我國常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，具有起病隱匿、侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高等特點［1］。目前，肝癌的治療仍以根治性切除術(shù)和肝移植術(shù)為主，但大部分患者就診時已屬晚期，多伴有嚴(yán)重的肝硬化，或呈多中心發(fā)生，能夠承受手術(shù)切除者不足10%［2］，且手術(shù)切除后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高。2007年1月～2009年9月，我們對100例肝癌患者于一期切除術(shù)中腹腔局部植入中人氟安，效果滿意?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期行手術(shù)切除術(shù)的200例肝癌患者，男163例，女37例;年齡20～80歲，平均51.9歲。均經(jīng)術(shù)前影像學(xué)診斷，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變，排除其他臟器轉(zhuǎn)移并能耐受手術(shù)。HBsAg陽性169例、陰性31例，甲胎蛋白(AFP)陽性135例、陰性65例，Child分級A級 +B級191例、C級9例，腫瘤直徑≤5 cm者25例、5～10 cm者137例、＞10 cm者19例，并肝硬化177例。術(shù)后病理分型為肝細(xì)胞癌191例，膽管細(xì)胞癌2例，混合型癌7例。將200例患者按隨機(jī)數(shù)字表均分為植入組和對照組，其一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均行肝癌一期切除術(shù)。其中植入組行不規(guī)則局部肝切除術(shù)57例，規(guī)則性肝段或肝葉切除31例，肝癌切除加門靜脈切開取栓術(shù)12例。其中植入組于手術(shù)關(guān)腹前、腹腔沖洗完畢后，將300 mg中人氟安均勻散布于肝切面上，對攏縫合肝切面;另取300 mg中人氟安均勻散布在腹腔大網(wǎng)膜腸系膜根部，并用大網(wǎng)膜包埋后行“8”字縫合，打結(jié)對攏。對照組行不規(guī)則局部肝切除術(shù)58例，規(guī)則性肝段或肝葉切除術(shù)29例，肝癌切除加門靜脈切開取栓術(shù)13例。手術(shù)結(jié)束不做任何特殊處理，直接關(guān)腹。

1.3 觀察指標(biāo) ①血液學(xué)指標(biāo):手術(shù)前后分別抽取空腹靜脈血，采用檢測血清ALT、AST、尿素、肌酐及WBC。②不良反應(yīng)和并發(fā)癥:術(shù)后腹痛、腹腔積液、腹腔感染、腹腔出血、膽漏、刀口延期愈合發(fā)生情況。③住院時間。④復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況:隨訪3～24(19±3)個月。術(shù)后半年內(nèi)每月隨訪1次，半年后每2個月1次，1 a后每3個月1次，復(fù)查內(nèi)容包括肝功能、AFP、腹部彩超、胸片及CT，在6個月內(nèi)3次隨訪失敗者為失訪，失訪時間從第1次失訪算起。腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移判定方法:AFP升高或腹部彩超可疑占位者，行腹部CT平掃加增強(qiáng);胸片可疑占位或AFP升高，同時排除肝內(nèi)復(fù)發(fā)者行胸部CT，以排除肺轉(zhuǎn)移;有骨轉(zhuǎn)移征象或AFP升高，同時無肝、肺轉(zhuǎn)移者行骨掃描;單純AFP升高而無影像學(xué)陽性發(fā)現(xiàn)者不作復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移診斷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSSStatistics17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以±s表示、行t檢驗，率的比較行或χ2檢驗，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組手術(shù)切口均Ⅰ期愈合，手術(shù)前后血清ALT、AST、尿素氮、肌酐及WBC均無顯著差異，見表1;兩組不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生情況均無顯著差異，見表2;植入組和對照組住院時間分別為(18.83±4.22)、(18.65 ±4.46)d，P ＞0.05;兩組術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率比較見表3。

表1 兩組手術(shù)前后血液學(xué)指標(biāo)比較(n=100，±s)

表1 兩組手術(shù)前后血液學(xué)指標(biāo)比較(n=100，±s)

組別 ALT(IU/L) AST(IU/L) 尿素氮(mmol/L) 肌酐(μmol/L) WBC(×109/L).48 6.64 ±1.99植入組術(shù)前 63.19 ±24.62 64.88 ±23.97 6.06 ±1.74 63.53 ±10.38 6.59 ±2.18術(shù)后 64.23 ±24.24 65.35 ±24.03 6.13 ±1.77 63.45 ±10.35 6.62 ±2.17對照組術(shù)前 63.34 ±25.46 65.37 ±23.91 6.32 ±1.57 61.56 ±11.32 6.61 ±2.09術(shù)后 64.06 ±24.20 64.84 ±22.40 6.25 ±1.59 62.35 ±11

表2 兩組不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生情況比較(n=100，例)

表3 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率比較(%)

3 討論

肝癌的治療包括外科手術(shù)治療、介入治療、局部消融治療(射頻消融、微波消融和HIFU)、化學(xué)治療、放射治療、中醫(yī)藥治療和生物治療等在內(nèi)的多種方法。根治性切除術(shù)是治療肝癌最重要、最有效的方法之一［3］?；瘜W(xué)治療是治療惡性腫瘤的主要手段之一，但目前臨床使用的化療藥物多具有不同程度的毒副作用，其臨床應(yīng)用受限。肝癌術(shù)后傳統(tǒng)化學(xué)治療起始于20世紀(jì)50年代末，許多學(xué)者進(jìn)行了各種嘗試，但效果令人失望［4，5］。傳統(tǒng)化學(xué)治療采用口服給藥或外周靜脈給藥，其缺點為腫瘤局部藥物濃度低、作用時間短，很難取較好的效果，且全身毒副作用大，患者大多難以承受［6］。因此，提高腫瘤局部化療藥物濃度、增長作用時間、降低化療藥物的全身毒副作用具有重要臨床意義。

5-氟尿嘧啶(5-Fu)是臨床上常用的抗代謝類化學(xué)治療藥物，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑?，從而影響DNA與RNA的生物合成，對細(xì)胞增殖各期尤其是S期有毒性作用［7］;其半衰期為10～20min，作用時間較短。中人氟安為植入用5-Fu緩釋劑，是國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一個抗腫瘤植入劑，其活性成分為5-Fu，以生物組織兼容性良好的高分子聚合物(聚L-乳酸)為緩釋載體［8］。中人氟安具有控釋給藥系統(tǒng)和靶向給藥的特點［9］，植入后可在腫瘤周圍緩慢、恒速、持續(xù)、穩(wěn)定地釋放，在瘤床及周圍毗鄰組織形成較高的有效抑瘤濃度，增加化療藥物對腫瘤細(xì)胞的直接毒性作用，從而更持續(xù)、有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，并有效降低全身毒副反應(yīng)。

肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要原因在于術(shù)中腫瘤細(xì)胞的脫落種植和微小殘留灶局部復(fù)發(fā)。本研究顯示，兩組手術(shù)前后血清ALT、AST、尿素、肌酐及WBC均無顯著差異，不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生情況及住院時間亦無顯著差異;植入組術(shù)后24個月復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率顯著低于對照組?？赡軝C(jī)制:①肝切除術(shù)后即刻腫瘤細(xì)胞增殖最快對化療極為敏感，術(shù)中將中人氟安散布于肝切面及腹腔大網(wǎng)膜腸系膜根部可能在給藥區(qū)域長時間穩(wěn)定維持較高藥物濃度(可達(dá)靜脈化療的數(shù)十倍至數(shù)百倍)，有利于細(xì)胞內(nèi)藥物積聚，克服腫瘤部位達(dá)不到有效藥物濃度而產(chǎn)生的假性耐藥和獲得性耐藥［10］，從而延長藥物在體內(nèi)的代謝周期、提高化療效果。②腹腔局部植入中人氟安可及時殺滅腹腔內(nèi)殘留的病灶、微小轉(zhuǎn)移灶以及腹腔內(nèi)脫落的癌細(xì)胞，起到預(yù)防或推遲腫瘤復(fù)發(fā)的作用。③解剖和實驗數(shù)據(jù)顯示，腹腔內(nèi)的氟尿嘧啶約90%吸收后進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，門靜脈內(nèi)藥物濃度提高，有利于對門靜脈系統(tǒng)內(nèi)癌細(xì)胞和肝實質(zhì)內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶的殺傷作用;同時可殺死血液中轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。值得注意的是，由于樣本總量較小，隨訪時間較短，對于肝癌切除術(shù)中腹腔植入中人氟安能否延長患者長期生存率未行相關(guān)研究與觀察。

綜上所述，肝癌切除術(shù)中腹腔植入中人氟安可顯著降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，且患者安全性和耐受性良好;局部植入化療與其他治療手段如何聯(lián)合應(yīng)用尚需進(jìn)一步研究。

［1］彭磷基，陸大祥.肝癌治療學(xué)的研究進(jìn)展［J］.中國老年學(xué)雜志，2009，29(5):628-631.

［2］Tang ZY，Ye SL，Liu YK，et al.A decade's studies on metastasis of hepatocellular carcinoma［J］.JCancer Res Clin Oncol，2004，130(4):187-196.

［3］吳志全.原發(fā)性肝癌外科治療的現(xiàn)狀與問題［J］.肝膽外科雜志，2004，1(12):1-3.

［4］Patt YZ，Hassan MM，Aguayo A，et al.Oral capecitabine for the treatment of hepatocellular carcinoma，cholangiocarcinoma and gallbladder carcinoma［J］.Cancer，2004，101(3):578-586.

［5］Hasegawa K，Takayama T，IjichiM，et al.Uracil-tegafur as an adjuvant for hepatocellular carcinoma:a randomized trial［J］.Hepatdogy，2006，44(4):891-895.

［6］柴廣金.氟尿嘧啶緩釋劑聯(lián)合放射治療肝癌的療效［D］.大連:大連醫(yī)科大學(xué)，2009.

［7］Malet-Martino M，Martino R.Clinical studies of three oral prodrugs of5-Fluorouracil(Capecitabine，UFT，S-1):a review［J］.TheOncologist，2002，7(4):288-323.

［8］謝峰，楊甲梅，徐峰，等.5-氟尿嘧啶緩釋微粒對肝癌HepG2細(xì)胞的抑制作用［J］.中華消化外科雜志，2008，7(6):433-435.

［9］閔長國，劉賓華，江小云，等.進(jìn)展期直腸癌術(shù)中局部使用氟尿嘧啶緩釋劑的安全性研究［J］.江西醫(yī)藥，2009，44(8):755-776.

［10］王洪武，楊仁杰.腫瘤微創(chuàng)治療技術(shù)［M］.北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社，2007:527.