(浙江中醫(yī)藥大學(xué)，杭州310000)

卵巢是人體器官中腫瘤的好發(fā)部位，在全部卵巢腫瘤中僅占2%～3%，而其在女性生殖器官惡性腫瘤中的發(fā)生率占第三位，死亡率居?jì)D科腫瘤之首［1］。卵巢癌治療手段主要是手術(shù)和化療，其中化療抗腫瘤作用確切，療效顯著［2］，患者的預(yù)后在很大程度上取決于化療效果?；熕幬镙^大的毒副作用及長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥的特性，極大的制約了化療藥物用藥劑量及化療效果。因此，在卵巢癌的治療中，尋找安全有效的藥物對(duì)現(xiàn)有的化療藥物增敏減毒或逆轉(zhuǎn)耐藥，對(duì)卵巢癌的治療具有十分重要的意義?，F(xiàn)就卵巢癌多藥耐藥(MDR)機(jī)制及逆轉(zhuǎn)藥物作一概述。

1 MDR的發(fā)生機(jī)制

MDR是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象［3］。MDR的產(chǎn)生是卵巢癌化療失敗的主要原因之一，耐藥的卵巢癌細(xì)胞表現(xiàn)為自發(fā)凋亡能力明顯下降和癌細(xì)胞無(wú)限制惡性增殖生長(zhǎng)［4］。研究表明，MDR的產(chǎn)生是卵巢癌細(xì)胞免受化療藥物攻擊的重要防御機(jī)制，是目前制約腫瘤患者化療效果的最重要因素［5］。導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生MDR的機(jī)制很多，如腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度降低，谷胱苷肽依耐性解毒酶系統(tǒng)活性增加，細(xì)胞內(nèi)DNA損傷耐受性或修復(fù)機(jī)制增加，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶量或活性降低，癌基因激活異常表達(dá)等［6］。卵巢癌經(jīng)典的MDR機(jī)制涉及ABC型膜載體蛋白家族，該家族有至少50種蛋白質(zhì)。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠?qū)ㄗ仙纪轭愒趦?nèi)的多種抗腫瘤藥物排出細(xì)胞外，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。ABC家族成員P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)及肺耐藥相關(guān)蛋白(LRP)均參與了卵巢癌的 MDR［7，8］。P-gp 是由 MDR-1 編碼的一種跨膜磷?；堑鞍祝δ苌鲜且环N細(xì)胞膜ATP依賴泵，其運(yùn)輸?shù)牡孜锞鶠榇蟮氖杷苑肿?能夠轉(zhuǎn)運(yùn)多種結(jié)構(gòu)功能不同的化學(xué)藥物(如阿霉素、泰素等)，能夠使細(xì)胞內(nèi)藥物外排，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥［9］。BCRP與P-gp同屬ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族，作為藥物排出泵導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低而產(chǎn)生對(duì)順鉑的耐藥［10］。此外研究表明，LRP的表達(dá)與耐藥存在因果關(guān)系，LRP能介導(dǎo)對(duì)順鉑、卡鉑和烷化劑等一些P-gp不能介導(dǎo)之藥物的耐藥［11］;臨床亦發(fā)現(xiàn)LRP在卵巢癌組織中呈中度陽(yáng)性，LRP的高表達(dá)則對(duì)化療反應(yīng)差，生存期短［12］。因此實(shí)體瘤LRP表達(dá)與臨床預(yù)后有關(guān)，其表達(dá)水平可客觀地反映化療的敏感性［13］。

2 MDR的逆轉(zhuǎn)藥物

2.1 西藥 體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，多種物質(zhì)具有全部或部分恢復(fù)耐藥細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性的功能，包括耐藥修飾劑，如Ca2+通道阻滯劑(維拉帕米)、鈣調(diào)蛋白抑制劑(酚噻嗪)、抗瘧藥、環(huán)孢菌素A(CsA)及其衍生物;抗生素類;抗瘧藥物;雌激素、孕激素及抗激素類化合物;蛋白激酶抑制劑;表面活性劑;DNA修復(fù)抑制劑及特異性P-gp單克隆抗體等以及某些草藥成分如姜黃素、胡椒堿、奶薊、黃酮類、麻醉椒等［14］。但是，現(xiàn)有的MDR耐藥逆轉(zhuǎn)劑存在增加毒副作用乃至化療藥物毒性的風(fēng)險(xiǎn)，并且與腫瘤患者耐藥產(chǎn)生機(jī)制的復(fù)雜多樣密切相關(guān)。因此，研發(fā)新型的高效低毒的耐藥逆轉(zhuǎn)劑十分有必要。

3.2 中藥 近年來國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者致力于采用某些中藥或復(fù)方達(dá)到協(xié)同化療藥物治療的目的。中醫(yī)理論認(rèn)為“陰寒內(nèi)盛，氣血凝滯”是惡性腫瘤發(fā)病的重要病機(jī)之一，并認(rèn)為耐藥腫瘤是放、化療及相關(guān)治療后陽(yáng)氣進(jìn)一步虧虛、氣血進(jìn)一步凝滯而產(chǎn)生的必然病理結(jié)果［15］;氣虛、寒凝和血瘀是卵巢癌最主要的癥候要素，因此，益氣溫通是治療卵巢癌重要的方法。復(fù)方附苓丸是我院腫瘤科根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合卵巢癌以氣虛、寒凝及血瘀為癥候要素的基礎(chǔ)，根據(jù)桂枝茯苓丸化裁的有效方劑。方由附子、茯苓、赤芍、墓頭回等藥物組成，其組方充分體現(xiàn)了治療卵巢癌溫經(jīng)扶正固本、理氣化痰、活血化瘀、清熱解毒的理念，印證了卵巢癌病因多樣病機(jī)復(fù)雜的特點(diǎn)。多年來，我們?cè)谂R床上以復(fù)方附苓丸結(jié)合順鉑治療卵巢癌，取得了較好的協(xié)同作用。與單用化療藥物治療相比，前者能更加顯著地改善免疫指標(biāo)水平，同時(shí)有利于減少并發(fā)癥的出現(xiàn)。

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