勇威本

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老年腫瘤患者的特點(diǎn)與化學(xué)治療

勇威本

（北京大學(xué)北京腫瘤醫(yī)院內(nèi)科, 北京 100142）

惡性腫瘤是老齡化相關(guān)疾病, 是60～79歲老年人的第一死因。人體老化進(jìn)程具有高度個體差異, 因此, 老年腫瘤患者的化療需要進(jìn)行綜合性老年醫(yī)學(xué)評估, 根據(jù)綜合性老年醫(yī)學(xué)評估結(jié)合腫瘤特征, 制定個體化治療方案。本文介紹了老年人生理和藥物代謝動力學(xué)的變化及其對腫瘤化療的影響, 并綜述了綜合性老年醫(yī)學(xué)評估和老年腫瘤患者化療的要點(diǎn)。隨著人口的老齡化, 提高老年腫瘤患者的化療水平已成為臨床研究的重要課題之一。

老年人; 腫瘤; 綜合性老年醫(yī)學(xué)評估; 化學(xué)治療

惡性腫瘤是老齡化相關(guān)的疾病。美國60%以上惡性腫瘤和80%的腫瘤相關(guān)死亡發(fā)生于65歲以上老年人, 惡性腫瘤是60～79歲老年人群的第一位死亡原因[1,2]。因此, 提高老年腫瘤患者的診治水平已成為臨床研究的重要課題。

1 老年人生理和藥物代謝動力學(xué)的變化

人體自40歲后開始老化進(jìn)程, 器官體積和重量減少, 內(nèi)臟血流量減低, 多系統(tǒng)生理功能減退。80歲老年人與30歲成人比較生理功能發(fā)生了顯著減退, 神經(jīng)傳導(dǎo)（感覺）功能速率減低15%, 心臟輸出功率（休息時）減低30%, 肺活量減低30%, 腎血流量減低50%[3]。

隨著老齡化進(jìn)程, 老年人出現(xiàn)多器官功能和功能儲備的不斷減退[3-6]。胃腸系統(tǒng)動力、消化酶分泌和血流均減低, 黏膜萎縮, 導(dǎo)致藥物吸收減少。老年人黏膜干細(xì)胞減少、淺表黏膜增殖增加, 應(yīng)用5-氟尿嘧啶[5-fluorouraci, 5-FU]和甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）等化療藥物更易發(fā)生黏膜炎、黏膜潰瘍的不良反應(yīng)。老年人身體含水量減少, 脂肪增多, 水溶性藥物分布容積減少, 脂溶性藥物分布容積增加, 血紅蛋白和血漿白蛋白常減低。由于多數(shù)抗腫瘤藥物如蒽環(huán)類、紫杉醇類和鬼臼堿類藥物與紅細(xì)胞和血漿白蛋白結(jié)合, 血紅蛋白和血漿白蛋白減低會導(dǎo)致游離藥物濃度增加, 藥物毒性增加。

老年人腎功能減退, 40歲以后腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）每年降低約1 ml, 導(dǎo)致藥物半衰期延長, 血藥濃度增高。許多抗癌藥物常以原形和代謝產(chǎn)物由腎排出, 腎功能減退使之排出減少、減慢, 將增加化療藥物毒性反應(yīng)。因此, 老年患者化療前需準(zhǔn)確評估腎功能, 適當(dāng)調(diào)整藥物劑量, 會有助于化療的安全和有效。GFR是目前廣泛應(yīng)用的、較準(zhǔn)確的腎功能檢測方法。

肝臟是藥物代謝的主要器官。隨老齡化, 肝臟縮小, 肝血流減少, 25歲以后每年減少0.3%～1.5%。肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的氧化還原反應(yīng)活性降低, 對藥物（如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺）活化和滅活代謝功能逐漸減退, 衰弱患者尤為明顯。

老年人, 特別是70歲以上者骨髓造血功能減低較明顯, 骨髓造血干細(xì)胞儲備減少, 造血生長因子減少或抑制因子增加, 因此老年患者對化療所致的骨髓抑制毒性耐受能力明顯下降。

老年人心臟肌原纖維減少, 膠原纖維增多和常伴有心血管疾病而導(dǎo)致心肌功能儲備降低, 化療藥物（常見為蒽環(huán)類藥物）相關(guān)的心臟毒性反應(yīng)風(fēng)險增加。

老年人神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)神經(jīng)元和神經(jīng)束減少, 對化療藥物的神經(jīng)毒性易感性增加。

2 老年腫瘤患者健康狀況的綜合評估

人體的老化進(jìn)程具有高度的個體差異性, 時序年齡并不能準(zhǔn)確的反映機(jī)體的生理機(jī)能狀態(tài)（生理年齡）。為了正確評估老年腫瘤患者的預(yù)期壽命、多器官系統(tǒng)功能儲備、化療耐受力和化療并發(fā)癥的風(fēng)險, 目前美國國家腫瘤綜合網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）老年腫瘤學(xué)臨床指南[2]及有關(guān)文獻(xiàn)[4-6]推薦對老年腫瘤患者, 特別是≥70歲的患者進(jìn)行老年醫(yī)學(xué)綜合評估（comprehensive geriatric assessment, CGA）, 為老年腫瘤患者提供健康狀況的全面信息。老年醫(yī)學(xué)綜合評估是多學(xué)科的綜合評估, 包括軀體功能的日常獨(dú)立生活活動能力（independence in activities of daily living, ADL）、日常工具性生活活動能力（instrumental activities of daily living, IADL）、腫瘤學(xué)的Karnofsky或ECOG體能狀況評分以及伴隨疾病、營養(yǎng)狀況、多重用藥、老年綜合征、認(rèn)知、精神、社會、家庭狀況和經(jīng)濟(jì)支持諸因素的綜合評估[2, 4-6]（表1）。通過綜合評估制定個體化的化療策略, 以達(dá)到治愈或控制腫瘤、延長患者生命、提高生活質(zhì)量的目的。

3 老年腫瘤患者的化療要點(diǎn)

老年患者并不意味排斥接受腫瘤化療, 但老齡化的生理病理改變影響患者的化療耐受性、安全性和療效。因此, 老年腫瘤患者特別是≥70歲的患者需要根據(jù)老年醫(yī)學(xué)綜合評估的結(jié)果結(jié)合所患腫瘤的特征（腫瘤類型、侵襲性、分期、和腫瘤對化療的敏感性）綜合分析, 權(quán)衡化療對患者的利與弊, 制定個體化的治療目標(biāo)和治療方案, 并密切觀察治療反應(yīng)、隨病情變化對治療方案進(jìn)行調(diào)整、修改。

表1 老年醫(yī)學(xué)綜合評估[2,4-6]

注: ADL: 日常獨(dú)立生活活動能力: IADL: 日常工具性生活活動能力

根據(jù)老年醫(yī)學(xué)綜合評估, NCCN老年腫瘤學(xué)臨床指南[2]將老年腫瘤患者區(qū)分為3組:（1）患者具有獨(dú)立ADL和IADL活動能力、無伴發(fā)病可予標(biāo)準(zhǔn)化療;（2）患者具有重要功能損傷和（或）復(fù)雜伴發(fā)?。ň哂?項或多項ADL依賴, 伴嚴(yán)重伴發(fā)疾病或晚期老年綜合征）, 或患者預(yù)期壽命很短, 短于腫瘤所致死亡時間, 適合癥狀治療和支持治療為主;（3）介于上述兩者之間, 具有中等功能損傷的患者可能通過特殊的給藥治療方法, 取得療效而獲益, 如開始給于低劑量化療, 觀察化療反應(yīng), 如能耐受, 隨后可適當(dāng)提高藥物劑量[2,6-9], 或應(yīng)用適宜的單一藥物化療, 或應(yīng)用內(nèi)分泌藥物治療（如乳腺癌和前列腺癌）。

老年腫瘤患者對化療藥物耐受性降低, 易發(fā)生藥物毒性反應(yīng)和化療并發(fā)癥。在制定化療方案時需要注意避免和防止嚴(yán)重毒性反應(yīng)和并發(fā)癥。應(yīng)用經(jīng)腎排出藥物原形、活化或毒性代謝物, 如MTX、博來霉素、順鉑、卡鉑和蒽環(huán)類藥物, 應(yīng)參考患者的GFR, 調(diào)整藥物劑量（表2）[8], 并密切觀察藥物不良反應(yīng)。目前多推薦采用Wright腎小球濾過率測算公式[10]。

表2 參考腎小球濾過率調(diào)整常見抗癌藥的劑量比率[8]

注: NR: 不推薦應(yīng)用

老年患者骨髓造血功能減退?！?0歲患者化療所致中性粒細(xì)胞減少并發(fā)感染所致死亡5%～30%。據(jù)臨床研究報道, 預(yù)防性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte- macrophage colony stimulating Factor, GM-CSF）,可使骨髓抑制減少50%,有助于避免不充分的化療和減輕中性粒細(xì)胞減少的并發(fā)癥[2,8,10]。對于≥65歲的惡性淋巴瘤患者接受CHOP方案（環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松）或CHOP類化療方案治療, 美國NCCN老年腫瘤學(xué)臨床指南等[2,11,12]推薦預(yù)防性應(yīng)用G-CSF。Bohlius等[12]報告一項Meta分析, 隨機(jī)對比惡性淋巴瘤2607例, 常規(guī)化療加預(yù)防性G-CSF或GM-CSF的患者組發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和感染并發(fā)癥較對照組均明顯降低, 相對危險度分別為0.67, 0.74和0.74。

貧血可導(dǎo)致化療不良反應(yīng)增加, 特別是加重骨髓抑制和減低水溶性藥物分布, 并可加重心血管疾病等伴發(fā)疾病的病情。因此, 應(yīng)保持患者血紅蛋白≥120 g/L, 必要時可應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素提高血紅蛋白。

為減輕神經(jīng)毒性, 宜酌情避免順鉑和紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用, 或選擇應(yīng)用非神經(jīng)毒性藥物; 聽力下降明顯的患者需檢測聽力, 避免應(yīng)用損傷聽神經(jīng)的藥物。

老年患者對蒽環(huán)類藥物的心臟毒性易感, 可考慮應(yīng)用脂質(zhì)體多柔比星、米托蒽醌或非蒽環(huán)類藥物。

黏膜炎是老年患者常見化療并發(fā)癥, 為避免5-FU、5-氟脫氧尿苷所致嚴(yán)重黏膜炎, 可應(yīng)用卡培他濱替代; 保持患者水電解質(zhì)平衡仍然是防止和治療嚴(yán)重黏膜炎并發(fā)癥的重要措施[2,7]; 角化細(xì)胞生長因子治療嚴(yán)重嚴(yán)重黏膜炎有效, 但價格昂貴。

腫瘤靶向治療藥物包括利妥昔單抗、阿侖單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、索拉非尼和沙利度胺及其衍生物等。靶向治療藥物具有特異性高、毒副作用低的特點(diǎn), 較適用于老年患者。但近來也注意到靶向治療藥物可導(dǎo)致不同程度, 甚至嚴(yán)重的累及不同器官系統(tǒng)的不良反應(yīng)和并發(fā)癥, 例如, 阿侖單抗可引起骨髓和免疫功能抑制, 貝伐單抗可引起高血壓和血栓栓塞等, 應(yīng)引起重視。

4 小 結(jié)

人體老化過程具有高度的個體差異性。老年腫瘤患者的化療需要進(jìn)行全面的老年醫(yī)學(xué)綜合評估, 了解老年患者的可能預(yù)期壽命、多器官的功能儲備、伴發(fā)疾病和化療的不良反應(yīng)風(fēng)險, 制定個體化治療策略, 可達(dá)到延長患者生命, 改善生活質(zhì)量的目的。無論如何, 迄今70歲以上, 特別是80歲以上老年腫瘤患者的臨床化療研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠, 開展有計劃的前瞻性老年腫瘤患者的臨床化療研究, 提高老年腫瘤患者的療效是目前的重要研究課題。

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（編輯: 任開環(huán)）

Characteristics and chemotherapy in elderly cancer patients

YONG Weiben

(Department of Internal Medicine, Beijing Cancer Hospital, Peking University, Beijing 100142, China)

Cancer is an age related disease and the leading cause of death in elderly people aged 60-79 years. Because the ageing process is highly individualized, elderly cancer patients require comprehensive geriatric assessment(CGA). Based on the CGA and the characteristics of the specific cancer, chemotherapy in elderly cancer patients should be individualized. In this paper, we reviewed the physiological and pharmacokinetic changes in elderly people, the influence of these changes on cancer chemotherapy, the CGA and the main points of cancer chemotherapy in elderly patients. Given that the population is ageing, it is important to improve the level of cancer chemotherapy in elderly cancer patients.

elderly; cancer; comprehensive geriatric assessment; chemotherapy

R730.53

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00060

2010-04-25

勇威本, Tel: 010-88119684, E-mail: ywb3333@sina.com