林寶釵　邵嵐　張貝貝　何春曉　鄭蕾　洪衛(wèi)　婁廣媛　張沂平

[摘要] 目的 比較厄洛替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）二線和三線治療的療效差異。 方法 回顧性分析145例ⅢB期和Ⅳ期接受二線或三線厄洛替尼治療的NSCLC患者，其中84例患者接受厄洛替尼二線治療，61例患者接受厄洛替尼三線治療。應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。 結(jié)果 厄洛替尼二三線治療客觀緩解率（ORR）分別為15.5%和13.1%（P = 0.690），疾病控制率（DCR）分別為61.9%和60.7%（P = 0.879），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為4.000個(gè)月和3.330個(gè)月（P = 0.334），中位總生存期（OS）分別為21.770個(gè)月和25.830個(gè)月（P = 0.461）。兩組不良反應(yīng)近似。結(jié)論 厄洛替尼用于晚期NSCLC二線治療或三線治療，兩者療效相當(dāng)。大部分患者能夠耐受其不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌；厄洛替尼；生存分析

[中圖分類號(hào)] R734.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）29-0052-03

目前，肺癌在全球的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤首位，其中80%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），大部分患者在確診時(shí)已是晚期[1]。ECOG 1594[2]研究確定了第三代含鉑兩藥方案在晚期NSCLC一線治療的地位。OPTIMAL等[3]研究表明對(duì)于EGFR基因突變的晚期NSCLC患者，一線可以采用表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療。對(duì)于EGFR基因突變狀態(tài)不明的患者，TORCH研究[4]證實(shí)了采用先化療后靶向治療患者的生存優(yōu)于先靶向治療后化療的患者。由于臨床上往往無(wú)法取得大多數(shù)患者足夠的組織學(xué)標(biāo)本做基因檢測(cè)，因此難以確定他們的EGFR 基因突變狀態(tài)，所以大部分患者選擇在二線或二線以后采用分子靶向治療。目前對(duì)于突變狀況未明的患者，厄洛替尼在二線或三線治療晚期 NSCLC的先后階段不同是否會(huì)對(duì)患者疾病控制及生存預(yù)后產(chǎn)生不同影響還不明確。本研究回顧性分析145例EGFR基因突變狀況未明的晚期NSCLC患者，用厄洛替尼二線和三線治療，旨在比較厄洛替尼先用還是后用對(duì)疾病控制及生存預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2005年1月1日～2012年5月30日就診于浙江省腫瘤醫(yī)院具有完整隨訪資料的ⅢB和Ⅳ期晚期 NSCLC 患者，既往接受一線或二線治療失敗后，共有145例患者在二線或三線治療時(shí)使用了厄洛替尼150 mg每天1次口服治療，其中二線使用厄洛替尼患者84例，三線使用厄洛替尼治療61例。臨床特征分布見(jiàn)表1?；颊咝詣e、年齡、吸煙史、分期、病理類型、PS評(píng)分等一般特征比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

表1 厄洛替尼在二三線晚期 NSCLC 治療中患者一般特征比較[n(%)]

1.2近期療效評(píng)價(jià)

厄洛替尼治療1個(gè)月后進(jìn)行CT及其他影像學(xué)檢查，評(píng)估療效，對(duì)于療效穩(wěn)定或有效的患者，每?jī)蓚€(gè)月復(fù)查1次CT及其他影像學(xué)檢查。根據(jù)RECIST 1.1評(píng)價(jià)療效[5]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR +PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。疾病控制率（DCR）＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.3隨訪和生存分析

采用門診、電話或書(shū)信方式的隨訪，末次隨訪時(shí)間為 2012年6月16日。無(wú)進(jìn)展生存期時(shí)間（PFS）定義為患者自接受厄洛替尼治療開(kāi)始至明確至疾病進(jìn)展的時(shí)間，總生存時(shí)間（OS）的定義為患者從一線治療開(kāi)始時(shí)間至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.4不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

每1～2個(gè)月查血常規(guī)、生化常規(guī)，隨訪記錄毒性反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC 3.0）評(píng)價(jià)不良反應(yīng)（0～4度）[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。一般特征、療效和毒性反應(yīng)比較采用χ2檢驗(yàn)。PFS和OS采用Kaplan-Meier法分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1近期療效及遠(yuǎn)期生存

84例接受厄洛替尼二線治療的患者中，無(wú)CR患者，PR 15.5%，SD 46.4%，PD 38.1%，0RR為15.5%，DCR 為61.9%；61例接受厄洛替尼三線治療的患者中，無(wú)CR患者，PR 13.1%，SD 47.5%，，PD 39.3%，0RR 為 13.1%，DCR為60.7%（表2），兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中位PFS分別為4.000月（95%CI 1.471～6.529）和3.330個(gè)月（95%CI 1.985～4.675） （P = 0.334），中位OS分別為21.770個(gè)月（95%CI：18.454～25.086）和25.830個(gè)月（95%CI：19.077～32.583）（P = 0.461），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2及圖1、2。

表2 厄洛替尼在二三線治療中的療效比較[n（%）]

圖1厄洛替尼在二三線治療中的PFS比較

圖2厄洛替尼在二三線治療中的OS比較

2.2 毒副反應(yīng)

不良反應(yīng)中主要為皮疹和腹瀉。其中二線厄洛替尼治療中1例患者因皮疹不能耐受而換藥，還有1例患者因皮疹嚴(yán)重而逐漸減量至50 mg每天1次口服治療。三線治療中1例因乏力嚴(yán)重，不能耐受而停藥。厄洛替尼在二三線治療中Ⅰ～Ⅳ皮疹發(fā)生率分別為：60例（71.4%）和46例（75.4%）；Ⅲ～Ⅳ皮疹發(fā)生率分別為10（11.9%）和8（13.1%）。Ⅰ～Ⅳ腹瀉發(fā)生率分別為38（45.2%）和31（50.8%）；Ⅲ～Ⅳ腹瀉發(fā)生率分別為： 5（5.9%）和5（8.2%），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。其余不良反應(yīng)：乏力、間質(zhì)性肺炎、肝功能損害差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

分子靶向治療藥物的問(wèn)市為晚期肺癌治療開(kāi)辟了一條新途徑。厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺崾悄壳芭R床中被準(zhǔn)用于晚期NSCLC治療的口服的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，其通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR的胞內(nèi)部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并且減少EGFR的自身磷酸化作用，阻斷了EGFR基因下游的信號(hào)傳導(dǎo)而起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。BR21[7]研究顯示：在晚期NSCLC二三線治療中厄洛替尼的療效明顯優(yōu)于安慰劑，同時(shí)可明顯改善患者的生活質(zhì)量。TITAN[8]研究納入的含鉑一線化療失敗的患者，隨機(jī)分為厄洛替尼或多西他賽或培美曲賽治療，結(jié)果顯示：厄洛替尼中位總生存與化療組相當(dāng)。目前該藥已被批準(zhǔn)用于二三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌，并且NCCN指南指出在二線及二線以上使用厄洛替尼時(shí)，可以不依據(jù)腫瘤基因的突變狀態(tài)。

本研究結(jié)果顯示，厄洛替尼二線與三線治療比較，兩組ORR分別為15.5%和13.1%（P = 0.690），DCR分別為61.9%和60.7%（P = 0.879），PFS分別為4.000個(gè)月和3.330個(gè)月（P = 0.334），OS分別為21.770個(gè)月和25.830個(gè)月（P = 0.461）。兩組毒副作用近似，均可耐受。既往Aoki T等[9]回顧性分析了67例厄洛替尼在晚期NSCLC治療復(fù)治患者中的療效，結(jié)果顯示：無(wú)論患者是二線還是三線及四線治療其ORR、DCR、PFS和OS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），毒副作用均可耐受。宋正波[10]報(bào)道的106例晚期NSCLC患者接受吉非替尼二線和三線治療的結(jié)果表明，ORR分別為17.7%和11.4%（P = 0.665），DCR分別為48.4%和54.5%（P = 0.822）。中位FPS為2.9和3.2個(gè)月（P = 0.757），中位OS分別為24.0和21.0個(gè)月（P = 0.524），兩組差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述報(bào)道研究結(jié)果與本研究結(jié)果相似，說(shuō)明在晚期NSCLC患者中基因突變未明的患者中，TKI靶向治療無(wú)論是二線還是三線治療，兩組生存差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。毒性作用主要為皮疹和腹瀉，與厄洛替尼的作用機(jī)制有關(guān)，毒性作用也會(huì)不因?yàn)橹委熾A段延長(zhǎng)而增加，大部分患者能夠耐受相關(guān)的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，厄洛替尼二線治療的中位PFS分別為4.000個(gè)月，三線治療的中位PFS為3.330個(gè)月。本研究PFS較BR21研究報(bào)道厄洛替尼組2.2個(gè)月長(zhǎng)，可能因?yàn)楸狙芯咳虢M的患者為亞洲東方人群，基因突變率較西方人群高，對(duì)靶向治療療效更好。

本研究結(jié)果顯示厄洛替尼在晚期NSCLC二三線治療的中位OS分別為21.770個(gè)月和25.830個(gè)月。OPTIMAL[3]研究晚期NSCLC的EGFR突變患者一線治療中厄洛替尼比吉西他濱聯(lián)合卡鉑在無(wú)進(jìn)展生存期、客觀有效率及耐受性方面具有優(yōu)勢(shì)，厄洛替尼組和化療組中位生存時(shí)間分別為22.69和28.85個(gè)月（P = 0.69），總生存未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與后續(xù)治療有關(guān)。其中，僅接受化療，僅接受厄洛替尼和接受厄洛替尼和化療的患者的生存分析顯示，三組中位生存時(shí)間分別為11.7個(gè)月、20.67個(gè)月和30.39個(gè)月。這表明，對(duì)于一線治療采用化療的患者，如果能夠進(jìn)入后續(xù)治療，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。本研究患者為經(jīng)過(guò)化療后在用靶向藥物，能經(jīng)過(guò)多線治療，故有生存獲益優(yōu)勢(shì)，OS時(shí)間也較長(zhǎng)。本研究三線的中位OS較二線長(zhǎng)，可能是因?yàn)槿€患者能夠接受更多線治療，二線厄洛替尼治療患者部分患者未能進(jìn)入三線治療，但兩者總體差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究顯示，厄洛替尼可用于晚期NSCLC二線治療或三線治療，兩者療效相當(dāng)。大部分患者能夠耐受其不良反應(yīng)。在晚期NSCLC基因突變未明情況下，臨床上可以考慮在二線或三線采用分子靶向治療。因本研究為回顧性研究，我們期待能夠基于分子靶標(biāo)檢測(cè)的大樣本前瞻性的臨床研究，為臨床的晚期非小細(xì)胞肺癌治療提供更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（收稿日期：2012-08-14）